8) Terapia trasfusionale: componenti del sangue o terapia con i componenti del sangue

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1 3 Sommario 00. Programma del corso Midollo osseo, cellule staminali e fattori di crescita emopoietici Diagnostica ematologica Definizione e classificazione delle anemie Aplasia midollare Anemia da insufficienza renale cronica Anemia da malattia cronica Anemia da carenza di ferro Anemie megaloblastiche Sindromi talassemiche Anemie emolitiche: classificazione e valutazione di laboratorio Disordini della membrana eritrocitaria Deficit enzimatici eritrocitari Emoglobinopatie Anemie emolitiche immunologiche Emoglobinuria parossistica notturna Anemia emorragica Sovraccarico di ferro Eritrocitosi e policitemia Trombocitemia essenziale Mielofibrosi idiopatica Leucemia mieloide cronica Sindrome ipereosinofila Sindromi mielodisplastiche Leucemia mieloide acuta Leucemia linfatica (o linfoblastica) acuta Linfoma di Hodgkin Linfomi non Hodgkin Leucemia linfatica cronica (LLC) ed altre malattie linfoproliferative croniche Gammapatie monoclonali Disordini non neoplastici dei granulociti e dei monociti Fisiopatologia dell emostasi Trombosi venosa profonda ed embolia polmonare Piastrine, piastrinosi e piastrinopenia Porpora trombotica trombocitopenica (sindrome di Moschowitz) Malattia di von Willebrand Emofilia A Coagulopatie acquisite I gruppi sanguingi Terapia trasfusionale Trapianto di cellule staminali...221

2 1) Le sindromi anemiche: - Anemie da carenza di ferro - Anemie megaloblastiche - Anemie delle malattie croniche - Anemie emolitiche Disordini emolitici ereditari Disordini emolitici da cause extraglobulari - Anemia aplastica ed altre emocitopenie selettive (eritroblastopenia isolata, neutropenie e trombocitopenie) 2) Le sindromi mieloproliferative - Leucemia mieloide cronica - Mielofibrosi idiomatica - Policitemia vera - Trombocitemia essenziale 3) Le sindromi mielodisplastiche 4) Le leucemie acute 5) La leucemia linfatica cronica, hairy 6) I linfomi maligni - Morbo di Hodgkin - Linfomi non Hodgkin 7) Le gammopatie monoclinali - Mieloma multiplo - Macroglobulinemia di Waldenstrom 8) Terapia trasfusionale: componenti del sangue o terapia con i componenti del sangue

3 1. Midollo osseo, cellule staminali e fattori di crescita emopoietici 5 Il midollo osseo emopoietico Il midollo osseo emopoietico è costituito dalle cellule emopoietiche (cellule staminali, progenitori e precursori emopoietici) e da cellule di supporto, che costituiscono, unitamente alla matrice extracellulare, il microambiente midollare. Le principali sedi di emopoiesi nel corso della vita intrauterina sono il fegato e la milza. Il midollo osseo diventa sede di emopoiesi a partire dal 4-5 mese di vita fetale e rappresenta in condizioni normali il solo organo emopoietico attivo nella vita extrauterina. L attività emopoietica interessa nell infazia l intero apparato scheletrico, mentre in età adulta è limitata alle ossa piatte (bacino, costole, sterno, vertebre). Le cellule di supporto sono rappresentate principalmente da osteoblasti, fibroblasti, adipociti, macrofagi e dalle cellule endoteliali dei sinusoidi midollari. Queste cellule elaborano la maggior parte dei fattori richiesti per la corretta differenziazione e la maturazione delle cellule emopoieitiche: fattori di crescita, citochine e componenti della matrice extracellulare. Questi ultimi includono diversi tipi di collage, laminina, fibronectina, trombospondina, proteoglicani. La matrice extracellulare ha un ruolo essenziale nella corretta collocazione delle cellule emopoietiche nel microambiente midollare. La cellula staminale emopoietica Le cellule staminali emopoietiche sono caratterizzate dalla capacità di automantenersi, di differenziarsi lungo le varie filiere cellulari midollari e di generare colonie cellulari quando vengano coltivate in vitro. La capacità di automantenersi consente a questo compartimento cellulare di non esaurirsi nel tempo e dipende dal fatto che al momento della sua divisione la cellula staminale genera cellule figlie (divisione simmetrica), da cui verrà sostituita, che possiedono il suo stesso grado di differenziazione e cellule figlie (divisione asimmetrica) con un più avanzato grado di differenziazione e maturazione. Pertanto proliferando e differenziandosi la cellula staminale dà origine ad un sempre maggior numero di cellule figlie che perdono la capacità di automantenimento e acquisiscono una sempre più ristretta capacità differenziativa e maturativa. Identificazione della cellula staminale emopoietica. Le cellule staminali emopoietiche vennero per la prima volta dimostrate nel topo con il colony-forming-units spleen assay, basato sulla capacità di cellule emopoietiche sortate di dare origine a colonie spleniche in un topo che dodici giorni prima era stato sottoposto ad irradiazione letale. Da questa prima dimostrazione sono stati compiuti molti progressi nello sviluppo di metodiche che consentono di meglio caratterizzare le cellule staminali. Tali metodiche sono costituite dai tests di clonogenicità e dall immunofenotipo. Una migliore definizione di quest ultimo dovuta all identificazione dell antigene CD34 sulla superficie della cellula staminale ha permesso di sottoporre tali cellule a varie procedure di manipolazione in vitro. Tests di clonogenicità Tutti gli studi riguardanti le cellule staminali sono basati sull analisi in vitro della clonalità, cioè sulla possibilità di seguire una singola cellula staminale e la sua progenie. L impiego dell analisi della clonalità ha permesso di definire le caratteristiche salienti delle cellule staminali emopoietiche:

4 1. sono capaci di creare un equilibrio tra automantenimento e differenziamento; 2. sono multipotenti: una singola cellula staminale produce almeno 8-10 linee distinte di cellule mature del sangue; 3. ciascuna cellula è capace di generare una progenie di cellule mature sufficiente a garantire la ripresa dell emopoiesi dopo un trapianto; 4. sono rare, avendo una frequenza compresa tra 1 su e 1 su cellule nel caso del midollo osseo; 5. sono quiescenti, essendo nella fase G0 del ciclo cellulare, o possiedono un basso indice mitotico nel sistema emopoietico dell adulto in steady-state. Inoltre l analisi della clonalità ha dimostrato che il sistema emopoietico è organizzato secondo un ordine gerarchico e ha anche stabilito quale sia l azione delle diverse citochine sulla cellula staminale. Pertanto l impiego di questi sistemi di coltura, inizialmente usati per lo studio della cellula staminale murina e successivamente adattati allo studio di quella umana, ha permesso di valutare alcuni aspetti funzionali della cellula staminale emopietica e d individuare e quantificare diversi tipi di cellule progenitrici orientate verso l una o verso l altra linea differenziativa. Sono oggi disponibili sistemi di coltura a breve, medio, lungo termine che consentono di esaminare le varie classi di cellule staminali. Di solito le colture a breve termine consentono di dimostrare variazioni di numero dei progenitori emopoietici, di valutare la risposta ai diversi fattori di crescita e citochine e di stabilire quale sia l azione delle molecole regolatorie su progenitori emopoietici con diverso livello di differenziazione. Colture a breve termine denominate HPP-CFC ( high proliferative potential colony-forming cells) consentono di identificare progenitori emopoietici molto primitivi. In coltura le cellule danno origine a colonie del diametro superiore a 0.5-1mm composte da almeno 1000 elementi. Le cellule di questi sistemi di coltura sono resistenti a dosi quasi letali di 5-fluorouracile e nel topo sono contenute nella stessa frazione delle cellule capaci di ricostituire l emopoiesi a lungo termine. Tuttavia le HPP-CFC rappresentano una popolazione cellulare eterogenea formata da un lato da cellule con potenziale staminalità e dall altro da cellule situate lungo la scala diffferenziativa appena prima dei progenitori commissionati. Tra le colture a lungo termine che consentono di individuare la cellula staminale bisogna ricordare le seguenti: LTC-IC: si basano sulla dimostrazione che in colture a lungo termine le cellule aderenti alla fiasca (stromali) contenute nel midollo osseo non solo supportano la sopravvivenza delle cellule staminali ma anche la loro capacità di generare Clony Forming Cells (CFC). In questo sistema le cellule staminali vengono piastrate su un layer preformato, costituito da cellule stromali. Tali colture vengono seguite nel tempo per dimostrare la presenza di progenitori emopoietici capaci di garantire un emopoiesi a lungo termine. Siccome le cellule clonogeniche inizialmente presenti nella sospensione cellulare non sopravvivono per un periodo di tempo superiore alle tre settimane, la quantificazione delle LTC-IC primitive presenti al momento dell allestimento della coltura viene fatta misurando la produzione di cellule clonogeniche dopo cinque-otto settimane. Normalmente la quota di LTC-IC presenti in una coltura di midollo osseo incubata per cinque settimane è pari a circa una cellula per 5x10 5 cellule mononucleate. Il 20% delle LTC-IC ottenute da midollo osseo con fenotipo CD34+ e CD38- è capace di automantenersi. E stato dimostrato che le LTC-IC del topo sono in grado di ripopolare un ospite precedentemente sottoposto ad irradiazione letale, ma questa caratteristica non è stata dimostrata per le LTC-IC umane. Recentemente nel sangue periferico e nel sangue di cordone ombelicale sono state individuate cellule staminali capaci di generare una progenie di cellule mieloidi dopo un tempo di otto-quattordici 6

5 settimane ( extended LTC-IC ). Si tratta di cellule CD34 positive e CD38 negative che rispetto alle normali LTC-IC sono più quiescenti e meno responsive alla stimolazione con fattori di crescita. CFU di tipo A: in questo sistema le cellule di interesse vengono coltivate su un layer stromale irradiato contenuto in pozzetti. Le cellule staminali ed i progenitori emopoietici crescono in un modo particolare, formando, dopo trentacinque giorni di coltura, strutture che prendono il nome di cobblestone areas. Più primitiva è la cellula piastrata più a lungo essa manterrà la capacità di formare cobblestone areas. Le cellule che dopo trentacinque giorni sono ancora in grado di generare cobblestone areas sono considerate cellule staminali emopoietiche. Sul piano funzionale le CFU di tipo A di sei-dodici settimane sono resistenti all azione del 5- fluorouracile. Quelle di sei settimane sono paragonabili alle Long-term initiating cells (LTC-IC), mentre quelle di dodici settimane sono paragonabili alle extended LTC-IC. Dal punto di vista immunofenotipico le prime sono positive per l antigene CD34 e presentano una eterogeneità nell espressione del CD38, mentre le seconde sono CD34 positive e CD38 negative. Pertanto la differenza tra LTC-IC e CFU di tipo A consiste nel fatto che queste ultime analizzano cellule presenti nelle cobblestone areas e non la produzione delle CFC ed individuano progenitori multipotenti, presenti ad una frequenza circa dieci volte inferiore a quella osservata nelle LTC-IC. Altri sistemi hanno studiato le cellule staminali più primitive basandosi sulla loro capacità di ricostituire l emopiesi in un ospite precedentemente irradiato o affetto da un carenza di cellule staminali. La capacità funzionale della cellula staminale può essere dimostrata in vivo utilizzando tre metodologie: la radioprotezione, il trapianto in modelli geneticamente compromessi e la ripopolazione competitiva. I marcatori più spesso impiegati sono aberrazioni cromosomiche e retrovirus. La maggior parte degli studi diretti a definire le proprietà delle cellule staminali sono stati condotti nel topo, mentre informazioni sulle cellule staminali umane sono state ottenute impiegando gli xenotrapianti. Immunofenotipo Il fenotipo di membrana della cellula staminale è tuttora poco definito. Tuttavia una popolazione capace di ricostituire l emopoiesi di un ricevente precedentemente sottoposto a chemioradioterapia mostra una positività per il CD34 e l AC133 ed una negatività per il CD38 e per HLA-DR. Si tratta di cellule che oltre ad essere presenti nel midollo osseo si trovano nel cordone ombelicale e nel sangue periferico dove possono essere mobilizzate impiegando la chemioterapia o il fattore di crescita. Uno dei passi più importanti nella caratterizzazione delle cellule staminali è consistito nell identificazione dell antigene CD34, una sialomucina presente sulla loro superficie. Studi recenti hanno però dimostrato che tale antigene può essere espresso solo temporaneamente dalle cellule staminali e che alcune di queste possono non presentare tale antigene. In condizioni fisiologiche le cellule CD34 positive costituiscono l 1-3% di tutte le cellule mononucleate del midollo osseo, mentre solo lo % delle cellule mononucleate del sangue periferico e lo % delle cellule mononucleate del sangue del cordone ombelicale. La frazione di cellule CD34 positive è composta da cellule staminali e da progenitori emopoietici commissionati. I progenitori molto precoci sono contenuti nella popolazione CD34 positiva, CD38 e HLA-DR negativa e Thy positiva e nella popolazione CD34 positiva Lin negativa. Un altro antigene che individua i progenitori emopoietici è l AC133, caratteristicamente espresso dalle cellule CD34 positive del midollo osseo. Siccome non è espresso da altre cellule del sangue può essere impiegato in alternativa al CD34 per individuare la cellula staminale e per la caratterizzazione dei progenitori necessari per la ricostituzione emopoietica. Recentemente è stato osservato che cellule 7

6 CD34 e Lin negative contengono una sottopopolazione di cellule emopoietiche capaci di garantire la ricostituzione emopoietica e di differenziarsi in cellule CD34 positive in riceventi sottoposti a chemioradioterapia mieloablativa. Manipolazioni in vitro Si tratta di procedure impiegate in campo trapiantologico e consistono in: selezione positiva o negativa delle cellule staminali; espansione in vitro in presenza di appropriate citochine; inserzione di vettori retrovirali o di geni per terapia genica. Selezione: è basata sull assetto immunofenotipico della cellula staminale e in particolare sulla presenza dell antigene CD34. Come già riportato si distingue una selezione negativa ed una positiva. La prima impiega anticorpi monoclonali diretti verso antigeni presenti sulla superficie della cellula tumorale o comunque verso antigeni non espressi sulla superficie della cellula staminale. Le cellule a cui sono legati gli anticorpi monoclonali possono essere eliminate dalla sospensione cellulare tramite lisi indotta dall attivazione della cascata complementare, mediante tossine direttamente coniugate con l anticorpo o mediante rimozione con sistemi magnetici. La selezione positiva viene effettuata con anticorpi monoclonali diretti verso l antigene CD34. La rimozione delle cellule CD34 positive con adeso l anticorpo dalla sospensione cellulare utilizza particelle paramagnetiche che trattengono le cellule marcate quando queste vengono eluite attraverso un campo magnetico. Espansione in vitro: utilizza sistemi di coltura in fase liquida contenente diverse combinazioni di citochine. Tali sistemi permettono di ottenere un buon numero di CFU- GM e di espandere le LTC-IC. Inserzione di vettori retrovirali e di geni. Le cellule staminali CD34 positive essendo prontamente disponibili mediante procedure di aferesi, potendo essere facilmente sottoposte a procedure di manipolazione ex vivo e possedendo la capacità di automantenersi possono essere impiegate per un eventuale terapia genica. Fisiologia delle cellule staminali emopoietiche Come già riportato le cellule staminali sono presenti nel midollo osseo con una frequenza compresa tra 1 su e 1 su cellule. Quelle più indifferenziate, chiamate totipotenti, generano tutte le cellule del sangue e danno origine alle cellule staminali multipotenti che si differenzaziano in senso mielopoietico o linfopoietico. Da questo ultimo tipo di cellula staminale originano i progenitori emopoietici commissionati verso una sola linea cellulare. Le cellule staminali totipotenti sono per la maggior parte quiescenti essendo nella fase G0 del ciclo cellulare. Tuttavia dati recenti ottenuti da modelli sperimentali murini indicano che la cellula staminale entra ed esce dal ciclo cellulare: ogni cellula staminale in grado di garantire una ricostituzione emopoietica a lungo termine si divide almeno una volta al mese. La cellula staminale è molto sensibile alla irradiazione che non solo causa la morte di cellule in divisione ma anche quella di cellule in interfase. Invece il trattamento con 5- fluorouracile o con 4-idroperossiciclofosfamide elimina le cellule in divisione ma non altera la capacità della cellula staminale midollare di ricostituire l emopoiesi a lungo termine. Le cellule staminale sono contenute nelle nicchie midollari. Nell ospite sottoposto a radiochemioterapia la cellula staminale reinfusa raggiunge le nicchie midollari nello stesso giorno della sua reinfusione. Questa capacità della cellula staminale che va sotto il nome di homing è controllata da molecole della famiglia delle integrine (tra queste soprattutto da VLA-4) e da recettori di adesione come il CD44. Tra gli altri recettori che 8

7 mediano l homing bisogna ricordare il c-kit che consente alla cellula di aderire allo stroma. Viceversa la mobilizzazione della cellula staminale avviene per azione del fattore di crescita granulocitario (G-CSF) che indurrebbe i neutrofili a liberare delle proteasi che digeriscono le proteine di adesione liberando la cellula staminale dalla nicchia midollare. 9 Cellule progenitrici emopoietiche Si collocano fra le cellule staminali ed i precursori emopoietici. Non si riconoscono morfologicamente: si valutano come "unità formanti colonie", o CFU (Colony Forming Unit) in vitro in mezzo semisolido. La cellula progenitrice umana più immatura capace di dar luogo a colonie contenenti granulociti, eritroblasti, macrofagiciti e megacariociti, viene definita CFU-GEMM (Colony Forming Unit Granulocytic, Erithroid, Macrophagic, Megakariocytic). Cellule progenitrici più mature ed orientate vengono definite, secondo gli elementi cellulari presenti nelle colonie da essi formati, CFU-GM (Colony Forming Unit - Granulocytic Macrophagic), CFU-E (Colony Forming Unit - Erythroid) e CFU-Meg (Colony Forming Unit - Megakariocytic). Le BFU-E (Burst-Forming Unit - Erytroid) sono progenitori eritroidi più immaturi delle CFU-E, che danno luoghi a grosse colonie cellulari multicentriche definite burst. Precursori emopoietici Seguono nel processo di differenziazione i progenitori emopoietici. Sono cellule identificabili morfologicamente all esame microscopico dell aspirato midollare e/o della biopsia ossea. Linea eritroide: proeritroblasto, eritroblasto basofilo, policromatofilo ed ortocromatico o picnotico, reticolocito, globulo rosso. Con l avanzare del processo di differenziazione, gli eritroblasti diventano progressivamente più piccoli, mentre aumenta il loro contenuto in emoglobina e quindi l'acidofilia del citoplasma, e la cromatina nucleare diventa sempre più addensata. Si possono così riconoscere gli stadi di eritroblasto basofilo (precoce), policromatofilo (intermedio) ed ortocromatico o picnotico (tardivo). Alla fine del processo di maturazione, l'eritroblasto ortocromatico espelle il nucleo e diventa un reticolocito midollare, che possiede ancora residui di RNA ribosomiale ed è capace di sintetizzare emoglobina. Questa cellula spende 1-2 giorni nel midollo ed altri 1-2 giorni nel sangue periferico: durante questo periodo perde i residui di RNA ribosomiale e diventa un globulo rosso maturo. Sfruttando la capacità di legarsi ai residui di RNA ribosomiale di alcuni coloranti (blu brillante di cresile) o di sostanze fluorescenti (arancio di acridina), è possibile contare i reticolociti manualmente o con strumenti automatici (citofluorimetri). Il numero di reticolociti, è un indice di attività eritropoietica. Linea granulocitaria: mieloblasto, promielocito, mielocito, metamielocito, cellula a banda, granulocito maturo o segmentato. I promielociti sono caratterizzati da granuli primari. I granuli specifici, o secondari (neutrofili, eosinofili o basofili), appaiono chiaramente a partire dallo stadio di mielocito. Linea monocitaria: monoblasti, promonociti e monociti. Linea megacariocitaria: megacarioblasti, megacariociti. I megacariociti maturano attraverso un processo di replicazioni nucleari sincrone endomitotiche (il numero dei nuclei è sempre una potenza di due, con un progressivo aumento del citoplasma). Ad

8 uno stadio variabile dello sviluppo, solitamente allo stadio di 8 nuclei, si arrestano sia la replicazione nucleare che la crescita cellulare: il citoplasma diventa granulare e vengono prodotte le piastrine, che sono frammenti di citoplasma dei megacariociti. 10 Stem cells BFU-E CFU-E Myeloid stem cell Pluripotent stem cell CFU-Mk CFU-GM Megacaryocyte Lymphoid stem cell B-cell T-cell Fattori di crescita emopoietici Il processo di differenziazione della cellula staminale è mediato dai fattori di crescita emopoietici. I principali fattori di crescita emopoieitici sono: Stem cell factor Eritropoietina GM-CSF (Granulocyte, Macrophage - Colony Stimulating Factor) G-CSF (Granulocyte - Colony Stimulating Factor) M-CSF (Macrophage Colony Stimulating Factor) Trombopoietina Interleukine 1-18

9 11 Eritropoietina L'eritropoietina è il più importante fattore regolatore dell'eritropoiesi. E una proteina glicosilata del peso molecolare di 30.4 kd. 165 aa 30,4 kd glicosilazione 40% Si comporta a tutti gli effetti come un ormone: è prodotta da un organo, il rene, diverso dal midollo osseo emopoietico, raggiunge le cellule bersaglio attraverso il sistema circolatorio, la sua produzione è inibita con un meccanismo feedback dall'ossigeno trasportato dagli eritrociti. Le cellule renali che producono eritropoietina sono fibroblasti peritubulari, mentre i sensori della tensione venosa di ossigeno sono cellule endoteliali delle vene renali. La concentrazione normale di eritropoietina nel sangue circolante varia da 5 a 25 mu/ml. L'eritropoietina ha molteplici azioni, tutte dipendenti dalla presenza di uno specifico recettore sulla superficie delle cellule responsive. Quella più importante fisiologicamente riguarda i progenitori eritroidi CFU-E e i proeritroblasti: l'eritropoietina previene la morte programmata o apoptosi di queste cellule. Quando le CFU-E e i proeritroblasti sono esposti a concentrazioni elevate di eritropoietina, la maggior parte di loro sopravvive e può progredire nel ciclo cellulare fino alla mitosi: l'eritropoiesi viene quindi pre-amplificata. L'opposto succede quando la concentrazione di eritropoietina è inadeguata e quindi la maggior parte dei progenitori eritroidi muore di apoptosi. Erythropoietin production: Transcriptional feedback regulation Erythroid marrow RBCs Circulating RBCs Epo Oxygen sensor (heme protein) HIF-1 Epo Kidney O2 Erythroid marrow RBC Il fatto che l eritropoietina espanda l eritropoiesi prevenendo la morte programmata dei progenitori eritroidi è di fondamentale importanza per l impiego clinico dell eritropoietina umana ricombinante: infatti, il farmaco è efficace quasi esclusivamente in quelle condizioni in cui la produzione endogena di eritropoietina è deficitaria, come tipicamente avviene nell insufficienza renale cronica.

10 Plasticità della cellula staminale 12 Il tessuto emopoietico è stato sempre ritenuto un sistema ad organizzazione gerarchica con il compartimento delle cellule staminali totipotenti all apice della piramide, il compartimento delle cellule commissionate verso le varie filiere cellulari nel mezzo ed il compartimento delle cellule ormai differenziate lungo una particolare filiera cellulare alla base della piramide. La cellula staminale emopoietica è assolutamente indispensabile per mantenere una normale emopoiesi e per garantire la ripresa dell emopoiesi dopo un trapianto di midollo osseo. La cellula staminale emopoietica svolge tali funzioni poiché è dotata di capacità clonogenica, è in grado di automantenersi dando origine ad altre cellule staminali ed è inoltre in grado di differenziarsi lungo le varie linee cellulari presenti nel midollo osseo e nel sangue periferico. Cellule staminali con analoghe caratteristiche biologiche e funzionali sono presenti in tutti i tessuti dotati di capacità rigenerativa e sono considerate tessuto specifiche. Così le cellule staminali nervose danno origine a neuroni, astrociti, oligodendrociti; le cellule staminali gastrointestinali danno origine a cellule con attività assorbente, secretoria ed endocrina. Solo le cellule embrionali derivate dal foglietto più interno della blastocisti, che origina dopo sette-otto divisioni cellulari della cellula uovo fecondata, sono in grado di dare origine a tutti i tipi di cellule dell organismo. Questa potenzialità viene persa quando le cellule della blastociti differenziano in cellule embrionali prima e fetali poi, assumendo i programmi differenziativi delle cellule appartenenti ai tre foglietti embrionali. Sino ad oggi è stato ritenuto che le cellule staminali adulte, ivi inclusa la cellula staminale emopoietica, potessero dare origine differenziandosi solo alle cellule del tessuto di appartenenza. Questo concetto è stato però recentemente contraddetto da studi preclinici e clinici che hanno dimostrato come la cellula staminale adulta possieda la capacità di generare cellule appartenenti a tessuti diversi da quello d origine. Questa caratteristica della cellula staminale è indicata con il termine di plasticità. Modelli sperimentali animali La plasticità della cellula staminale fu per la prima volta dimostrata utilizzando modelli sperimentali murini. Quando cellule staminali provenienti da un topo di sesso maschile venivano reinfuse in un topo di sesso femminile precedentemente irradiato, il cromosoma Y non veniva individuato solo nelle cellule del tessuto emopoietico ma anche in alcune cellule epiteliali situate a livello dei dotti biliari, del polmone,del tratto gastro-enterico e della cute. Questo modello sperimentale, pur con i limiti della metodica impiegata (ibridazione in situ), ha per la prima volta dimostrato che la cellula staminale emopoietica è effettivamente dotata di una certa plasticità. Modelli sperimentali successivi, che hanno utilizzato cellule staminali purificate e dotate di un marcatore specifico, hanno indicato che la reinfusione di un piccolo numero di cellule staminali normali in topi affetti da tirosinemia di tipo 1 è sufficiente a correggere il difetto enzimatico. Gli stessi modelli sperimentali hanno indicato che le cellule staminali reinfuse sono capaci di differenziarsi in epatociti (che esprimono il gene dell albumina umana), in cardiomiociti, in strutture endoteliali, in cellule muscolari lisce neointimali e che tutte queste cellule sono capaci di svolgere le loro normali funzioni. Altri studi sperimentali, che hanno impiegato progenitori emopoietici mobilizzati nel sangue periferico dopo trattamento con G-CSF, hanno indicato che quei progenitori emopoietici sono effettivamente in grado di produrre una neovascolarizzazione dell occhio nel topo e del miocardio infartuato nel ratto.

11 Modelli clinici 13 Nell uomo le prove a favore della plasticità della cellula staminale sono state fornite dall efficacia terapeutica del trapianto allogenico nei pazienti affetti da osteogenesi imperfetta e dallo studio dei trapianti di midollo osseo condotti nelle coppie donatore/ricevente di sesso diverso. Varie casistiche hanno riportato che il ricevente sviluppa uno stato di chimerismo (presenza di cellule del donatore accanto a cellule del ricevente) a livello del tessuto epatico, del tessuto nervoso (ippocampo, corteccia cerebrale, cellule di Purkinje), del tratto gasrotroenterico (quest ultimo successivamente bersaglio di Graft versus Host Disease, GvHD) e della cute. In questi tessuti lo stato di chimerismo compare di solito tredici giorni dopo il trapianto e persiste sino ad almeno 354 giorni. Altri studi condotti nei pazienti sottoposti a trapianto di organo solido da donatore di sesso diverso hanno dimostrato la plasticità delle cellule staminali presenti nel sangue periferico. E stato infatti osservato un chimerismo maschile (cellule maschili accanto a cellule femminili) in pazienti di sesso maschile sottoposti a trapianto cardiaco da donatore di sesso femminile ed è stato suggerito che le cellule staminali maschili del ricevente possano favorire il rimodellamento ventricolare del cuore trapiantato. Una situazione analoga è stata osservata anche a livello endoteliale nei pazienti di sesso maschile che avevano sviluppato un rigetto dopo trapianto di rene da donatore di sesso femminile. I risultati raggiunti dai modelli sperimentali animali e dagli studi sino ad oggi condotti nell uomo devono essere interpretati con cautela perché le metodiche utilizzate presentano importanti limiti legati alla loro diversa sensibilità e specificità. Inoltre bisogna considerare che cellule del donatore, identificate dal cromosoma Y, potrebbero essere linfociti o macrofagi coinvolti in una risposta infiammatoria e non cellule epiteliali derivate dalla cellula staminale totipotente del donatore. Un altro problema è costituito dal fenomeno noto come fusione cellulare. Studi recenti hanno infatti contraddetto i risultati sin qui ottenuti riguardo alla plasticità della cellula staminale e hanno suggerito che le cellule staminali normali del donatore possano formare cellule ibride, contenenti i geni del donatore e del ricevente, fondendosi con quelle del ricevente. In realtà la poliploidia che ne deriva è stata dimostrata solo a livello epatico e solo in alcuni casi aneddotici a livello del tessuto sede della lesione. La fusione cellulare potrebbe spiegare la presenza in un organo solido di cellule che mostrano solo alcune caratteristiche del donatore e sarebbe un processo fisiologico di riparo del danno cellulare: la cellula staminale fornirebbe geni nuovi e sani alla cellule specializzata che così sopravviverebbe o correggerebbe un deficit enzimatico costituzionale. Ipotetici meccanismi che determinano la plasticità della cellula staminale emopoietica La cellula capace di dare origine a cellule di organo solido si ritiene sia un elemento mononucleato presente nel tessuto emopoietico midollare o in circolo nel sangue periferico. I meccanismi che consentono a tale cellula di differenziarsi in elementi non tessuto specifici sono tuttora sconosciuti. Sono state proposte le seguenti quattro possibili ipotesi: 1. Una prima ipotesi propone che cellule staminali diverse, ciascuna tessuto specifica, possano circolare nel sangue periferico. Questa ipotesi trova conferma nel fatto che oltre alla cellula staminale emopoietica il sangue periferico contiene cellule mesenchimali, progenitori del tessuto endoteliale e muscolare liscio e cellule staminali scheletriche. Pertanto cellule staminali contenute in un organo solido e tessuto specifiche potrebbero passare nel sangue periferico e quindi tornare all organo solido.

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