I sartani sono tutti uguali?

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1 I sartani sono tutti uguali? Claudio Borghi Dipartimento di Medicina Interna, dell Invecchiamento e delle Malattie Nefrologiche Università degli Studi di Bologna

2 Changes in prevalence and control of Hypertension in the United States ( ) Chobanian A et al, 2003 Cutler JA et al, 2008

3 Hypertension Prevalences in 6 European Countries, Canada and USA, Men and Women Combined, by Age Group Wolf-Maier K et al. JAMA 2003;289:

4 CHD and Stroke Mortality vs. Usual BP by Age IHD Mortality (floating absolute risk and 95% CI) Stroke Mortality (Floating Absolute Risk and 95% CI) Systolic Blood Pressure Age at risk: years years years years years Age at risk: years years years years Usual Systolic BP (mm Hg) Diastolic Blood Pressure Age at risk: years years years years years Age at risk: years years years years Usual Diastolic BP (mm Hg) CHD Stroke Prospective Studies Collaboration. Lancet. 2002;360:

5 Modulazione farmacologica del RAAS Angiotensinogeno renina Vie Non-ACE (chimasi) Angiotensina I Vasocostrizione Proliferazione cellulare Ritenzione di Na/H 2 O Attivazione Simpatica Aldosterone AT1 ACE ACEI Angiotensina II Sartano AT2 Tosse, Angioedema Benefici? ACE Bradichinina Frammenti Inattivi Vasodilatazione Inibizione della Proliferazione Chinine

6 Relative risk estimates of coronary heart disease events and stroke in 46 drug comparison trials comparing each of the five classes of blood pressure lowering drug with any other class of drug Law, M R et al. BMJ 2009

7 I sartani sono tutti uguali?

8 Limiti ad un approccio comparativo tra sartani Limitata disponibilità di dati vs. placebo Variabilità delle dosi impiegate negli studi Differenze nelle popolazioni in studio Scarsità ( assenza!) di studi di confronto

9 Efficacia antipertensiva dose-risposta di Valsartan Dati da 9 studi controllati Placebo (N=879) Val 80 (N=506) Val 160 (N=881) Val 320 (N=647) Val/HCT 160/12.5 (N=261) Val/HCT 160/25 (N=94) Val/HCT 320/12.5 (N=168) Val/HCT 320/25 (N=167) -3 Mean BP decrease (mm Hg) PAS PAD Weir-MR et al., J Clin Hypertens, 2007

10 Rapporto valle/picco di diversi sartani Farmaco valle/picco Rapporto Losartan 0,7 Valsartan 0,69 Irbesartan 0,6-0,7 0,7 Candesartan 0,8 Telmisartan 1 Eprosartan 0,67 Olmesartan 0,8-1

11 Elementi di differenziazione tra sartani Struttura chimica Profilo farmacologico generale Proprietà additive (metaboliti attivi) Effetti metabolici Aspetti traslazionali in clinica

12 Struttura chimica dei sartani COOH N N COOH S EPROSARTAN

13 Variazioni dei livelli sierici di acido urico dopo 6 settimane di trattamento con losartan e valsartan Variazione dal basale (mmol) 0,4 0,2 0-0,2-0,4-0,6-0,8 Losartan Valsartan p<0.001 Monterroso VH et al, Adv in Ther 2000

14 Uric acid handling Normal + Losartan from Sica DA et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2002;11:

15 Hyperuricemia predicts CV Events: studies in the Hypertensive Population

16 Analisi multivariata dell influenza dell acido urico sul tasso di eventi cardiovascolari nell intera popolazione del Brisighella Heart Study Tasso di eventi in 24 anni N ,1 2,0 Malattia cardiovascolare + Malattia coronarica 3,7 5,7 0 < ,9-5,9 >5,9 Quartili di acido urico nel siero (mg/dl) Borghi C & Alderman M, 2009

17 Pharmacological characteristics of ARBs Candesartan cilexetil Eprosartan Irbesartan Losartan potassium Valsartan Telmisartan Olmesartan Active metabolite Yes (candesartan) No No Yes (EXP 3171) No No yes Bioavailability 34-56% 13-15% 60-80% 33% 25% 30-60% 15-18% % protein binding % 90.0% 97.7% (EXP: 99.8%) 95.0% >98% 95% Major route of elimination Renal Renal Biliary Biliary Biliary Biliary Biliary Half life (h) (EXP: 6-9 ) Tmax Vd (l) (EXP: 3-6) (EXP: 10-12) Effect on food No C max/auc No C max C max/auc Min No

18 Modificazioni della pressione media delle 24 ore (ABPM) in pazienti ipertesi trattati con diversi dosaggi di losartan ** ** * * ** ** * * * n.121 * *, ** p < 0.05, 0.01 Weber MA et al, Arch Intern Med 1995

19 Pharmacological characteristics of ARBs Candesartan cilexetil Eprosartan Irbesartan Losartan potassium Valsartan Telmisartan Olmesartan Active metabolite Yes (candesartan) No No Yes (EXP 3174) No No yes Bioavailability 34-56% 13-15% 60-80% 33% 25% 30-60% 15-18% % protein binding % 90.0% 97.7% (EXP: 99.8%) 95.0% >98% 95% Major route of elimination Renal Renal Biliary Biliary Biliary Biliary Biliary Half life (h) (EXP: 6-9 ) Tmax Vd (l) (EXP: 3-6) (EXP: 10-12) Effect on food No C max/auc No C max C max/auc Min No

20 Attivazione del sistema Akt/eNOS con EXP3179, EXP3174, e losartan nella cellula endoteliale * p < 0.05 vs EXP3174 Watanabe T et Al., Circulation 2005; 112:

21 Sistema e-nos/akt e prevenzione CV Effetto emodinamico-vascolare Effetto anti-aterogeno Effetto metabolico ( ins-resistenza) Effetto strutturale a livello cardiaco

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23 Riduzione della MVS dal basale e terapia nello studio LIFE Variazione media dal basale (%) Prodotto Cornell 10.2 % 4.4 % p < Sokolow-Lyon 15.3 % 9.0 % Losartan Atenololo -18 p < Dahlöf B et al Lancet 2002; 359:

24 Pairwise comparison of each class of drugs compared with other classes on regression of LVH Fagard RH et al, Hypertension 2009

25 Fortuno, A. et al. Hypertension 2009;54:

26 Effects of different antihypertensive treatments on (A) phagocytic NADPH oxidase-dependent O 2 - production and (B) plasma levels of MMP-9 in hypertensive patients Fortuno, A. et al. Hypertension 2009;54:

27 Riassunto della riduzione del rischio di ictus nello studio LIFE Popolazione totale 1 Sottogruppo con ISH 2 Sottogruppo con Diabete Mellito 3 Sottogruppo con FA 4 Sottogruppo senza malattie vascolari 5 NNT Riduzione percentual edel rischio di ictus 25% 40% 21% 49% 34% Valore p < Dahlöf B et al. Lancet 2002;359: Kjeldsen SE et al. JAMA 2002;288: Lindholm LH et al. Lancet 2002;359: Dahlöf B et al. Presented at the European Society of Cardiology Congress; Berlin, Germany; August 31 September 4, Poster Devereux RB et al. American Heart Association Scientific Sessions; s; Chicago, IL, USA; November 17 20, Oral presentation.

28 GFR Proteinuria Aldosterone release Glomerular sclerosis Angiotensin II LV hypertrophy Fibrosis Remodeling Apoptosis

29 Cumulative % of patients with event *doubling of serum creatinine, end stage renal disease, death Months Placebo Losartan Risk reduction=16% P=0.02 Brenner BM, et al. N Engl J Med. 2001;345(12):

30 20 % of patients with event % Risk reduction P= Months Placebo * (n) Losartan * (n) Brenner BM, et al. N Engl J Med. 2001;345(12):

31 Effetto di diversi sartani sull attività PPAR-γ in cellule PC12W Schupp M et al, Circulation 2004

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33 PPAR{gamma} target gene expression in primary monocytes ex vivo Kappert, K. et al. Hypertension 2009;54:

34 ARB s and new onset of diabetes in clinical trials Study-Disease Drug Control RR VALUE-HBP Valsartan Amlodipina -21% LIFE-HBP Losartan Atenololo -25% TRANSCEND-High risk CV Telmisartan Placebo -9% (NS) NAVIGATOR-IGT/IGF Valsartan Placebo -14% SCOPE-HBP Candesartan Placebo (±) -22% CHARM-CHF Candesartan Placebo -27% JIKEY HEART-High CV risk Valsartan All -30% KYOTO HEART-HBP Valsartan All -35%

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36 Sartani: grandi trials Popolazione Valsartan Losartan Irbesartan Candesartan Telmisartan Olmesartan Scompenso Val-HeFT ELITE-II HEAAL I-PRESERVE CHARM Ipertensione VALUE KYOTO-HEART JIKEI LIFE CHOICE SCOPE TROPHY AMAZE Post-IMA VALIANT OPTIMAAL Diabete Insufficienza renale MARVAL I MARVAL II RENAAL IDNT IRMA II CALM DIRECT DETAIL ROADMAP Elevato rischio CVS NAVIGATOR VAL-MARC ACCESS TRANSCEND ONTARGET PRoFESS

37 Sartani: indicazioni registrate Indicazione Valsartan Losartan Irbesartan Candesartan Telmisartan Olmesartan Ipertensione X X X X X X Scompenso cardiaco Post-IMA X O X X Nefropatia diabetica Ictus X X X Elevato rischio CV X O = solo in caso di impossibilità di utilizzo di un ACE inibitore (indicazione approvata solo in Italia)

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