L ipertensione arteriosa : Dimensioni del problema

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1 L ipertensione arteriosa : Dimensioni del problema

2 Ipertensione: una malattia in aumento 1 1.Rappresentazione grafica dei dati presenti nel testo da Kearney PM et al. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet 2005;365:

3 L ipertensione è molto diffusa nei pazienti anziani Prevalence of hypertension (%) >65 Age (years) AHA 2007 Heart Disease & Stroke Statistics: *72 million extrapolated based on NHANES , projected to US Census estimates for 2004; Equinox Hypertension Market Map, Sept 2007

4 Pressione Arteriosa: un buon punto di partenza per valutare il rischio cardiovascolare globale 800 milioni di persone (1su 8) hanno una PA 140/90 mmhg 80% 640 milioni hanno anche FRC modificabili associati

5 Mortalità e morbilità in relazione alla presenza dei maggiori fattori di rischio(who 2009)

6 Incidenza cumulativa di eventi cardiovascolari in rapporto ai valori di PA di soggetti normotesi Donne Uomini Normale - alta 16 Normale - alta Incidenza Cumulativa Eventi (%) Normale Ottimale Incidenza Cumulativa Eventi (%) Normale Ottimale Tempo (anni) Tempo (anni) Vasan et al, N Engl J Med 2001

7 Effetto di contenute riduzioni della DBP sulla prevenzione primaria. DBP reduction mm Hg 5-6 mm Hg 2 mm Hg -6 Relative Risk reduction (%) CHD Stroke CHD, coronary heart disease. Cook NR et al. Arch Intern Med. 1995;155:

8 LA NORMALIZZAZIONE DELLA PRESSIONE ARTERIOSA OBIETTIVO TERAPEUTICO MOLTO DIFFICILE DA RAGGIUNGERE!!!!

9 Usiamo le migliori strategie terapeutiche?

10 Il controllo della pressione arteriosa è insoddisfacente P< Uncontrolled patients Northern Europe (Belgium, Germany, Sweden, Switzerland), Southern Europe (Greece, Italy, Spain, Turkey), North Amerida (Canada), Latin America (Columbia, Mexico, Peru), Asia (Hong Kong, Indonesia, Korea, Singapore, Taiwan, Thailand, Vietnam), Australia 1. Rappresentazione grafica dei dati presenti nel testo da Thoenes M et al. Antihypertensive drug therapy and blood pressure control in men and women: an international perspective.

11 Ipertensione arteriosa essenziale in Italia

12 Fattori determinanti del successo terapeutico

13 Cause di scarso controllo dei valori di PA nella popolazione ipertesa Diagnosi errata di ipertensione arteriosa Approccio terapeutico inadeguato Scarsa compliance Altre patologie associate Ipertensione resistente Condizioni associate

14 Molto spesso, la posologia dei farmaci disponibili in commercio non rispecchia né i criteri della farmacologia clinica né i risultati degli studi clinici controllatii In genere, l indicazione clinica è solo per la molecola, senza tener conto di come il farmaco va utilizzato.

15 Curva dose-risposta PA FARMACO A PA FARMACO B 5 mg 10 mg 15 mg 20 mg 5 mg 10 mg 15 mg 20 mg Durata d azione (h) Durata d azione (h) Farmaco senza curva dose-risposta in termini di efficacia ipotensiva. Con l incremento della dose aumenta solo la durata d azione. Farmaco con curva dose-risposta in termini di efficacia ipotensiva, in quanto all aumento della dose corrisponde un parallelo aumento della riduzione dei valori pressori.

16 Curva dose-risposta Ace-inibitori BP Enalapril 5 mg 10 mg 15 mg 20 mg Durata d azione (hrs) BP Ramipril 2.5 mg 5 mg 10 mg 20 mg Durata d azione (hrs)

17 Curva dose-risposta: Calcio-antagonisti,Diuretici,Beta-bloccanti,Alfa-1 bloccanti Durata d azione (hrs) 5 mg 10 mg 15 mg 20 mg Taddei S et al Am J Cardiovasc Drugs 2011

18 Antagonisti Angiotensina II 75 mg 150 mg 300 mg Durata d azione (h) Taddei S et al Am J Cardiovasc Drugs 2011

19 I farmaci anti-ipertensivi appartenenti alla medesima classe garantiscono la stessa tollerabilità ed efficacia? NO

20 CALCIOANTAGONISTI Felodipina Manitidina Lecarnidipina Lacidipina Barnidipina Nifedipina Amlodipina

21 HANNO LA STESSA TOLLERABILITA ED EFFICACIA? NO

22 ACE-INIBITORI Captopril Ramipril Enalapril Fosinopril Zofenopril Lisinopril Perindopril

23 HANNO LA STESSA TOLLERABILITA? SI

24 HANNO LA STESSA EFFICACIA? NO

25 AT-1 ANTAGONISTI Losartan Candesartan Valsartan Ibersartan Eprosartan Telmisartan Olmesartan

26 HANNO LA STESSA TOLLERABILITA? SI

27 HANNO LA STESSA EFFICACIA? NO

28 La monoterapia, anche se sequenziale e con adeguata titolazione della dose, è capace di ottenere un controllo efficace della pressione arteriosa (< 140/90 mmhg) in non più del 40% degli ipertesi di grado 1-2 ed è insufficiente negli ipertesi di grado 3. Terapia di associazione

29 Cause di scarso controllo dei valori di PA nella popolazione ipertesa Diagnosi errata di ipertensione arteriosa Approccio terapeutico inadeguato Scarsa compliance Altre patologie associate Ipertensione resistente Condizioni associate

30 Fasi del processo prescrittivo in cui l aderenza può venire meno Farmaco prescritto Farmaco acquisito Farmaco assunto Farmaco continuato

31 Fattori che influenzano la compliance Fattori correlati alla patologia Fattori correlati al paziente Fattori correlati al regime terapeutico Fattori correlati alla gestione del follow-up

32 Fattori che influenzano la compliance alla terapia antipertensiva FATTORI CORRELATI ALLA PATOLOGIA Scarsità o assenza di sintomi Assenza di benefici immediati o a breve termine Beneficio non del tutto tangibile (es. riduzione del rischio CV)

33 Fattori che influenzano la compliance alla terapia antipertensiva FATTORI CORRELATI AL REGIME TERAPEUTICO Numero di farmaci da assumere giornalmente Numero di assunzioni giornaliere Durata del trattamento Insorgenza di reazioni avverse Insorgenza di effetti collaterali Peggioramento della qualità di vita

34 Necessità della politerapia per il raggiungimento del target pressorio Average number of antihypertensive agents Trial Target BP (mm Hg) UKPDS DBP <85 ABCD DBP <75 MDRD MAP <92 HOT DBP <80 AASK MAP <92 IDNT SBP/DBP 135/85 DBP, diastolic BP; SBP, systolic BP; MAP, mean arterial pressure; UKPDS, United Kingdom Prospective Diabetes Study; ABCD, Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease; HOT, Hypertension Optimal Treatment; AASK, African American Study of Kidney Disease; IDNT, Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial Bakris GL et al. Am J Kidney Dis 2000;36:

35 Relazione tra il numero delle assunzioni giornaliere e la non aderenza alla terapia Compliance all assunzione (EM) p =.001 p =.008 p <.001 p < Numero delle dosi giornaliere prescritte Review (76 studies) of Claxton et al. Clin Ther 2001; 23: 1296-

36 Volpe M, et al. G Ital Cardiol 2012; in press

37 2013 ESH/ESC Hypertension Guidelines STRATEGIE DI TRATTAMENTO E SCELTA DEI FARMACI RACCOMANDAZIONI Class Level DIURETICI(TIAZIDICI,CLORTALIDONE E INDAPAMIDE)BETABLOCCANTI,ACE-INIBITORI,ARB, CALCIOANTAGONISTI SONO TUTTI IMPIEGABILI E RACCOMANDATI PER L INIZIO ED IL MANTENIMENTO DELLA TERAPIA ANTIPERTENSIVA SIA IN MOMOTERAPIA CHE IN ASSOCIAZIONE ALCUNI FARMACI DEVONO ESSERE CONSIDERATI DI PRIMA SCELTA IN SPECIFICHE CONDIZIONI IN QUANTO UTILIZZATI IN TRIAL CHE HANNO VALUTATO QUELLE SPECIFICHE CONDIZIONI O PERCHE MAGGIORMENTE EFFICACI IN DETERMINATI TIPI DI OD L INIZIO DELLA TERAPIA ANTIPERTENSIVA CON UN ASSOCIAZIONE DI DUE FARMACI PUO ESSERE CONSIDERATO IN PAZIENTI CON VALORI DI BP MARCATAMENTE ELEVATI O AD ALTO RISCHIO CV L ASSOCIAZIONE DI DUE ANTAGONISTI DEL RAS NON E RACCOMANDATA E DOVREBBE ESSERE SCONSIGLIATA SI DEVONO CONSIDERARE ANCHE LE ALTRE ASSOCIAZIONI CHE PRESENTANO CONFERMA DI EFFICACIA ANTIPERTENSIVA. SONO DA PREFERIRE LE ASSOCIAZIONI USATE NEI TRIAL CLINICI SONO DA RACCOMANDARE LE ASSOCIAZIONI DI DUE FARMACI ANTIPERTENSIVI A DOSE FISSA IN UNA SINGOLA COMPRESSA IN QUANTO RIDUCONO IL NUMERO DI COMPRESSE UTILIZZATE MIGLIORANDO LA COMPLIANCE TERAPEUTICA Mancia G, et al. Eur Heart J 2013 Jul;34(28): I IIa IIb III IIa IIb A C C A C B

38 2013 ESH/ESC Hypertension Guidelines Modifiche dello stile di vita Raccomandazioni Class Level Level 5 6 g di sodio al giorno. I A B Moderato consumo di alcol: non più di g /die per gli uomini e non più g /die per le donne. I A B Incrementare il consumo di frutta e verdura e di prodotti a basso contenuto di grassi. Riduzione del peso corporeo ed é raccomandata una circonferenza addominale <102 cm negli uomini e a <88 cm nelle donne. I A B I A B E raccomandata attività fisica di tipo dinamico (almeno 30 minuti)5 giorni alla settimana. I A B Non fumare. I A B Mancia G, et al. Eur Heart J 2013 Jul;34(28):

39 Criteri farmacologici per l associazione di farmaci antipertensivi(linee guida ESCH 2013) Associare farmaci con lo stesso profilo farmacocinetico in termini di tempo di picco e durata d azione Associare farmaci che hanno meccanismi d azione diversi,ma complementari tra loro L efficacia antipertensiva dell associazione deve essere superiore all efficacia di ciascun componente(effetto additivo o di potenziamento) L associazione deve minimizzare gli effetti umorali indesiderati L associazione deve minimizzare gli effetti collaterali indesiderati

40 ASSOCIAZIONI PRECOSTITUITE: VANTAGGI Aumento dell aderenza alla terapia Potenziamento dell effetto antipertensivo dei singoli componenti Maggiore azione antipertensiva Effetti additivi o sinergici Attenuazione degli eventi avversi Comodità d uso

41 1 L associazione fissa migliora l aderenza alla terapia L associazione fissa riduce il rischio di non aderenza alla terapia del 24% vs l associazione libera Bangalore S et al. Fixed-Dose Combinations Improve Medication Compliance: A Meta-Analysis. Am J Med. 2007;120:

42 Il problema non è se la terapia di associazione sia utile ma se debba essere sempre preceduta da un tentativo con monoterapia o se la terapia di associazione possa essere l approccio iniziale.

43 Le associazioni precostituite Ramipril-Felodipina Delapril-Manidipina Enalapril-Lercanidipina Ramipril-Amlodipina Perindopril-Amlodipina Olmesartan-Amlodipina

44 Documento di indirizzo SIIA 2012 Aggiunta Diuretico Aggiunta Ca ++ Efficacia antip. Additiva Efficacia antip. Additiva Eccellente riduzione della Pas e Pad in molti gruppi demografici Eccellente riduzione della Pas e Pad in pazienti a diverso profilo di rischi CV Effetto additivo per sicurezza e tollerabilità Eccellente riduzione della Pas e Pad in molti gruppi demografici Eccellente riduzione della Pas e Pad in pazienti a diverso profilo di rischi CV Effetto additivo per sicurezza e tollerabilità Vantaggi sul calcioantagonista Vantaggi sul diuretico Minore attivazione riflessa del sistema nervoso simpatico Maggiore protezione vascolare Maggiore protezione renale Minor rischio di nuova insorgenza di sindrome metabolica Minor rischio di nuova insorgenza di diabete mellito

45 Efficacia della terapia di associazione : studio EUROPA Placebo Placebo/CCB+ n=1100 Perindopril/CCBn=3326 CCB- CCB+ Placebo/CCBn=3095 Perindopril Perindopril/CCB+ n= % % events Bertrand et al. Am Heart J 2010

46 Efficacia delle terapie di associazione : studio ASCOT 10 Events (%) 8 19,257 hypertensive patients Total Mortality -11% 6 Atenolol/Thiazide 4 2 Amlodipine/Perindopril Years ASCOT investigators. Lancet. 2005

47 Superiorità della combinazione amlodipina/perindopril rispetto alla combinazione atenololo/diuretico tiazidico nel prevenire gli eventi nello studio ASCOT Dahlo f B, et al. Lancet 2005; 366:

48 Efficacia delle terapie di associazione:studio ACCOMPLISH Kaplan Meier for Primary Endpoint (Cardiovascular morbidity and mortality) 0.16 C umulative ev ent rate (%) Benazepril 20-40/HCTZ SBP: 130 mmhg Amlodipine 5-10/Benazepril SBP: mmhg HR (95% CI): 0.80 (0.71, 0.90); p= % relative risk reduction Ti me to 1st CV morbidity/mortali ty Jamerson K, et al. NEJM 2008

49 Informazione Prevenzione Diagnosi Scelta terapeutica RUOLO DEL MEDICO Fattori di rischio Controllo periodico dei fattori di rischio Controllo periodico PA

50 How Frequently should 3 or More Drugs be Used in Clinical Practice? Three or four drugs may be required in many cases Mancia et al., J Hyeprt, 2007 ESH/ESC GLs In no less than 15-20% of the patients control cannot be achieved by a two drug combination Mancia et al., J Hypert, 2009 ESH Reappraisal If the (blood pressure) target is not achieved by a two drug combination... a third drug can be added Mancia et al., J Hypert, 2013 ESH/ESC GLs

51 GRAZIE

52 Relazione tra valori di pressione arteriosa sistolica (PAS), diastolica (PAD) e mortalità per cardiopatia ischemica ed ictus Cardiopatia ischemica Ictus PAS PAD PAS PAD Prospective Studies Collaboration: Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies Prospective Studies Collaboration, Lancet 2002

53 Rischio di eventi cardiovascolari in pazienti ipertesi e normotesi nel Framingham Heart Study Kannel WB. R Coll Phys Edinb 1991;21:273

54 Razionale per la terapia di combinazione: due farmaci sono più efficaci di uno Rapporto tra riduzione pressoria incrementale osservata e riduzione pressoria attesa Aggiunta di un farmaco di un altra classe Tiazidici 0.23 Beta bloccanti Raddoppio della dose di un farmaco (dalla dose standard a quella doppia) ACEI CCB Tutte le classi Wald et al. Am J Med 2009;122:

55 La scarsa aderenza è una problematica di enorme rilevanza nella gestione delle patologie croniche Più della metà dei pazienti con malattie croniche non assume i farmaci secondo le prescrizioni Rates of Noncompliance with Medications Condition Rate of Noncompliance Epilepsy 30-50% Arthritis 55-70% Hypertension 40% Diabetes 40-50% Asthma 20% Clotting, embolism 30% Estrogen deficiency 57% Medical Complications That Result From Medication Noncompliance Are Responsible For... 10% of all hospital admissions 25% of all hospital admissions among the elderly 23% of all nursing home admissions Loss of 20 million work days annually... e da questo derivano costi sanitari enormi National Association of Chain Drug Stores, 2004.

56 Terapia di associazione nel trattamento dell ipertensione arteriosa ed effetti indesiderati di alcuni farmaci Adverse effects of drugs: percentage of people with one or more symptoms attributable to treatment*, according to category of drug and dose, in randomised trials Law MR et al. 2003;326:1427

57 Effetto dei bloccanti del sistema renina-angiotensina sugli edemi periferici da calcio antagonisti: pazienti * Percentage * -21% P= % P< Incidence of peripheral edema Makani H et al. The American Journal of Medicine (2011) 124,

58 omparsa di tosse secca in pazienti in mono.duplice o triplice terapia incluso un ACE-inibitore Male Female Sato A et al. Clin Exp Hypertens. 2015;37(7):563-8

59 Farmaci antiipertensivi ed incidenza diabete mellito Lam SKH & Owen A, Lancet 2007

60 Le associazioni fisse sono più efficaci nel raggiungimento del controllo pressorio vs le associazioni estemporanee Rielaborazione grafica da Egan BM et al.initial Monotherapy and Combination Therapy and Hypertension Control the First Year. Hypertension. 2012;59:

61 Efficacia sugli eventi CV

62 Ecocardiografia e ultrasuonografia dei tronchi sopraortici in ipertesi a basso rischio (Studio APROS): Riclassificazione del Rischio % di pazienti Cuspidi C. et al, J Hypertens 2002

63 Probabilità cumulativa (%) e hazard ratio di mortalità CV in base al numero e tipo di danno d organo subclinico * 20 Trend: p<0.001 Aggiustati per età / sesso No. di danno d organo subclinico HR (95% CI) Probabilità cumulativa di mortalità CV (%) Anni ( ) ( ) ( ) ( ) 0 referenza No. di danno d organo subclinico Hazard ratio (IC 95%) Aggiustati per età e sesso 0 (n=1127) 1 (n=563) 2 (n=206) 3 (n=60) 4 (n=12) ( ) 3.6 ( ) 7.0 ( ) 11.9 ( ) * IVS / Placche aterosclerotiche / PWV >12 m/s / UACR 90 percentile Sehestedt T, et al. Eur Heart J. 2010;31:883-91

64 Il rischio cardiovascolare raddoppia ad ogni incremento di 20/10 mmhg di pressione

65 Monoterapia vs Terapia di associazione nella riduzione di eventi CV Corrao et al. Hypertension 2011

66 Dahlo f B, et al. Lancet 2005; 366: Studio ASCOT

67 Efficacia delle terapia di associazione : studio ACCOMPLISH Treatment arms Fix combination of benazepril + amlodipina Fix combination of benazepril + HTCZ Nello studio ACCOMPLISH ambedue i bracci di trattamento prevedavano lo stesso ACE-I per cui lo studio è stato specificamente costruito per comparare l efficacia di Calcio Antagonisti e diuretici in combinazione ad un bloccante del RAS Jamerson K, et al. NEJM 2008

68 ACCOMPLISH Study Primary Endpoint and Components Risk Ratio (95%) Composite CV mortality/morbidity Cardiovascular mortality Non-fatal MI Non-fatal stroke Hospitalization for unstable angina Coronary revascularization procedure Resuscitated sudden death 0.80 ( ) 0.81 ( ) 0.81 ( ) 0.87 ( ) 0.74 ( ) 0.85 ( ) 1.75 ( ) Favors Favors CCB / ACEI ACEI / HCTZ

69 Confronto tra bloccanti RAAS a parita di riduzione PA (riduzione 10/5 mm Hg SBP/DBP ) CHD NS STROKE HEART FAILURE Relative risk reduction (%) -35% - -48% ACE INHIBITORS ARBs -20% -53% -25% N= patients Mean follow-up: 4 years Thomopoulos C. J Hypertens. 2015;33:

70 Bloccanti del sistema renina angiotensina e mortalità nei pazienti ipertesi(metanalisi su pazienti) 0.90 ( ) 0.99 ( ) Van Vark LC et al. Eur Heart J 2012; 33:

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74 Linee Guida nella pratica clinica quotidiana 1. Le Linee Guida sono un formidabile strumento culturale (probabilmente il migliore text book sull ipertensione) 2. La gestione del paziente deve però essere affidata alle qualità cliniche del medico che sono determinate dalla sapiente unione di: cultura, esperienza e buon senso.

75 IPERTENSIONE NON CONTROLLATA E RISCHIO CARDIOVASCOLARE Metanalisi di 61 studi prospettici osservazionali 1 milione di soggetti adulti Riduzione di 2 mmhg della PAS Riduzione del 7% del rischio di morte per cardiopatia ischemica Riduzione del 10% del rischio di morte per ictus cerebrale Modificata da: Lewington S et al. Lancet 2002;360:

76 Mortalità, morbidità e fattori di rischio nella popolazione mondiale Mortality Burden of disease 16 million 128 million 8.8 million 59 million 4.3 million 39 million 2.9 million 30 million All Cardiovascular Hypertension Hypercolesterolemia Overweight and Obesity Modified from Ezzati et al, Plos Med 2005, 2:e133

77 Criteri nella terapia di associazione : linee guida ESCH 2013 La terapia di associazione è indispensabile per ottenere la normalizzazione dei valori pressori nella maggioranza dei pazienti con ipertensione arteriosa I farmaci antiipertensivi possono essere associati se hanno caratteristiche farmacocinetiche simili, ma caratteristiche farmacodinamiche complementari La terapia di associazione deve aumentare l efficacia antipertensiva dei singoli componenti e ridurre l incidenza e/o gravità degli effetti collaterali I risultati degli studi controllati indicano che l'associazione ACEinibitore/calcio-antagonista dovrebbe essere quella di prima scelta nella terapia del paziente iperteso.

78 Terapia: main points In tutti i pazienti ipertesi (indipendentemente da grado ed eventuali danni d organo) la riduzione dei valori pressori di per sé garantisce i maggiori benefici sulla prognosi Diuretici(tiazidici,clortalidone,indapamide)Calcioantago nisti,b-bloccanti, ACE-I e Sartani sono adatti e raccomandati per l inizio ed il mantenimento del trattamento antipertensivo sia in monoterapia sia in combinazione Alcuni agenti anti-ipertensivi, in particolare ACE-I e Sartani, hanno dimostrato alcuni effetti cause-specific indipendenti dalla riduzione dei valori pressori e vanno preferiti in alcuni contesti clinici