XIX Congresso Nazionale AMD Incontro con l Esperto Roma, 30 Maggio Ipertensione. Stefano Genovese. Diabetologia e Malattie Metaboliche

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1 XIX Congresso Nazionale AMD Incontro con l Esperto Roma, 30 Maggio 2013 Ipertensione Stefano Genovese Diabetologia e Malattie Metaboliche

2 Agenda Aspetti epidemiologici e fisiopatologici Ipertensione e rischio cardiovascolare nel paziente diabetico Il paziente iperteso non controllato

3 ASPETTI EPIDEMIOLOGICI E FISIOPATOLOGICI

4 WHO Carico globale di malattia nell anno Cause di mortalità totale per età e per sesso Malattie cardiovascolari Malattie infettive e parassitarie Neoplasie maligne Infezioni respiratorie Malattie respiratorie Lesioni accidentali Patologie perinatali Malattie dell apparato digerente Lesioni intenzionali Patologie neuropsichiatriche Diabete mellito Malattie dell apparato genito-urinario Patologie ostetriche Anomalie congenite Deficit nutrizionali Malattie endocrine Altre neoplasie Malattie muscoloscheletriche Malattie cutanee Malattie degli organi di senso Patologie orali Mondo Europa Mortalità totale (migliaia) Mortalità totale (migliaia) Volpe M et al. High Blood Press Cardiovasc Prev 2008;15(2):63-73

5 Istituto Superiore di Sanità (ISS): Epidemiologia e prevenzione delle malattie cerebro e cardiovascolari il Progetto Cuore Ultimo aggiornamento lunedì 27 luglio 2009

6 La prevalenza dell Ipertensione Arteriosa è ancora maggiore nella popolazione anziana Prevalenza dell ipertensione (%) NHANES Survey Età (anni) >65 AHA 2007 Heart Disease & Stroke Statistics: 72 milioni, dato estrapolato sui dati NHANES , proiettato sulle stime US 2004

7 Consapevolezza, trattamento e controllo dell Ipertensione Arteriosa negli Stati Uniti ( ) Prevalenza di pazienti (%) NHANES II NHANES III (fase 1) NHANES III (fase 2) Consapevolezza Trattamento Controllo NHANES IV NHANES Survey Chobanian AV. New Engl J Med 2009;361:878-87

8 Controllo dei valori pressori entro i limiti raccomandati in una popolazione di pazienti affetti da Ipertensione Arteriosa in Europa N= ,8 28, ,1 23,9 22,2 21,7 22,4 21,5 21,7 20,9 17,9 11,8 11,7 19,3 20,1 0 OR grezzo [IC 95%] OR corretto [IC 95%] Belgio Canada Germania Grecia Italia Spagna Svezia Svizzera I-SEARCH Survey Bramlage P, Volpe M et al. J Clin Hypertens 2010 Sep;12(9):666-77

9 Controllo dei valori pressori entro i limiti raccomandati in una popolazione di pazienti affetti da Ipertensione Arteriosa in Italia 50,0 N= Percentuale di pazienti (%) 40,0 30,0 20,0 10,0 4,5 9,2 8,3 39,0 32,6 5,1 0,0 Ottimale (<120/80 mmhg) Normale ( /80-84 mmhg) Normale-alta ( /85-89 mmhg) Grado 1 ( /90-99 mmhg) Grado 2 o 3 ( 160/ 100 mmhg) ISH (>140/<90 mmhg) n=1.831 n=3.739 n=3.374 n= n= n=2.081 ISH: ipertensione sistolica isolata Volpe M et al. J Hypertens 2007 Jul;25(7):1491-8

10 I pazienti affetti da Ipertensione Arteriosa presentano spesso altri fattori di rischio cardiovascolare concomitanti 60 55,9 Percentuale di pazienti (%) , Fumo Ipercolesterolemia Sovrappeso o obesità Diabete mellito n= n= n= n=7.903 Volpe M et al. J Hypertens 2007 Jul;25(7):1491-8

11 Definizione e classificazione dell Ipertensione Arteriosa Categoria di PA PA sistolica (mmhg) PA diastolica (mmhg) Ottimale <120 e <80 Normale e/o Normale-Alta e/o Grado e/o Grado e/o Grado e/o 110 Ipertensione sistolica isolata 140 e <90 L ipertensione sistolica isolata deve essere classificata (1, 2, 3) secondo i valori pressori sistolici indicati nei range, mentre i valori diastolici sono sempre < 90 mmhg. I gradi 1, 2, 3 corrispondono alla classificazione dell ipertensione in lieve, moderata e severa. Questi termini sono stati omessi per evitare confusione con la quantificazione del rischio cardiovascolare globale ESH/ESC Hypertension Guidelines Mancia G et al. J Hypertens 2007;25:

12 Obiettivi del trattamento farmacologico antipertensivo Nei pazienti ipertesi, l obiettivo primario del trattamento è la riduzione massima del rischio globale di malattia cardiovascolare a lungo termine. Ciò richiede il trattamento dell ipertensione e di tutti i fattori di rischio reversibili associati. La PA deve essere ridotta a valori almeno inferiori a 140/90 mmhg (sistolica/diastolica) e anche minori, se tollerati, in tutti i pazienti ipertesi. L obiettivo pressorio deve essere inferiore a 130/80 nei diabetici e nei pazienti a rischio alto o molto alto, come quelli con patologie associate (ictus, infarto del miocardio, disfunzione renale, proteinuria). Nonostante la terapia di combinazione, può essere difficile ridurre la PA a valori <140 mmhg e lo è ancor più se l obiettivo è <130 mmhg. Negli anziani e nei diabetici e, in generale, nei pazienti con danno cardiovascolare ci si deve attendere che vi siano difficoltà aggiuntive. Per raggiungere più facilmente l obiettivo pressorio, la terapia antipertensiva deve essere instaurata prima che si sviluppi un significativo danno cardiovascolare ESH/ESC Hypertension Guidelines Mancia G et al. J Hypertens 2007;25:

13 Scelta del trattamento farmacologico antipertensivo I benefici principali della terapia antipertensiva sono dovuti alla riduzione della PA per sé. Vi sono cinque classi principali di farmaci antipertensivi (tiazidi diuretici, calcio-antagonisti, ACE-inibitori, ARB e beta-bloccanti) adatti per l inizio e il mantenimento del trattamento antipertensivo, in monoterapia o in associazione. I beta-bloccanti, specialmente in combinazione con i diuretici tiazidici, non devono essere utilizzati in pazienti con sindrome metabolica o ad alto rischio di diabete. Poiché per molti pazienti è necessario più di un farmaco, è spesso superfluo enfatizzare l importanza della classe farmacologica da utilizzare inizialmente. Tuttavia, vi sono molte condizioni in cui è accertato il vantaggio di alcuni farmaci rispetto ad altri, o come terapia iniziale oppure in combinazione. La scelta di uno specifico farmaco o di una combinazione farmacologica, e di non utilizzarne altri, deve tener conto di precise indicazioni ESH/ESC Hypertension Guidelines Mancia G et al. J Hypertens 2007;25:

14 Monoterapia verso terapia di combinazione nella gestione clinica dell Ipertensione Arteriosa Aumento lieve di PA Rischio CV basso/moderato Target di PA convenzionale Scegliere tra Aumento marcato di PA Rischio CV alto/molto alto Target di PA più basso Un solo farmaco A bassa dose Se obiettivi di PA non raggiunti Combinazione di due farmaci A bassa dose Farmaco utilizzato, a dose piena Switch ad altro farmaco a bassa dose Combinazione utilizzata a dose piena Aggiungere un terzo farmaco a bassa dose Combinazione con due-tre farmaci a dose piena Monoterapia a dose piena Se obiettivi di PA non raggiunti Combinazione con due-tre farmaci a dose piena 2007 ESH/ESC Hypertension Guidelines Mancia G et al. J Hypertens 2007;25:

15 Scelta tra la possibili classi di farmaci antipertensivi raccomandati per l inizio e il mantenimento della terapia antipertensiva 2007 ESH/ESC Hypertension Guidelines ACE-inibitori Antagonisti Recettoriali dell Angiotensina II (ARB) Beta-bloccanti Calcio-antagonisti (sia diidropiridinici sia nondiidropiridinici) Diuretici (inclusi tiazidici, dell ansa, risparmiatori di potassio) 2009 ESH Hypertension Guidelines Reappraisal Aliskiren è un nuovo antipertensivo inibitore diretto della renina; i risultati disponibili ne giustificano l impiego nel trattamento antipertensivo: Aliskiren in monosomministrazione giornaliera è risultato efficace nel ridurre i valori di PAS e PAD sia in monoterapia sia in combinazione con un diuretico tiazidico, un calcio-antagonista, un ACEinibitore o un ARB. Il profilo di tollerabilità di aliskiren è favorevole. Mancia G et al. J Hypertens 2007;25: Mancia G et al. J Hypertens 2009;27:

16 Il diabete mellito di tipo 2 insulinoresistenza iperglicemia trombofilia ipertensione obesità dislipidemia

17 insulinoresistenza trombofilia obesità iperglicemia ipertensione dislipidemia

18 Prevalenza dell ipertensione nel diabete Ipertensione definita come 140/90 mmhg Normoalbuminuria Microalbuminuria Macroalbuminuria Totale Diabete tipo 1 Diabete tipo 2 % % (2036) 0 (613) (257) (2906) (323) (151) (75) (549) Mod. da EURODIAB IDDM Complications Study Group. Diabet Med 1999; 16: Mod. da Tarnow L, et al. Diabetes Care 1994; 17:

19 PREVALENZA DI FATTORI DI RISCHIO NON GLICEMICI NEL DIABETE MELLITO DI TIPO 2 Verona NIDDM Complication Study % 80 85% 75% 79% % % 0 Insulinoresistenza Sovrappeso (BMI >25) Ipertensione Dislipidemia Fumo

20 Annali AMD 2010

21 Soggetti ai quali è stata eseguita almeno una misurazione della pressione arteriosa Annali AMD 2010

22 Andamento per classi della PAS Andamento per classi della PAD Annali AMD 2010

23 DM1 DM2 Annali AMD 2010

24 Soggetti con PA 130/80 mmhg Annali AMD 2010

25 Soggetti ipertesi con PA 130/80 mmhg Annali AMD 2010

26 INSULINO INSULINO INSULINO INSULINO-RESISTENZA RESISTENZA RESISTENZA RESISTENZA IPERINSULINEMIA SNC SNC SNC SNC RENE RENE RENE RENE SNS SRA Escrezione di sodio aumento resistenze vascolari IPERTENSIONE IPERTENSIONE IPERTENSIONE IPERTENSIONE ARTERIOSA ARTERIOSA ARTERIOSA ARTERIOSA aumento volume intravascolare aumento portata cardiaca ENDOTELIO ENDOTELIO ENDOTELIO ENDOTELIO disfunzione disfunzione disfunzione disfunzione endoteliale endoteliale endoteliale endoteliale

27 INSULINO-RESISTENZA IPERINSULINEMIA ENDOTELIO SNC RENE disfunzione endoteliale SNS SRA Escrezione di sodio Stress ossidativo Alterazioni proinfiammatorie aumento resistenze vascolari aumento volume intravascolare aumento portata cardiaca ALTERAZIONI PROTROMBOTICHE IPERTENSIONE ARTERIOSA

28 INSULINO-RESISTENZA IPERINSULINEMIA TESSUTO ADIPOSO MUSCOLO FEGATO ENDOTELIO SNC RENE GLICEMIA AGE disfunzione endoteliale SNS SRA Escrezione di sodio FFA Stress ossidativo Alterazioni proinfiammatorie aumento resistenze vascolari aumento volume intravascolare aumento portata cardiaca ALTERAZIONI PROTROMBOTICHE IPERTENSIONE ARTERIOSA TG LDL HDL PATTERN LIPIDICO PROATEROGENO

29 Alterazioni endoteliali associate nel diabete mellito e nella ipertensione arteriosa Ridotto rilascio di EDRF e ridotta responsività al NO Ridotto rilascio di prostaciclina Aumentata espressione, sintesi e livelli plasmatici di endotelina-1 Aumentati livelli di fattore di von Willebrand Ridotta attività della lipoproteinlipasi endoteliale Aumentata produzione prostaglandine ad azione vasocostrittrice Aumentata sintesi di matrice extracellulare subendoteliale (fibronectina e collagene tipo IV) Apoptosi cellule endoteliali Aumentata produzione PAI-1 e t-pa Ridotta degradazione plasmina indotta dalla fibrina glicata Aumentata attività procoagulante Aumentati livelli di AGEs (Advanced Glycosilation End products)

30 DIABETE MELLITO ED IPERTENSIONE ARTERIOSA ASPETTI EPIDEMIOLOGICI E FISIOPATOLOGICI L associazione tra diabete mellito tipo 2 ed ipertensione arteriosa è frequente Esiste un nesso fisiopatologico tra le due condizioni sindrome metabolica Esiste una rete di meccanismi biochimici e fisiopatologici che contribuiscono allo sviluppo del danno cardiovascolare nel paziente diabetico iperteso

31 IPERTENSIONE ARTERIOSA E RISCHIO CARDIOVASCOLARE NEL PAZIENTE DIABETICO

32 Probabilità di eventi cardiovascolari a 8 anni (Framingham Study) 50 46% 40 33% % % 3% 8% 0 Normale Diabete isolato Diabete + Ipertensione Diabete + Ipertensione + Ipercolesterolemia Diabete + Ipertensione + Ipercolesterolemia + Fumo

33 Pressione arteriosa sistolica e mortalità per cause cardiovascolari nel diabete di tipo 2 Cardiovascular mortality rate/10,000 person-yr Nondiabetic Diabetic < Systolic blood pressure (mm Hg) Stamler J et al. Diabetes Care 1993;16:

34 UKPDS: Associazione tra valori pressori e complicanze BMJ 2000; 321:

35 Scompenso cardiaco e fattori di rischio CV: Framingham Heart Study - 36-Year Follow-up Eta anni Eta anni RR RR M F M F Colesterolo > 240 mg/dl Ipertensione > 140/90 mmhg Diabete IVS ECG Fumo * * 1.5* * 8.0* 13.1* * 2.0* 4.9* * 3.6* 5.4* *p<0.001, + p<0.01, ++ p<0.05 Adv Intern Med 1997; 42:39-66

36 Ipertensione arteriosa e Diabete mellito Fattori che favoriscono la disfunzione del VS e lo scompenso cardiaco Ipertrofia ventricolare sinistra Fibrosi cardiaca Microangiopatia (ridotta riserva coronarica) Macroangiopatia Alterazioni metaboliche Ridotta produzione ATP, produzione radicali liberi ossigeno, aumento del consumo di ossigeno favoriscono apoptosi Disfunzione autonomica Disfunzione endoteliale Malattia coronarica concomitante

37 IL PAZIENTE IPERTESO NON CONTROLLATO NELLA PRATICA CLINICA

38 Soggetti non in trattamento antipertensivo con PA 140/90 mmhg Annali AMD 2010

39 Soggetti in trattamento antipertensivo con PA 140/90 mmhg Annali AMD 2010

40 In Europa, circa il 70% dei pazienti ipertesi trattati non raggiunge il target pressorio Target pressorio raggiunto Target pressorio non raggiunto Pazienti (%) Inghilterra Svezia Germania Spagna Italia Il target pressorio per i soggetti ipertesi trattati è < 140/90 mmhg Modificata da: Wolf-Maier K et al. Hypertension 2004;43:10-7

41 Raggiungimento del target pressorio in Italia 39, ,6 30 Pazienti (%) ,5 9,2 8,3 5,1 0 Ottimale (< 120/80 mmhg) Normale ( /80-84 mmhg) Normale-alta ( /85-89 mmhg) Grado 1 ( /90-99 mmhg) Grado 2 o 3 ( 160/ 100 mmhg) ISH ( 140/< 90) In Italia, solo il 22% dei circa soggetti ipertesi trattati inclusi in una delle più recenti e ampie analisi di studi osservazionali condotta dal 2000 al 2007 presentava valori pressori controllati Stratificazione dei valori pressori secondo le linee guida ESH/ESC Modificata da: Volpe M et al. Expert Rev Cardiovasc Ther 2010;8(6):811-20; Volpe M et al. J Hypertens 2007;25:1491-8

42 Il tasso di mortalità cardiovascolare raddoppia per ogni incremento di 20/10 mmhg della pressione arteriosa* 8 8x 6 Tasso di mortalità CV 4 2 2x 4x 0 115/75 135/85 155/95 175/105 PAS/PAD (mmhg) *Soggetti di età aa Modificata da: Lewington S et al. Lancet 2002;360:

43 Effetto della terapia antiipertensiva sugli eventi CV: confronto tra controllo pressorio più o meno intensivo A favore del controllo pressorio più intensivo A favore del controllo pressorio meno intensivo Ictus cerebrale Coronaropatia Insufficienza cardiaca Eventi CV maggiori Morte CV Mortalità totale 0,5 1,0 1,25 Rischio relativo (IC al 95%) Modificata da: Turnbull F et al. Lancet 2003,362:

44 Riduzioni della PA anche solo di 2 mmhg si associano a una riduzione del rischio di eventi CV che raggiunge il 10% Metanalisi di 61 studi prospettici osservazionali 1 milione di soggetti adulti 12,7 milioni di anni-persona Riduzione di 2 mmhg della PAS media Riduzione del 7% del rischio di morte per cardiopatia ischemica Riduzione del 10% del rischio di morte per ictus cerebrale Modificata da: Lewington S et al. Lancet 2002;360:

45 Effetti del trattamento antiipertensivo sulle complicanze cardiovascolari 0 Insufficienza cardiaca congestizia Ictus cerebrale Ipertrofia VS Morte CV Cardiopatia ischemica -10 Riduzione degli eventi (%) Risultati combinati di 17 studi randomizzati controllati con placebo Durata 3-5 anni. PA ridotta di 10-12/5-6 mmhg nel braccio trattamento attivo vs placebo Modificata da: Moser M et al. J Am Coll Cardiol 1996;27:

46 Raggiungimento del target pressorio in Italia Pazienti (n) PAS PAD 40,3% 32,3% 15,1% 12,4% Pazienti (n) < ³ 180 < ³ ,5% 33,7% 23,7% 5,2% Pressione arteriosa sistolica (mmhg) Pressione arteriosa diastolica (mmhg) Secondo un indagine condotta nel nostro Paese nel 2000 su 4059 pazienti ipertesi essenziali, addirittura solo l 11,9% dei pazienti trattati presentava valori pressori controllati e la mancanza di controllo riguardava principalmente la PAS Modificata da: Mancia G, et al. J Hypertens 2004;22:51-7

47 Classi farmacologiche per ipertensione e diabete negli ultimi 60 anni

48 È possibile ridurre ulteriormente il rischio residuo? Forme alternative di blocco del SRA: sartani Doppio blocco del SRA: ACE-inibitori + sartani Scompenso ELITE II (losartan): negativo Post-IMA: OPTIMAAL (losartan): negativo Scompenso VALHeft (ACE-inibitori + valsartan): positivo CHARM (ACE-inibitori + candesartan): positivo Post-IMA: VALIANT (captopril + valsartan): negativo Alto rischio: ONTARGET (ramipril + telmisartan): negativo ALTITUDE (ACE-inibitori o sartani + aliskiren): negativo

49 The "bad" metabolic memory increases the macrovascular complications of T2DM 9,5 9,0 8,5 Before entering the VADT, intensive treatment arm Generation of bad glycaemic legacy After entering the VADT, intensive treatment arm Risk of complications HbA 1c (%) 8,0 7,5 7,0 6,5 6, Time from diagnosis (years) Hypothetical representation of the natural history of diabetic patients enrolled in the study VADT Del Prato S. Diabetologia 2009

50 Strategie di Prevenzione Primaria Controllo Glicemico Pressione arteriosa (blocco RAS) Lipidi (statine) LDL colesterolo HDL colesterolo Trigliceridi Terapia anti-aggregante Ottimizzazione del peso corporeo Dieta ricca in fibre e con pochi grassi Attività fisica regolare Sospensione del fumo Moderato apporto alcolico Glicemia a digiuno mg/dl Glicemia post-prandiale <180 mg/dl HbA1c <7% (in casi selez. <6,5%) <130/80 mm Hg <100 mg/dl in pz ad alto rischio <70 mg/dl >50 mg/dl (femmine), >40 mg/dl (maschi) <150 mg/dl ASA

51 Multifactorial Intervention and Cardiovascular Disease in Patients with Type 2 Diabetes Gaede P et al. N Engl J Med 2003;348:383-93

52 Multifactorial Intervention and Cardiovascular Disease in Patients with Type 2 Diabetes Intensive treatment: a stepwise implementation of behavior modification and pharmacologic therapy that targeted hyperglycemia, hypertension, dyslipidemia, and microalbuminuria, along with secondary prevention of cardiovascular disease with aspirin. Gaede P et al. N Engl J Med 2003;348:383-93

53 Aliskiren: efficacia antipertensiva superiore a quella ottenibile con l ACE inibizione Uresin et al, JRAAS 2007