Chemioterapia antitumorale con fluoropirimidine in vari tipi di tumori solidi personalizzata in base al genere

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1 LE AZIONI PRIORITARIE PER IL PRIMO ANNO Giugno 2014 Giugno 2015 Chemioterapia antitumorale con fluoropirimidine in vari tipi di tumori solidi personalizzata in base al genere Teresita Mazzei Dipartimento Oncologia SOD Farmacologia Oncologica Dipartimento di Scienze della Salute Sezione di Farmacologia Clinica e Oncologia

2 Women encounter adverse drug reactions (ADRs) more often than do men ADRs distribution rate and risk ratio Population Male n a (%) Female n a(%) ORb 95% CI P value Overall (adjusted to age) 361 (26.6) 413 (40.8) 1.60 ( ) < (0 24) 37 (15.6) 25 (13.5) 1.07 ( ) (25 54) 70 (21.5) 41 (28.9) 1.21 ( ) (55 64) 77 (28.3) 42 (38.5) 1.67 ( ) (65 75) 85 (29.0) 104 (52.5) 2.32 ( ) < (>76) 92 (39.8) 201 (53.2) 1.60 ( ) OR, odds ratio, CI confidence interval; a number of patients with at least one ADR; b adjusted to number of prescribed drugs Zopf Y et al., Eur J Clin Pharmacol, 2008

3 Suggested pharmacological reasons (pharmacogenetic, pharmacokinetic and pharmacodynamic) for sex-gender differences in adverse event reporting Soldin O.P., Chung S.H., Mattison D.R., J Biomed Biotechnol, 2012; Franconi F. and Campesi I, Br J Pharmacol, 2014

4 Chemioterapia antitumorale con fluoropirimidine in vari tipi di tumori solidi personalizzata in base al genere Sezione di Farmacologia Clinica e Oncologia Dipartimento di Scienze della Salute Università di Firenze Responsabile: Prof.ssa Teresita Mazzei Prof. Andrea Novelli Prof. Enrico Mini Laboratori di Chemioterapia e Oncologia Traslazionale Prof. Gloriano Moneti Centro Interdipartimentale Spettrometria di Massa Dipartimento di Scienze della Salute Università di Firenze SOD Farmacologia Oncologica (T. Mazzei) SOD Oncologia Medica (F. Di Costanzo) Dipartimento di Oncologia Prof. Marco Carini Sezione di Medicina Interna Dipartimento di Medicina Sperimentale e Clinica Università di Firenze SOD Oncologia Traslazionale (E. Mini) SOD Radioterapia 1 (L. Livi)

5 Fluoropyrimidines and irinotecan patients in Italy Drug Neoplasms No of patients 5-fluorouracil/ capecitabine Colorectal 40,000 Stomach 15,600 Breast 10,400 Head & Neck 5,000 Other 8,000 All 79,000 (modified from IMS, 2009 & AIOM AIRTUM, 2014 )

6 A randomised comparison between 6 months of bolus fluorouracil/leucovorin and 12 weeks of protracted venous infusion (PVI) fluorouracil as adjuvant treatment in colorectal cancer Incidence of common adverse event Adverse event Maximum grade toxicity 5-FU/LV (n=404) PVI 5-FU (n=397) All grades (%) Grades 3-4 (%) All grades (%) Grades 3-4 (%) P values for trend Diarrhea < Nausea/vomiting < Stomatitis < Hand-foot syndrome < Alopecia < Infection Fever Leucopenia < Neutropenia < Thrombocytopenia Anemia Chau et al., Ann Oncol 2005

7 Influence of sex and age on fluorouracil clearance. Milano G et al., J Clin Oncol Jul;10(7): Relationship between fluorouracil systemic exposure and tumor response and patient survival. Milano G et al., J Clin Oncol Jun;12(6): Age and sex are independent predictors of 5-fluorouracil toxicity: analysis of a large-scale phase III trial. Stein B.N. et al., Cancer 1995; 75(1): Hematological and non-hematological toxicity after 5-fluorouracil and leucovorin in patients with advanced colorectal cancer is significantly associated with gender, increasing age and cycle number. Zalcberg J et al., Eur J Cancer 1998; 34(12): Sex differences in fluorouracil-induced stomatitis. Sloan JA et al., J Clin Oncol 2000; 18(2): Women experience greater toxicity with fluorouracil-based chemotherapy for colorectal cancer. Sloan JA et al., J Clin Oncol 2002; 20(6):

8 Metabolismo e meccanismo d azione del 5-FU Uracil 5-fluorouracil Capecitabine Liver Kline et al., Cancer Biol Ther 2011

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10 Gruppo di Lavoro AIOM-SIF Raccomandazioni per analisi farmacogenetiche DPD e fluoropirimidine (2015) Farmaco Analisi Indicazione dell analisi (raccomandabile) Fenotipo Esempi di diplotipi Modifica del trattamento Fluorouracil Capecitabine Tegafur DPYD*2A (IVS14+1G>A) (MAF=0.0082*) c.2846a>t (rs a) (MAF=0.0111*) DYPD*13 (c.1679t>g) (MAF=0.001*) Pre-terapia (ogni qual volta, a giudizio dell oncologo, il trattamento venga proposto per un paziente in cui, per caratteristiche cliniche il vantaggio terapeutico in termini di sopravvivenza e/o risposta possa ipotizzarsi di limitato impatto e/o sia elevato il rapporto rischio/beneficio) Durante la terapia (nei casi di tossicità gastrointestinale di grado 3** e/o ematologica di grado 4** verificatasi dopo l inizio terapia e in tutti i casi di tossicità inattese) Omozigote wt normale attività DPD Eterozigote attività DPD intermedia Variante omozigote completa deficienza attività DPD *Frequenza dell allele minore (Caudle KE et al., 2013) **NCI CTCAE v. 4.0 ***[Successivamente titolazione della dose in base a tollerabilità v. 2.0] *1/*1 Dosaggio e somministrazione secondo raccomandazione della scheda tecnica *1/*2A; c.2846at; *1/*13 *2A/*2A; c.2846tt; *13/*13; Riduzione della dose di almeno il 50%*** Somministrare farmaco alternativo

11 Gender-specific elimination of continuous-infusional 5-fluorouracil in patients with gastrointestinal malignancies: results from a prospective population pharmacokinetic study Distribution of 5-fluorouracil area-under-the concentrationtime curve (5FU AUC) (mg h/l) (b)* Toxicity Therapeutic range Women have a significantly higher AUC5FU as compared to men (22 vs. 18 mg h/l, p = 0.04 for Student s T test). The recommended therapeutic range of 5FU AUC is between 20 and 30 mg h/l Muller et F al., Cancer Chemother Pharmacol, 2013

12 Experience of POST-treatment and PREtreatment DPYD PGx analysis (FL*-based CT) Post-treatment case series (n=157): Age - yrs (68, median; 41-84, range) Sex 55%/45%, M/F PS (ECOG) 76%/23%/1%, 0/1/2 Tumor type 72%/28%, colonrectum/stomach Stage (AJCC/UICC) 11%/53%/36%, II/III/IV Treatment setting 64%/36% (adjuvant/ metastatic disease) Treatment 19%/75%/6% FL* monotherapy/ FL*+platinum/FL*+IRI Pre-treatment case series (n=52): Age - yrs (67, median; 43-89, range) Sex 612%/39%, M/F PS (ECOG) 85%/15%, 0/1 Tumor type 69%/31%, colonrectum/stomach Stage (AJCC/UICC) 10%/59%/31%, II/III/IV Treatment setting 69%/31% (adjuvant/ metastatic disease) Treatment 15%/77%/8% FL* monotherapy/ FL*+platinum/FL*+IRI 0 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25 0,3 0,35 0,4 0,45 0,5 0 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25 0,3 0,35 0,4 0,45 0,5 Grado massimo di tossicità Grado 0-1 Grado 2 Grado 3-4 *5-fluorouracil or capecitabine SOD Farmacologia Oncologica & SOD Oncologia Medica 2, AOUC, Jan 2012 Jul 2013/Oct 2013 Jul 2014

13 Correlazioni tra fattori demografici, clinico-patologici e grado massimo di tossicità (n=157) p=0,405 p=0,034 p=0,390 Tossicità Max 0-1 vs 2 vs Età Sesso Performance status p=0,473 p=0,036 p=0,025 p=0,107 Test del χ2 Tipo di tumore Stadio Setting terapeutico Tipo di trattamento

14 Risultati della genotipizzazione nei pazienti con tossicità G2-4 dopo terapia a base di FL Grado Grado massimo di tossicità N di SNPs Tossicità N SNP analizzati Grado 2 Grado 3 Grado Diagnosi genetica di tossicità efficace in 33/45 pazienti (73%) Analisi di un solo polimorfismo efficace in 0/3 pazienti (0%) Analisi di più polimorfismi (5-11) efficace in 34/42 pazienti (80%)

15 The mass spectrometric analyses were performed using the 5500 QTRAPW LC/MS/MS System (AB SCIEX, Foster City, CA, USA) with multiple reaction monitoring (MRM) mode at unit resolution Prof. Gloriano Moneti, CISM Dipartimento Scienze della Salute