La Farmacogenetica in oncologia: come sfruttare le conoscenze biologiche per ridurre le tossicità e incrementare il sinergismo terapeutico?

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1 La Farmacogenetica in oncologia: come sfruttare le conoscenze biologiche per ridurre le tossicità e incrementare il sinergismo terapeutico? Dott.ssa Marzia Del Re Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Università di Pisa UOC Farmacologia clinica Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana

2 SNPs may occur at any position in the gene M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 2

3 Genetic polymorphisms, pharmacokinetics and pharmacodynamics of drugs Yamayoshi Y et al. Int J Clin Oncol 2005 M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 3

4 CYP2D6-dependent metabolism of tamoxifen M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 4

5 CYP2D6 phenotype in humans The CYP2D6 function in any particular subject may be described as one of the following: poor metaboliser - these subjects have little or no CYP2D6 function intermediate metabolizers - these subjects metabolize drugs at a rate somewhere between the poor and extensive metabolizers extensive metaboliser - these subjects have normal CYP2D6 function ultrarapid metaboliser - these subjects have multiple copies of the CYP2D6 gene expressed, and therefore greater-than-normal CYP2D6 function M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 5

6 In tamoxifen- treated pa>ents, women with the CYP2D6 *10 T/T genotype have a lower 4OH- tam/endoxifen levels in the serum and a worse clinical outcome. M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 6

7 DFS of CYP2D6*10 breast cancer patients receiving tamoxifen 152 pa'ents M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 7

8 DFS of CYP2D6 *10 breast cancer patients NOT receiving tamoxifen 141 pa'ents M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 8

9 Le fluoropirimidine sono i farmaci antitumorali maggiormente utilizzati in clinica 5-Fluorouracile Tegafur/uracile (UFT) 3 Show 2D Capecitabina M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 9

10 Tossicità principali delle fluoropirimidine Durante la terapia si verifica frequentemente tossicità gastrointestinale (>50% dei pazienti) che consiste in stomatiti, esofago-faringiti (che possono portare a desquamazione e ulcerazione), diarrea, anoressia, nausea, vomito, enteriti e gastroduodeniti. Ogni ciclo di terapia con fluoruoracile è generalmente seguito da leucopenia. Il numero più basso di leucociti si osserva solitamente tra il 9 e il 14 giorno dopo il primo ciclo di trattamento, sebbene la massima depressione midollare possa protrarsi fino al 20 giorno. Il numero di leucociti torna solitamente a livelli normali entro il 30 giorno. In un numero cospicuo di casi (>60% dei pazienti) si osservano alopecia e dermatiti. La dermatite che compare più frequentemente è una eruzione maculopapulare pruriginosa generalmente localizzata alle estremità e meno frequentemente al tronco. È reversibile e risponde ad un trattamento sintomatico. A livello dermatologico si può manifestare cute secca, screpolature, eritema o aumentata pigmentazione della pelle e la caratteristica sindrome da eritrodisestesia palmare-plantare, con formicolio alle mani ed ai piedi seguito da dolore, eritema e gonfiore. M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 10

11 Meccanismo di azione delle fluoropirimidine: metabolismo attivante M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 11

12 Metabolismo inattivante del 5-fluorouracile: metaboliti privi di effetto antitumorale DPD Diidropirimidinasi β-ureidopropionasi 5-Fluorouracile 5-Fluorodiidrouracile Acido 5-Fluoroureidopropionico 5-Fluoroalanina M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 12

13 La diidropirimidina deidrogenasi La DPD (diidropirimidina deidrogenasi) è il primo enzima della via catabolica delle basi pirimidiniche (uracile e timina) ed è caratterizzato da minore attività enzimatica rispetto alle successive tappe enzimatiche. L incapacità di inattivare le fluoropirimidine determina aumento di concentrazione dei farmaci attivi e grave tossicità neurologica, emopoietica e gastrointestinale che può essere mortale. Circa il 31% dei pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico che vengono trattati con fluoropirimidine possono manifestare tossicità ematologica e gastrointestinale di grado 3/4. M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 13

14 IVS14+1G>A è la variante associata a grave alterazione funzionale di DPD Transizione G>A nella sequenza consenso del sito di splicing nell esone 14 L esone 14 è deleto e viene prodotto un enzima inattivo Esone 13! Esone 14! Esone 15! AG! GT! AG! GT! AG! GT! 3% Eterozigoti! Mut: A! Esone 13! Esone 15! 97% Omozigoti WT! WT: G! Esone 13! Esone 14! Esone 15! Proteina non funzionale! Proteina funzionale! Tossicità grave da! fluoropirimidine! Normale tollerabilità da! fluoropirimidine! M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 14

15 Varianti genetiche DPD Esone Introne C>T 62G>A 74A>G 85T>C 100delA 257C>T delTCAT 496A>G 601A>C 632A>G 703C>T 812delT 1003G>T 1039delTG 1108A>G 1156G>T 1896T>C 1897delC IVS14+1G>A 1601G>A 1627A>G 1679T>G 1714C>G 2657G>A 2846A>T 2933A>G 2983G>T 1475 C>T 2194G>A Del Re M et al. EPMA Journal 2011 M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 15

16 Attività enzimatica della DPD e tossicità delle fluoropirimidine (5-FU) 5-FdUMP Normale 5-FU Deficit (allele IVS14+1G>A) 5-FU 5-FdUMP TS DPD TS Tossicità tollerabile 5-FDHU 5-FDHU Del Re M et al. EPMA Journal 2011 Tossicità grave/ mortale M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 16

17 Caso clinico - paziente 1 DIARREA 4 STOMATITE 4 DERMATITE 3 ALOPECIA 2 LEUCOPENIA 3 NEUTROP 4 HFS 2 OXALIPLATINO CAPECITABINA Esone Introne T>C 496AG 1601G>A 1627A>G 1801G>C 1896T>C IVS14+1G>A 2194GA M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 17

18 Caso clinico - paziente 2 DIARREA 3 STOMATITE 3 LEUCOPENIA 3 NEUTROPENIA 4 ANEMIA 3 HFS 2 1 ciclo CISPLATINO 100 mg/mq g 1 5- FU 1000 mg/mq i.c. 24 ore per 5 gg Esone Introne T>C 496AG 1601G>A 1627AG 1801G>C 1896T>C IVS14+1G>A 2194GA M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 18

19 Caso clinico - paziente 3 NAUSEA/VOMITO 3 DIARREA 4 STOMATITE 3 DERMATITE 2 LEUCOPENIA 4 NEUTROPENIA 4 NEUTROPENIA FEB si HFS 2 FOLFOX- 4 (Ciclo 5 ) 5 Esone Introne T>C 496A>G 1601G>A 1627GG 1801G>C 1896T>C IVS14+1G>A 2194G>A M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 19

20 Caso clinico - paziente 4 DIARREA 4 NAUSEA/VOMITO 3 STOMATITE 3 NEUTROPENIA 3 PIASTRINOPENIA 2 FOLFOX- 4 Esone Introne T>C 496A>G 1601G>A 1627A>G 1801G>C 1896T>C IVS14+1GA 2194G>A M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 20

21 Caso clinico - paziente 5 DIARREA 3 HFS 3 ALOPECIA COMPLETA MUCOSITE 3 NEUTROPENIA (febbrile) 4 5- FU DOSE TEST: 250 mg/m2 bolo senza folato Esone Introne T>C 496A>G 1601G>A 1627A>G 1801G>C 1896T>C IVS14+1AA 2194G>A M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 21

22 Caso clinico - paziente 6 DIARREA 3 ALOPECIA 2 MUCOSITE 3 NEUTROPENIA (febbrile) 4 FOLFIRI UGT1A1 7/7! Esone Introne T>C 496A>G 1601G>A 1627A>G 1801G>C 1896T>C IVS14+1G>A 2194G>A M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 22

23 Proposed algorhithm for DPD evaluation in patients If no toxicity Patient never treated with fluoropyrimidines Screening for IVS14+1G>A If negative Treat with standard dose If homozygous for IVS14+1G>A Patient with fluoropyrimidineinduced toxicity Screening for multiple variants Continue treatment If toxicity occurs No treatment Screen for additional polymorphisms If hetero- or homozygous If heterozygous for IVS14+1G>A or hetero- or homozygous for other variants If heterozygous Empirical adjustment of dose or if available 5-FU test dose or measure DPD activity Adjust therapeutic dose based on clearance values or DPD activity M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 23

24 Metabolism of irinotecan M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 24

25 Nomenclatura delle ripetizioni TA in UGT1A1 Figure 2. UGT1A1 gene showing the polymorphic variation in TA repeat numbers. M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 25

26 Frequenze alleliche di UGT M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 26

27 Effetto funzionale delle varianti alleliche di UGT1A1 M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 27

28 Correlazione tra genotipo UGT1A1 e tossicità di irinotecano 8000 Numero di granulociti neutrofili circolanti Innocenti F et al. J Clin Oncol /6 6/6 6/7 6/8 7/7 Genotipo TA M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 28

29 Induttori ed inibitori di UGT1A1 Inhibitors diclofenac ketoconazole probenecid silibinin tacrolimus Inducers chrysin dexamethasone phenobarbital phenytoin rifampin ritonavir St. John s Wort M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 29

30 Metabolismo della gemcitabina 9/5/2013 M. Del Re Farmacogenetica e tossicità 30

31 Caso clinico Ipertrasaminasemia AST ALT 860 Tossicità midollare Piastrinopenia: 73000/μl Anemia: 8,8 g/dl Hb Leucopenia: 1790/μl Neutropenia: 910/μl CDBCA/GEM (dose somministrata carbopla'no 340 mg, gemcitabina 1700 mg) CDA 79CC (omozigote mutato) M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 31

32 Major limitations of current studies on pharmacogenetics Insufficiently powered to detect a difference among gene>c variants Choice of gene>c polymorphism ohen unclear Issue of germline vs. soma>c variants not addressed Standard clinical endpoints may not be suitable Clinical trial design - retrospec>ve vs. prospec>ve data collec>on Ethnic issue ohen not taken into account Predic>vity of drug effect confused with prognos>c value M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 32