ANTIDEPRESSIVI IN GRAVIDANZA: RISCHIO DI MALFORMAZIONI MALFORMAZIONI MAGGIORI

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1 ANTIDEPRESSIVI IN GRAVIDANZA: RISCHIO DI MALFORMAZIONI MALFORMAZIONI MAGGIORI Le malformazioni maggiori sono definite come anomalie strutturali o funzionali che hanno notevoli ripercussioni mediche e sociali, e di solito richiedono un trattamento medico-chirurgico. I farmaci serotoninergici sembrano essere in grado di determinare un aumento del rischio di difetti alla nascita negli esseri umani, dal momento che, studi su animali, hanno mostrato una loro potenziale attività biologica durante lo sviluppo di embrioni. Le prime valutazioni hanno evidenziato che la 5- HT è presente nell'ovocita, dove sembra funzionare come un regolatore di scissione cellulare. In seguito, gioca un ruolo importante nella gastrulazione, con aree consistenti di assorbimento della 5- HT nella stria primitiva. In seguito l assorbimento della 5-HT avviene nella lamina di fondo del tubo di sviluppo neurale in associazione con la neurulazione, e la 5-HT sembra facilitare la migrazione cellulare e stimolare la differenziazione cellulare durante la formazione della cresta neurale e l arco bronchiale. Al momento della morfogenesi delle strutture cranio-facciali, la 5-HT promuove lo sviluppo dei denti e può essere di aiuto nella formazione delle cuspidi. Gli antidepressivi più comunemente prescritti migliorano l attività della 5-HT e potrebbero teoricamente promuovere effetti teratogeni attraverso questo meccanismo. Tuttavia, la ridondanza all'interno del sistema serotoninergico può consentire ai recettori e ai percorsi di assorbimento di funzionare normalmente anche in presenza di livelli anormali di circolazione di 5-HT. In linea con questo concetto, le proteine leganti la 5-HT (5-HT-binding proteins), che si esprimono nelle regioni cranio-facciali nei momenti più critici durante lo sviluppo, possono esercitare un azione tamponante che mantiene adeguati i livelli tissutali di 5-HT in un ampio intervallo di concentrazioni sieriche della stessa. Numerosi studi, in particolare quelli condotti prima del 2000, non hanno trovato alcuna evidenza di rischio di malformazioni congenite legate all uso di SSRIs (tab.1) (1).

2 Tab.1 STUDI SCIENTIFICI METODI RISULTATI Einarson et al., 2009 (2) 928 donne incinte esposte a farmaci antidepressivi (bupropione, citalopram, escitalopram, fluvoxamina, paroxetina, rnirtazapina, fluoxetina, trazodone, venlafaxina, e sertralina) durante il primo trimestre di gravidanza, sono state confrontate con 928 donne in gravidanza che non erano state esposte a noti teratogeni. Questo studio non ha stimato dei rapporti diretti di associazione tra malformazioni congenite e farmaco. GlaxoSmithkline, 2008 (3) Studio epidemiologico retrospettivo che ha confrontato donne che avevano utilizzato la paroxetina nel primo trimestre di gravidanza e donne che nello stesso periodo avevano fatto uso di altri antidepressivi. Questo studio ha evidenziato un aumento del rischio di malformazioni maggiori con la paroxetina rispetto agli altri antidepressivi. Rispetto ai bambini nati da donne che avevano ricevuto altri antidepressivi nel primo trimestre, quelli nati da donne trattate con la paroxetina mostravano un rischio maggiore di malformazioni totali e di malformazioni cardiache. Williams e Wooltorton, 2006 (4) I risultati di questi studi hanno portato le agenzie normative degli Stati Uniti e del Canada a emettere un avviso riguardante l'uso di paroxetina durante la gravidanza mettendo in evidenza

3 che questa può aumentare il rischio di grave malformazione congenita. Studi condotti su embrioni di topo suggeriscono che questi effetti potrebbero essere attribuiti ad alterazioni delle concentrazioni di 5- HT, che erano più marcate quando l'esposizione iniziava al 9 giorno di sviluppo embrionale. Noorlander et al., 2008 (5) Studio di anomalie comportamentali nei topi. Questo recente studio ha rilevato che l esposizione prenatale alla fluoxetina, ma non alla fluvoxamina, ha un effetto dose dipendente per quanto riguarda il rischio di disturbi affettivi. Le differenze della farmacocinetica materno-fetale tra la fluoxetina e la fluvoxamina (cioè, la velocità di attraversamento placentare e la velocità di distribuzione ai tessuti fetali) hanno suggerito che i profili farmacocinetici farmaco-specifici possono giocare un ruolo primario nel potenziale teratogeno degli SSRI. Cole et al., 2007 (6) Sono stati analizzati i dati riguardanti la paroxetina di 1020 bambini nati da 989 madri che avevano usato la paroxetina in mono-terapia o in terapia di combinazione durante il primo trimestre di gravidanza. Di questi, 815 bambini erano nati da Questo studio ha suggerito un rischio moderato di malformazioni congenite associate a esposizione, nel primo trimestre di gravidanza, alla paroxetina rispetto ad altri antidepressivi. Dato che queste osservazioni erano incompatibili con la percezione

4 791 donne che avevano utilizzato la mono-terapia. I controlli sono stati 4936 bambini nati da 4767 madri esposte alla mono-terapia o terapia di combinazione con altri antidepressivi, tra cui 4196 bambini nati da 4072 madri esposte a monoterapia. generale del profilo di sicurezza degli antidepressivi (della paroxetina in particolare) quando usati durante la gravidanza, studi successivi hanno valutato questo problema utilizzando metodologie diverse in altre popolazioni. Kallén e Otterblad Olausson, 2007 (7) Analisi dei dati prelevati dal Registro Medico della Nazione Svedese. Lo studio ha messo in luce che le donne che avevano ricevuto la paroxetina nei primi mesi della gravidanza erano andate incontro a un aumento di due volte del rischio di nascita di un bambino con difetti cardiaci rispetto alle nascite nel resto della popolazione. Berard et al., 2007 (8) Studio caso controllo della popolazione, basato sull'analisi di sei anni di dati prelevati dal Registro dei Farmaci Canadesi e Gravidanza per qualificare l associazione tra esposizione nel primo trimestre di gravidanza alla paroxetina e malformazioni cardiache congenite, così come per valutare il potenziale dose-relazione dose-risposta tra l uso di paroxetina e difetti cardiaci. Tra le 1403 donne in gravidanza, sono stati identificati 101 bambini con gravi malformazioni congenite, di cui ventiquattro con difetti cardiaci. L esposizione alla paroxetina alla dose > 25 mg/die durante il primo trimestre di gravidanza è stata associata a un aumentato rischio di malformazioni congenite maggiori e malformazioni cardiache. Louik et al., 2007 Uno studio caso-controllo effettuato Gli SSRI sono stati associati a difetti

5 (9) utilizzando dati dello Slone Epidemiology Center Birth Defects Study che ha coinvolto 9849 bambini con difetti alla nascita e 5860 senza tali difetti. Questo studio è stato realizzato per valutare la potenziale associazione tra l esposizione ai farmaci SSRI nel primo trimestre di gravidanza e il rischio di difetti alla nascita. di ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo destro a quindici neonati esposti. Tra i singoli farmaci SSRI, sono state trovate associazioni significative tra sertralina e onfalocele (difetto della parete addominale) in tre neonati esposti, sertralina e difetti cardiaci settali in tredici neonati esposti, paroxetina e difetti di ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo destro in sei bambini esposti. Alwan et al., 2007 (10) Uno studio caso-controllo che ha comparato 9622 casi di grave malformazione presenti nel National Birth Defects Prevention Study con 4092 controlli che risiedono nelle stesse aree geografiche. Una significativa associazione è stata trovata tra l'esposizione gestazionale ai farmaci SSRI ed encefalia e onfalocele; nessuna associazione è stata trovata tra l'esposizione a SSRI e difetti cardiaci congeniti o altri difetti di nascita. Sono state osservate associazioni significative tra i singoli farmaci SSRI (paroxetina, sertralina e fluoxetina) e specifiche malformazioni maggiori, ma il piccolo numero di casi esposti ha limitato l attendibilità dei risultati. Inoltre, l esposizione SSRI è stata determinata usando un intervista telefonica standardizzata delle madri. Davis et al., 2007 (11) Questo studio di coorte retrospettivo ha confrontato 1441 neonati esposti agli antidepressivi durante la L'esposizione a SSRI durante la gravidanza non è stata associata a un significativo rischio di malformazioni

6 gestazione e controlli non esposti. I dati sono stati presi da cinque database di dati di Manutenzione e Organizzazione Sanitaria degli Stati Uniti. congenite rispetto ai controlli non esposti. L'esposizione alla Paroxetina non è risultata essere significativamente associata al rischio di difetti cardiaci congeniti rispetto alla non esposizione alla paroxetina. Tuttavia, c'era un rischio significativo di anomalie congenite degli occhi nei neonati esposti alla paroxetina rispetto ai neonati non esposti. Oberlander et al., 2008 (12) Questo studio retrospettivo di coorte ha utilizzato i dati presi dal Registro Nazionale Medico Canadese, per valutare la potenziale associazione tra anomalie congenite ed esposizione prenatale a SRI (paroxetina, sertralina, fluoxetina, venlafaxina, fluvoxamina, citalopram), da soli o in combinazione a benzodiazepine (BDZ). L'esposizione combinata SRI-BDZ è stata associata a un aumentato rischio di difetti cardiaci congeniti rispetto alla non esposizione, e l'esposizione a SRI è stata associata a un aumentato rischio di difetti del setto atriale, sempre rispetto alla non esposizione. Nelle analisi dei singoli antidepressivi, citalopram è stato associato a un significativo rischio di difetti cardiaci congeniti e la combinazione di fluoxetina-bdz è stata associata a un aumentato rischio di gravi anomalie congenite. Diav-Citrin et al., 2008 (13) Questo studio prospettico di coorte ha confrontato i risultati di 410 gravidanze associate nel primo trimestre a esposizione a paroxetina, 314 gravidanze che nel primo trimestre erano state esposte alla Sono stati evidenziati rischi significativi cardiovascolari sia con la paroxetina sia con la fluoxetina. Dopo l'analisi di regressione logistica con aggiustamento riguardante donne che avevano l abitudine di fumare più

7 fluoxetina, e 1467 gravidanze di controllo senza esposizione a teratogeni noti. di dieci sigarette al giorno, l'associazione è rimasta significativa solo nel gruppo fluoxetina. Einarson et al., 2001(14) Studio prospettico di dati riguardanti 150 donne esposte a venlafaxina durante il primo trimestre di gravidanza, 150 esposte a SSRI, e 150 a farmaci teratogeni. Non è stato trovato alcun aumento significativo dell'incidenza di malformazioni maggiori tra venlafaxina, SSRI e farmaci teratogeni. Djulus et al., 2006(15) Sono stati esaminati gli esiti di 104 gravidanze da cinque servizi d informazione sulla teratologia. Questo studio ha riferito che l'incidenza di malformazioni maggiori non differiva significativamente tra i bambini nati da donne che avevano ricevuto la mirtazapina, altri antidepressivi (SSRI, SNRI, o antidepressivi triciclici) o farmaci teratogeni durante la gravidanza. Lennestal e Killen., 2007(16) Questo studio non ha trovato alcuna evidenza di un aumentato rischio di difetti congeniti con l'uso gestazionale di SNRI/NRI (venlafaxina, reboxetina, mirtazapina, e le loro combinazioni) rispetto a tutte le nascite nella popolazione. Bar-Oz et al., 2007(17) Metanalisi effettuata tramite valutazione dei punti finali specifici in un grande numero di pazienti (n Questo studio ha riscontrato un aumento significativo del rischio di malformazioni cardiache nei neonati

8 =2621) esposti a un singolo farmaco (paroxetina) e comprendenti un gruppo di controllo costituito da donne esposte ad antidepressivi diversi dalla paroxetina (n = 14774). esposti alla paroxetina nel primo trimestre di gravidanza. Nella stessa pubblicazione, gli autori hanno riferito un'analisi separata basata su una grande popolazione presa da un database amministrativo del Quebec che esaminava l'accesso ai test diagnostici come un potenziale fattore di errore nel valutare la corrispondenza tra la malformazione congenita e l utilizzo di paroxetina. Gli autori hanno osservato che le mamme utilizzatrici di paroxetina, di altri SSRI e di antidepressivi non- SSRI presentavano significativamente un numero più alto di accesso ai test diagnostici (ecografia, ecocardiografia, e l'amniocentesi) durante la gravidanza rispetto alle mamme che non avevano utilizzato antidepressivi, proprio a causa della stessa patologia (ansia-depressione). Sulla base di questa constatazione, tutte le donne che fanno uso di antidepressivi durante la gravidanza potrebbero avere un più alto rischio di esposizione a possibili procedure diagnostiche teratogene e quindi un maggiore rischio di malformazioni per il feto dovute più alle procedure che al farmaco antidepressivo. Tutto questo potrebbe portare a errori di analisi svolte su questo tipo di farmaco.

9 I risultati di studi su animali suggeriscono che l'esposizione alla duloxetina durante la gravidanza può influenzare negativamente il peso alla nascita e la sopravvivenza dei neonati, ma non è associata a rischio teratogeno. Tuttavia non è stato identificato nessun dato clinico relativo ai rischi post esposizione alla duloxetina durante la gravidanza. Poche informazioni sono state identificate per quanto riguarda la sicurezza d'uso gestazionale di NaSSAs e NRIs. Altre indagini specifiche sono necessarie per accertare i potenziali rischi di gravi malformazioni associate all'esposizione gestazionale alla mirtazapina, reboxetina e duloxetina. Recenti linee guida e le classifiche aggiornate di teratologia raccomandano l'uso prudente degli SSRI durante la gravidanza e di evitare, per quanto è possibile, l uso della paroxetina. La paroxetina è stata il primo SSRI a essere associato a un aumentato rischio di difetti alla nascita, soprattutto difetti cardiaci. Analoghe preoccupazioni non sembrano applicabili ad altri SSRI, nonostante le recenti scoperte suggeriscano un certo grado di rischio con altri SSRI, in particolare con la fluoxetina (1). MALFORMAZIONI MINORI E LIEVI ANOMALIE STRUTTURALI Le malformazioni minori sono considerate di limitata rilevanza clinica, in genere non richiedono un trattamento medico o chirurgico, e non influenzano notevolmente l'aspetto del bambino. Gli esempi includono anomalie delle orecchie, occhi, dita e lo spacco dell ugola. In uno studio che ha messo a confronto 228 donne esposte alla fluoxetina nel primo trimestre di gravidanza e 254 donne non esposte a teratogeni noti, Chambers et al (18) hanno riferito che i bambini significativamente più esposti alla fluoxetina, rispetto ai controlli, erano nati con difetti di malformazioni minori. Casper et al (19) invece non hanno dimostrato alcun aumento significativo dell'incidenza di malformazioni minori, nei bambini nati da trentuno madri che soffrivano di depressione e in cura con SSRI (sertralina, fluoxetina, paroxetina e fluvoxamina) durante la gestazione, rispetto ai neonati nati da tredici madri con depressione, ma non curate con SSRI (76% e 54%, rispettivamente). Entrambi gli studi sono stati inclusi in una meta-analisi che non ha provato alcun aumento del rischio di malformazioni minori negli utilizzatori di SSRI rispetto ai non utilizzatori. Ci sono pochi dati disponibili sul rischio di malformazioni minori e lievi anomalie strutturali connesse all'esposizione a SSRI durante la gravidanza. Sono quindi necessarie delle accurate valutazioni dei potenziali rischi nelle donne in gravidanza esposte a SSRI e altri antidepressivi noradrenergici-serotoninergici (1). BIBLIOGRAFIA

10 1. Marco T et al. Safety Concerns Associated With the Use of Serotonin Reuptake Inhibitors and Other Serotonergic/Noradrenergic Antidepressants During Pregnancy: A Review. Clinical Therapeutics/Volume 31, Theme Issue, Ernarson A, Choi J, Emarson TR, Koren G. Incidence of major malformations In Infants following antidepressant exposure In pregnancy: Results of a large prospective cohort study. Can J Psychiatry. 2009;54: GlaxoSmithKline Bupropion and paroxetine. Study no. EPIPO 83. Epidemiology study: Preliminary report on bupropion in pregnancy and the occurrence of cardiovascular and major congenital malformation. com/files/pdf/2887.pdf. Accessed December 31, Williams M, Wooltorton E. Paroxetine (Paxil) and congenital malformations. CMAJ. 2005;173: Noorlander CW, Ververs FF, Nikkels PG, et al. Modulation of serotonin transporter function during fetal development causes dilated heart cardiomyopathy and lifelong behavioral abnormalities. PLoS ONE. 2008;3:e Cole JA, Ephross SA, Cosmatos IS, Walker AM. Paroxetine In the first trimester and the prevalence of congenital malformations. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007;16: Kallen BA, Otterblad Olausson P. Maternal use of selective serotonin re-uptake inhibitors in early pregnancy and Infant congenital malformations. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2007;79: Berard A, Ramos E, Rey E, et al. First trimester exposure to paroxetine and risk of cardiac malformations In Infants: The Importance of dosage. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol. 2007;80: Louik C, Lin AE, Werler MM, et al. First-trimester use of selective serotonin-reuptake Inhibitors and the risk of birth defects. N Engl J Med. 2007;336:

11 10. Alwan S, Reefhuis J, Rasmussen SA, et al, for the National Birth Defects Prevention Study. Use of selective serotonin-reuptake inhibitors in pregnancy and the risk of birth defects. N Engl Med. 2007;356: Davis RL, Rubanowice D, McPhillips H, et al, for the HMO Research Network Center for Education, Research In Therapeutics. Risks of congenital malformations and prenatal events among Infants exposed to antidepressant medications during pregnancy. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007; 16: Oberlander TF, Warburton W, Misn S, et al. Major congenital malformations following prenatal exposure to serotonin reuptake inhibitors and benzodiazepines using populationbased health data. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol. 2008;83: Diav-Citrin O, Shechtman S, Weinbaum D, et al. Paroxetine and fluoxetine In pregnancy: A prospective, multicentre, controlled, observational study. Br J Clin Pharmacol. 2008; 66: Einarson A, Fatoye B, Sarkar M, et al. Pregnancy outcome following gestational exposure to venlafaxine: A multicenter prospective controlled study. Am J Psychiatry. 2001; 158: Djulus J, Koren G, Einarson TR, et al. Exposure to mirtazapine dung pregnancy: A prospective, comparative study of birth outcomes. J Clin Psychiatry. 2006;67: Lennestal R, Kallen B. Delivery outcome In relation to maternal use of some recently Introduced antidepressants. J Clin Psychopharmacol. 2007;27: Bar-Oz B, Einarson T, Einarson A, et al. Paroxetine and congenital malformations: Metaanalysis and consideration of potential confounding factors. ClinTher. 2007;29: Chambers CD, Johnson KA, Dick LM, et al. Birth outcomes In pregnant women taking fluoxetine. Engl J Med. 1996;335:

12 19. Casper RC, Fleisher BE, Lee-Ancajas JC, et al. Follow-up of children of depressed mothers exposed or not exposed to antidepressant drugs during pregnancy. J Pediatr. 2003; 142: