Dalla letteratura Dal limitato numero di dati presenti in letteratura risulta che in gravidanza:

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1 Sicurezza in gravidanza dei farmaci psicotropi (Anna Gentile, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, dell Università di Messina) La rivista Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiarty ha pubblicato, nel 2005, uno studio (1), condotto da Yaris e collaboratori, al fine di fornire ulteriori informazioni, circa la sicurezza, compresi gli esiti a lungo termine spesso non considerati dai precedenti studi, dei farmaci psicotropi in gravidanza. Lo studio consiste di due parti: una analisi della letteratura ed uno studio caso controllo. Ne viene riportata un ampia sintesi. Dalla letteratura Dal limitato numero di dati presenti in letteratura risulta che in gravidanza: gli antipsicotici tipici o di prima generazione, i più comunemente impiegati, sono generalmente ritenuti più sicuri rispetto agli atipici (2). Le fenotiazine devono essere evitate durante il primo trimestre. Fra questi non sembrano essere teratogeni (2,3) trifluoperazina, tioridazina, mesoridazide, sulpiride, aloperidolo e zuclopentixolo. Per quest ultimo l evidenza è limitata (4). gli antipsicotici atipici o di seconda generazione hanno pochi dati in letteratura per cui è difficile al momento stabilirne la sicurezza. Va pertanto tenuto presente che possono rappresentare un rischio per le donne in età fertile (5). Per la quetiapina (6,7) è stato riportato un esito di morte uterina, (vedi tabella 2 dello studio caso controllo sotto riportato) quando somministrata alla gravida durante le prime otto settimane di gestazione in associazione a fluoxetina ed acido valproico. Per il risperidone, uno studio non riporta esiti fetali negativi in 2 casi (8) (Non sono associati eventi avversi nei due casi di esposizione riportati in tabella 1 dello studio caso controllo sotto riportato). gli ansiolitici tipici risultano, da un adeguata evidenza in letteratura, associati a rischio di esiti fetali avversi. In particolare le benzodiazepine, la classe più rappresentativa dei farmaci ansiolitici, sono associate ad un alta incidenza di aborti spontanei (9), ma non a teratogenicità nella maggior parte degli studi (9,10). L elevata incidenza di aborti sembra anche dipendere dall età materna (9). Dati i benefici legati al loro uso le benzodiazepine possono essere in alcuni casi utilizzate malgrado il rischio (10,11). la passiflora in gravidanza ha pochi dati in letteratura. il litio, a causa del rischio di malformazione congenite cardiache non deve essere usato in gravidanza specialmente nel periodo dell organogenesi (10). Recenti studi sembrano tuttavia indicare che la sua potenziale teratogenicità é più bassa di quanto precedentemente previsto (12). gli antidepressivi (compresi i triciclici, gli IMAO, gli SSRI ed altri) sono generalmente consigliati in gravidanza (11,13). In letteratura non sono riportati, anche se gli studi sono in numero limitato, esiti avversi fetali (14). In particolare, amitriptilina, clomipramina e maprotilina possono essere consigliati (10) ; per la mirtazapina sono riportati solo 12 casi noti di esposizione in gravidanza (15-17) con un solo caso di aborto spontaneo (17) ; per la venlaflaxina due studi in gravidanza non hanno trovato un aumento di rischio di malformazioni maggiori (17,18) ; per il nefazodone (17,19) due studi non hanno trovato un associazione con difetti alla nascita; per la moclobemide si hanno poche evidenze di sicurezza (20). La politerapia, specialmente l associazione di ansiolitici e antidepressivi, è associata ad un maggior incremento del rischio di eventi avversi, rispetto alla monoterapia. Dallo studio caso controllo Materiali e metodi Lo studio si è avvalso dei dati raccolti dal Toxicology Information and Follow-up Service, un servizio d informazione, per le donne in gravidanza o che allattano e per i sanitari che le seguono sul rischio di teratogenicità da farmaci, sostanze chimiche e radiazioni ( Su 601 donne che hanno assunto ogni genere di farmaco durante il periodo della gravidanza fra il 1999 ed il 2004, 140 hanno fatto uso di farmaci per il trattamento di depressione, ansietà e malattie psicotiche. Escludendone 16 per le quali non si sono ottenute informazioni sugli esiti della gravidanza, lo studio ne ha considerate 124 confrontandole con un gruppo di controllo formato da 248 pazienti, selezionato, con procedura di campionamento per randomizzazione, tra le donne non affette dalle suddette patologie che nello stesso periodo non avevano assunto alcun tipo di farmaco durante il periodo della gestazione. Alle donne sono state rivolte domande circa i dati demografici, l abitudine al fumo, il consumo di alcol o di droghe illecite, l esposizione a raggi X, l isoimmunizzazione da fattore Rh ed un eventuale matrimonio tra consanguinei. Sono stati eseguiti esami ecografici durante la gestazione e considerati il peso, l altezza, l età gestazionale, l indice di AGPAR e la presenza di malformazioni dei neonati alla nascita. Le donne sono state seguite per tutto il tempo della gravidanza e dell allattamento ed inoltre sono stati

2 eseguiti controlli periodici su tutti i bambini per tutto il periodo neonatale, il primo anno di vita ed i seguenti anni. Risultati Nei 124 casi sono stati usati: Ansiolitici in 58 casi, di cui benzodiazepine in 52 e altri (passiflora) in 6; Antipsicotici in 53 casi, di cui tipici in 49 ed atipici in 4; Antidepressivi in 141 casi, di cui triciclici in 59, IMAO in 7, SSRI in 74, altri (bupropione) in 1; Antimuscarinici (biperidene) in 3 casi; Antimaniacali (litio) in 2 casi; Antiistaminici/sedativi (idrossizina) in 7 casi; La tabella 1 riporta i farmaci maggiormente usati: Tabella 1 Classe (e numero di casi esposti) Ansiolitici (58) Antidepressivi (141) Antipsicotici (53) Farmaci (e numero di casi esposti) Alprazolam (26) Clordiazepossido (9) Diazepam (8) Medazepam (4) Clonazepam (3) Clorazepato (1) Midazolam (1) Amitriptilina (27) Fluoxetina (17) Sertralina (16) Clomipramina (13) Venlafaxina (11) Fluvoxamina (9) Opipramolo (8) Citaloppram (7) Mirtazapina (7) Moclobemide (7) Mianserina (5) Paroxetina (4) Maprotilina (3) Nafazodone (2) Tianeptina (2) Trazodone (1) Escitalopram (1) Trifluoperazina (17) Tioridazina (14) Mesoridazina (6) Sulpiride (6) Aloperidolo (3) Zuclopentixolo (3) Quietiapina (2) Risperidone (2)

3 In 105 casi di gravidanza vi è stata una esposizione a più farmaci: I due gruppi (controllo e trattate con farmaci psicotropi) non hanno differito per età, periodo gestazionale medio e peso alla nascita. Delle 124 donne che hanno assunto farmaci psicotropi: 80 (64,5%) hanno partorito figli sani 17 (13,7%) hanno interrotto volontariamente la gravidanza 9 (7,3%) hanno avuto un aborto spontaneo 1 (0,8%) ha avuto una morte intrauterina alla 38 s ettimana 3 (2,4%) hanno partorito prematuramente 14 (11,3%) hanno gravidanza in corso. L odds ratio di aborto spontaneo nelle donne esposte a farmaci psicotropi è risultato uguale a 1,35 ( ,82) e tale rischio è risultato significativo (p=0.02). Delle 248 donne che non hanno assunto farmaci in gravidanza: 151 (60,9%) hanno partorito figli sani 9 (3,6%) hanno avuto un aborto spontaneo 3 (1,2%) hanno interrotto volontariamente la gravidanza 1 (0,4%) ha avuto una malformazione congenita (difetto del setto atriale) 3 (1,2%) hanno partorito prematuramente, 81 (32,7%) hanno gravidanza in corso. Tra le 124 si sono verificati 13 esiti fetali avversi (in 11 casi le pazienti erano in politerapia): 9 aborti spontanei 1 morte fetale intrauterina 3 parti prematuri (in due casi esisteva una storia di precedenti aborti). Fra le 124 donne gravide, che hanno assunto farmaci psicotropi, 22 avevano più di 35 anni al momento della gravidanza, di queste: 12 (54,6%) hanno partorito bambini sani 6 6 (27,3%) hanno interrotto volontariamente la gravidanza, 1 1 (4,5%) ha avuto un aborto spontaneo. 3 3 (13,6%) hanno ancora in corso la gravidanza. Fra le 248 donne gravide, che non hanno assunto farmaci, 48 avevano più di 35 anni al momento della gravidanza, di queste: 28 (63,7%) hanno partorito bambini sani 3 (6,8%) hanno interrotto volontariamente la gravidanza 2 (4,5%) ha avuto un aborto spontaneo 11 (25,0%) hanno ancora in corso la gravidanza Al momento in cui hanno appreso di essere gravide, tutte le donne depresse ed ansiose (ma non le psicotiche) hanno interrotto la terapia anche quando il farmaco poteva essere sostituito con un altro. Dopo la sospensione della terapia non si sono manifestati peggioramenti della sintomatologia o sindrome di astinenza. Quindici donne (di cui 9 psicotiche) hanno deciso di interrompere la gravidanza. Tutti i nati sono stati seguiti per 12 mesi e non sono stati osservate malformazioni fisiche e lo sviluppo mentale e motorio è risultato normale in base ai test effettuati. Dall esame degli esiti negativi della gravidanza emerge quanto segue: Tra 49 esposizioni in totale ad antipsicotici tipici: zuclopentixolo (3 esposizioni): 1 caso di parto pretermine (politerapia) sulpiride (6 esposizioni): 2 casi di aborto spontaneo (politerapia) tioridazina (14 esposizioni): 1 caso di aborto spontaneo (politerapia) trifluoroperazina (17 esposizioni): 1 caso di aborto spontaneo (politerapia) Tra 4 esposizioni in totale ad antipsicotici atipici:

4 quetiapina (2 esposizioni): 1 caso di morte intrauterina Tra 52 esposizioni in totale ansiolitici (benzodiazepine): alprazolam 26 esposizioni: 2 aborti spontanei ed 1 parto prematuro (politerapia) diazepam 8 esposizioni: 1 aborto spontaneo (politerapia) clonazepam 3 esposizioni: 1 parto prematuro (politerapia) clordiazepossido 9 esposizioni: 1 aborto spontaneo ed 1 parto pretermine (politerapia) Tra 59 esposizioni in totale ad antidepressivi triciclici: amitriptilina 27 esposizioni: 1 parto pretermine (politerapia) maprotilina 3 esposizioni: 1 aborto spontaneo (monoterapia) mianserina 5 esposizioni: 1 aborto spontaneo (politerapia) tianepina 2 esposizioni: 1 aborto spontaneo (politerapia) Tra 74 esposizioni in totale ad SSRI: fluoxetina 17 esposizioni: 1 aborto spontaneo (monoterapia), 1 aborto spontaneo (politerapia) ed 1 morte intrauterina (politerapia) sertralina 16 esposizioni: 1 aborto spontaneo (politerapia) venflaxina 11 esposizioni: 1parto prematuro (monoterapia) fluvoxamina 9 esposizioni: 1 aborto spontaneo (politerapia) mirtazapina 7 esposizioni: 1 aborto spontaneo (politerapia) nefazodone 2 esposizioni: 1 parto pretermine (politerapia) Tra 7 esposizioni ad antistaminici sedativi idrossizina 7 esposizioni: 1 aborto spontaneo (politerapia) Per quanto riguarda gli altri farmaci non psicotropi che figurano tra le politerapie di alcune donne, dalla letteratura risulta che: per ginkgo biloba, alverina, dobesilato e meberina non sono noti dati sull uso in gravidanza la meclozina, un antistaminico ed antiemetico, può essere utilizzato in gravidanza (21) gli inibitori di pompa protonica sembrerebbero non presentare incremento di rischio di malformazioni maggiori (22) ; il lansoprazolo è sconsigliato in gravidanza e durante l allattamento il simeticone, un farmaco antiflatulenza, assunto in gravidanza, è associato a possibili difetti cardiovascolari fetali (10) il sucralfato può essere usato in gravidanza solo se necessario (23) l acido valproico è notoriamente associato a gravi esiti avversi fetali. Bibliografia 1. Yaris F et al. Psychotropic drugs in pregnancy: a case-control study. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2005;29: Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in pregnancy and lactation (for psycotropic drugs). Haloperidol, mesoridazide, thioridazine, trifluoperazine, zuclopenthixol. Sixth ed. Lippincott Williams and Wilkins Publishing, Philadelphia. 2004, pp Nordeng H, Spigset O. Use of antipsychotics during pregnancy and lactation Tidsskr Nor Laegeforen. 2003; 14: Hansen HV, Andersen HS. Psychosis and pregnancy: five cases of severely ill women. Nord J Psychiatry. 2001; 55 :433-7.

5 5. Patton SW et al. Antipsychotic medication during pregnancy and lactation in women with schizophrenia: evaluating the risk. Can J Psychiatry. 2002;47: Tenyi T, Trixler M, Keresztes Z. Quetiapine and pregnancy. Am J Psychiatry. 2002;159: Yaris F et al. Use of polypharmacotherapy in pregnancy: a prospective outcome in a case. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2004;28: Ratnayake T, Libretto SE. Use of polypharmacotherapy in pregnancy: a prospective outcome in a case. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2004; 28: Ornoy A et al. Is benzodiazepine use in pregnancy really teratogenic? Reprod Toxicol. 1998;12: Brigg GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drug in pregnancy and lactation. Amitriptyline, alprazolam, clomipramine, diazepam, lithium, maprotiline, simethicone. Sixth ed. Lippincott Williams and Wilkins Publishing, Philadelphia. 2002, pp Brown CS. Depression and anxiety disordes. Obstet Gynecol Clin North Am. 2001;28: Shepard TH et al. Update on new developments in the study of human teratogens. Teratology. 2002;65: Vaswani M, Linda FK, Ramesh S. Role of selective serotonin reuptake inhibitors in psychiatric disorders: a comprehensive review. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry. 2003;27: McElhatton PR et al. The outcome of pregnancy in 689 women exposed to therapeutic doses of antidepressants. A collaborative study of the European Network of Teratology Information Services (ENTIS). Reprod Toxicol. 1996;10: Kesim M et al. Mirtazapine use in two pregnant women: is it safe? Teratol. 2002;8: Rohde A, Dembinski J, Dorn C. Mirtazapine for treatment resistant hyperemisis gravidarum: rescue of a twin pregnancy. Arch Gynecol Obstet. 2003;268: Yaris F et al. Newer antidepressants in pregnancy : prospective outcome of a case series. Reprod Toxicol. 2004;19: Einarson A et al. Pregnancy outcome following gestational exposure to venlafaxine: a multicenter prospective controlled study. Am J Psychiatry ;158: Einarson A et al. A multicentre prospective controlled study to determine the safety of trazodone and nefazodone use during pregnancy. Can J Psychiatry. 2003;48: Rybakowski JK. Moclobemide in pregnancy. Pharmacopsychiatry. 2001;34: Kallen B, Mottet I. Delivery outcome after the use of meclozine in early pregnancy. Eur J Epidemiol ;18 : Nikfar S et al. Use of proton pump inhibitors during pregnancy and rates of major malformations: a meta-analysis. 2002;47: Broussard CN, Richter JE. Treating gastro-oesophageal reflux disease during pregnancy and lactation: what are the safest therapy options? Drug Safety. 1998;19: Programma permanente ed in continua evoluzione per informarsi e/o saperne di più