A NEUROLOGIA CLINICA E COMPORTAMENTALE. CARLO CALTAGIRONE Università di Roma Tor Vergata IRCCS S. Lucia

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1 A NEUROLOGIA CLINICA E COMPORTAMENTALE CARLO CALTAGIRONE Università di Roma Tor Vergata IRCCS S. Lucia

2 Sezione III: Attività per linea di ricerca corrente A RAZIONALE ED OBIETTIVI L attività dei laboratori di ricerca afferenti alla linea di Neurologia clinica e comportamentale si articolerà nel prossimo triennio in tre filoni principali, ed ogni filone si svilupperà in diversi progetti. A. 1 DIAGNOSI FUNZIONALE DEI DEFICIT NEUROLOGICI E LORO RIABILITAZIONE Questo filone comprende una serie di progetti finalizzati alla elaborazione e alla valutazione dell efficacia di strumenti intesi alla diagnosi funzionale e alla riabilitazione dei deficit neurologici. In particolare, verranno indagate popolazioni di pazienti affetti da Sclerosi Multipla (SM), malattia di Alzheimer ed esiti di ictus cerebrovascolari mediante metodiche di tipo neuropsicologico e mediante strumenti innovativi per la misurazione dell impatto funzionale della patologia e dei risultati del training riabilitativo sia motorio che cognitivo. In un primo studio (A.1.1) verrà valutata, in un campione omogeneo e adeguato di pazienti con SM, la relazione tra misure quantitative di carico lesionale, atrofia cerebrale, velocità di rilassamento e danno neuropsicologico. Verrà, in altre parole, differenziato il diverso contributo dell atrofia della sostanza grigia e della sostanza bianca nella determinazione del danno neuropsicologico mediante una metodica innovativa di segmentazione quantitativa automatizzata. Un secondo studio (A.1.2) sarà volto a valutare l incidenza e la gravità dei disturbi comportamentali in pazienti affetti da Mild Cognitive Impairment (MCI) e in pazienti affetti da Alzheimer s Disease (AD), caratterizzandone il profilo comportamentale in considerazione dei singoli disturbi comportamentali e psicologici (BPSD). Scopo di un ulteriore progetto (A.1.3) in questo stesso ambito è quello di studiare il ruolo predittivo di variabili neuropsicologiche e comportamentali nella progressione sia funzionale che cognitiva di un gruppo di pazienti affetti da malattia di Alzheimer, seguiti da due anni presso l Unità Valutativa Alzheimer dell IRCCS S. Lucia. A tale scopo verranno distinti i pazienti a rapida progressione da quelli a progressione più lenta e sarà valutato il contributo delle variabili neuropsicologiche e comportamentali nel predire una più rapida progressione cognitiva, e una più rapida progressione funzionale. Un altro progetto inserito in questo filone (A.1.4) è quello relativo allo studio del contributo di variabili percettive e semantiche sui livelli di performance in compiti di denominazione svolti da pazienti affetti da demenza degenerativa. Scopo di un altro progetto di ricerca del presente filone (A.1.5) è quello di analizzare le prestazioni di soggetti affetti da patologia cerebellare durante l esecuzione di compiti in cui viene richiesta l inibizione di un azione in corso. L inibizione, infatti, è una caratteristica generale in tutti i tipi di controllo cognitivo ed è un chiaro esempio di intervento esecutivo. Per questo studio verranno selezionati pazienti con lesioni focali di diversa natura (ictus ischemici, ictus emorragici ed ablazioni chirurgiche per malformazioni vascolari o neoplasie) o con lesioni degenerative limitate alle strutture cerebellari. Obiettivo finale dello studio è quello di valutare l esistenza di un nesso causale tra

3 Neurologia clinica e comportamentale la presenza di un interessamento anatomo-funzionale delle strutture cerebellari e un deficit di processamento della risposta inibitoria. Infine verrà effettuato uno studio di coorte sulla mortalità associata con l uso di antipsicotici tipici ed atipici nella popolazione di ultra-sessantacinquenni residenti nel comune di Milano (A.1.6). Questo progetto si inserisce nel presente filone in quanto nei pazienti con demenza i disturbi comportamentali (BPSD) sono molto comuni e spesso il trattamento farmacologico si rende necessario. Attualmente oltre ai tradizionali antidepressivi e antipsicotici sono disponibili nuovi farmaci con un migliore profilo di tollerabilità, pertanto preferiti negli anziani. Tuttavia, le autorità, a causa di una segnalazione di un eccesso di mortalità e di incidenza di accidenti cerebrovascolari in pazienti trattati con antipsicotici atipici, hanno convenuto a limitare la prescrizione di questi farmaci nei pazienti dementi. Il progetto proposto ha pertanto lo scopo di approfondire questo dibattuto argomento mediante uno studio di popolazione. Articolazione A. 1.1 Correlazioni tra disfunzione cognitiva e parametri innovativi di RM nei pazienti con Sclerosi Multipla (Ugo Nocentini) A. 1.2 Analisi dei disturbi comportamentali nel Mild Cognitive Impairment e nella malattia di Alzheimer: differenze e similitudini (Augusto G. Carlesimo) A. 1.3 Predittori cognitivi e comportamentali di progressione della Malattia di Alzheimer (Roberta Perri) A. 1.4 Contributo di variabili percettive e semantiche sui livelli di performance in compiti di denominazione dei pazienti affetti da demenza degenerativa (Roberta Perri) A. 1.5 Ruolo del cervelletto nel controllo delle funzioni esecutive (Mariella Leggio) A. 1.6 Studio di coorte sulla mortalità associata con l uso di antipsicotici tipici ed atipici nella popolazione di ultrasessantacinquenni residenti nel comune di Milano (Massimo Musicco) A. 2 INDICI PREDITTIVI DI EFFICACIA RIABILITATIVA DEL DEFICIT COGNITIVO NEI PAZIENTI NEUROLOGICI Questo secondo filone di ricerca sarà indirizzato alla elaborazione di metodiche innovative di indagine delle funzioni cognitive e alla valutazione della loro efficacia predittiva riguardo il recupero del deficit funzionale in pazienti affetti da patologie a diversi livelli del Sistema Nervoso Centrale. In particolare, verrà indagato l impatto dei disturbi della memoria retrograda e prospettica in popolazioni di pazienti parkinsoniani e con demenza di Alzheimer (AD) per esaminare sia i meccanismi di base del deficit che l impatto del disturbo sull autonomia funzionale di pazienti. Uno studio in particolare (A.2.1) sarà volto a valutare il ruolo della modula

4 Sezione III: Attività per linea di ricerca corrente A zione dopaminergica dei processi di memoria prospettica (MP) nella malattia di Parkinson (PD). In relazione all implicazione che riveste l azione dopaminergica nella modulazione di quei processi cognitivi prevalentemente dipendenti dall integrità delle regioni cerebrali frontali nei pazienti con PD, ci si attende che l effetto della somministrazione di levodopa sia maggiormente osservabile sulle prestazioni dei pazienti nella componente prospettica del compito. In modo analogo, verrà condotto uno studio dei processi di memoria prospettica nei pazienti con Mild Cognitive Impairment (MCI) (A.2.2). Questi ultimi presentano deficit specifici nell ambito delle funzioni mnesiche ed esecutive non associati a demenza né ad una significativa compromissione funzionale, ma recenti dati sperimentali sembrano indicare, indirettamente, che i pazienti con MCI possano presentare alterazioni nell ambito della MP. L investigazione della MP nei pazienti con MCI potrebbe essere anche rilevante in una prospettiva clinica. L obiettivo del presente studio è, dunque, quello di esaminare la prestazione di un gruppo di pazienti con MCI in compiti di MP. Relativamente sempre ai processi di demenza, uno studio (A.2.3) valuterà le caratteristiche qualitative di un disturbo visuo-spaziale (il fenomeno del closing-in) nella Malattia di Alzheimer. Il deterioramento delle capacità cognitive in AD riguarda, già in una fase molto precoce, anche le capacità prassico costruttive e nel corso della progressione della malattia si può assistere ad un particolare fenomeno di aprassia costruttiva definito closing-in (accollamento al modello). Scopo del presente lavoro è quindi quello di valutare in un campione di pazienti AD, che presentano il fenomeno dell accollamento al modello, la frequenza di occorrenza dei differenti tipi di closing-in e successivamente confrontare le caratteristiche cognitive e l eventuale presenza di segni primitivi di comportamento di questi pazienti con un gruppo di pazienti AD che non presentano il closing-in. Un ulteriore progetto di questo filone (A.2.4) verterà infine sulla misurazione delle caratteristiche qualitative del deficit cognitivo in pazienti affetti da Sclerosi Multipla e della relazione tra deficit cognitivo e disabilità funzionale misurata attraverso metodiche innovative di indagine. In particolare in questo studio verrà definita la standardizzazione di metodiche per la valutazione della disabilità in pazienti affetti da SM. Un adeguato campione di pazienti verrà sottoposto a valutazione mediante diversi strumenti per la rilevazione del grado di disabilità neuromotoria, neurocognitiva e dei livelli di qualità della vita. Infine verrà identificata la capacità di ogni strumento di cogliere aspetti generali e specifici della disabilità dei pazienti e verranno individuate le aree di sovrapposizione e di differenziazione tra i vari strumenti utilizzati. Altri progetti inseriti in questo filone saranno orientati a identificare strumenti ottimizzati per migliorare la conoscenza degli indici predittivi di efficacia riabilitativa e favorire la gestione stessa dei pazienti in fase di riabilitazione. Un primo studio sarà volto alla definizione di una cartella clinica informatizzata nell ambito di un ospedale di riabilitazione (A.2.5). L informatizzazione dei dati clinici, infatti, è in grado di migliorare la qualità delle cure, aumentare i livelli di sicurezza, migliorare la gestione del tempo e delle risorse e la soddisfazione dei pazienti. Il presente progetto prevede la realizzazione di uno strumento specifico per la struttura per cui è stato pensato, articolato e flessibile tanto da poter essere applicato con piccoli interventi in altre

5 Neurologia clinica e comportamentale strutture. Obiettivi dello studio sono: la creazione di un database, il miglioramento della qualità dell informazione, la fornitura di supporto ai caregiver per migliorare la qualità dell assistenza e la facilitazione della pianificazione delle attività quotidiane del paziente. Si tratta infatti della realizzazione non solo di una cartella clinica ma di un sistema centralizzato che è in grado di gestire tutte le informazioni dei pazienti, ed in grado di pianificare la giornata di ogni paziente in base agli impegni del singolo individuo. Infine, in un secondo studio (A.2.6) verrà prospettata una nuova soluzione per aumentare l autonomia e per migliorare la qualità della vita degli anziani e dei disabili garantendo un elevato livello di sicurezza, attraverso l inserimento di nuova tecnologia. In pratica, si procederà alla realizzazione di un prototipo di sedia a rotelle elettrica, controllata da un sistema centrale, in grado di spostarsi lungo un percorso determinato. Per la valutazione funzionale dei soggetti esaminati in questa ricerca verranno utilizzati i seguenti strumenti: valutazione funzionale, valutazione cognitiva, valutazione del tono dell umore e valutazione da parte dell utente dell impatto di uso del prototipo. Scopo di questo progetto non è quello di velocizzare e semplificare alcuni compiti grazie all intervento di un e-tool, ma l obiettivo principale è piuttosto quello di dare la possibilità alle persone disabili di svolgere alcuni compiti in completa autonomia e di eseguirne nuovi, ottenendo in definitiva una maggiore indipendenza. Articolazione A.2.1 Studio sulla modulazione dopaminergica dei processi di memoria prospettica nella malattia di Parkinson (Alberto Costa) A.2.2 Studio dei processi di memoria prospettica nei pazienti con Mild Cognitive Impairment (Alberto Costa) A.2.3 Il fenomeno del closing-in nella malattia di Alzheimer: caratteristiche qualitative di un disturbo visuo-spaziale (Augusto G. Carlesimo) A.2.4 Standardizzazione di metodiche di valutazione della disabilità in pazienti affetti da Sclerosi Multipla (Ugo Nocentini) A.2.5 Cartella clinica informatizzata (Roberta Annicchiarico) A.2.6 Nuove tecnologie per l assistenza e la mobilità delle persone disabili (Roberta Annicchiarico) A. 3 METODICHE INNOVATIVE PER LA DIAGNOSI DEL DEFICIT NEUROLOGICO A FINI RIABILITATIVI Questo ultimo filone di ricerca avrà come elemento unificante l applicazione di tecnologie di recente introduzione per lo studio del substrato morfologico e funzionale delle patologie neurologiche. I risultati di tali indagini consentiranno successivamente la valutazione dell efficacia predittiva dei parametri derivanti da tali metodiche sull evoluzione del deficit neurologico. Due studi si proporranno di individuare le variazioni anatomo-funzionali di specifiche strutture cerebrali e la sua relazione con le caratteristiche qualitative del deficit cognitivo e comportamentale in soggetti con Schizo

6 Sezione III: Attività per linea di ricerca corrente A frenia e malattia di Alzheimer, attraverso l applicazione di tecniche innovative per l analisi dei dati morfologici derivanti da immagini di Risonanza Magnetica Nucleare e dei parametri genetici. Un primo studio sarà volto alla tipizzazione diagnostica della Schizofrenia (A.3.1). In pratica, si procederà alla messa a punto di parametri di neuroimmagini strutturali, neuropsicologici, diagnostico-psicopatologici e genetici che possano permettere l individuazione di endofenotipi specifici di soggetti con diagnosi di schizofrenia e alla valutazione dei pazienti con diagnosi di schizofrenia che saranno consecutivamente inclusi nell analisi degli endofenotipi e nella sottoclassificazione diagnostica. Un secondo studio di questo filone (A.3.2) sarà indirizzato all analisi del decorso longitudinale dei sintomi psicologici e comportamentali nella demenza di Alzheimer e alla loro relazione con i polimorfismi genetici di Apolipoproteina E e del recettore D2 della dopamina. In particolare, gli scopi di questo progetto di ricerca sono: (a) valutare l espressione clinica dei BPSD durante il decorso di 1 anno di malattia, a partire dalla prima diagnosi, e la loro relazione con il decorso dei sintomi cognitivi ed il loro effetto sulle attività funzionali della vita quotidiana; (b) analizzare il profilo genetico dell Apolipoproteina E e correlarlo con l intero profilo comportamentale misurato categoricamente; (c) verificare se polimorfismi dei recettori D2 della dopamina predicono il decorso dei sintomi comportamentali. L attività di un altro gruppo di ricerca sarà indirizzata allo studio, in pazienti con malattia di Alzheimer, della relazione esistente tra parametri biochimici infiammatori-immunitari e marcatori genetici specifici e le caratteristiche qualitative e il profilo evolutivo del deficit cognitivo. In particolare, uno studio (A.3.3) condotto in pazienti con malattia di Alzheimer (AD) in forma preclinica (MCI) e lieve/moderata, sarà indirizzato a verificare l efficacia del sistema IL-18 (i cui polimorfismi genici risultano associati alla malattia) quale possibile marcatore di patologia nell AD. I risultati ottenuti da questa attività verranno comparati con i risultati derivati dallo studio clinico volto ad identificare e valutare gli aspetti funzionali, neuropsicologici e comportamentali della malattia, in funzione della sua evoluzione. In un secondo studio questo stesso gruppo di ricerca (A.3.4) valuterà il coinvolgimento del sistema immunitario nella patogenesi della malattia di Alzheimer mediante l analisi del ruolo delle cellule immunoregolatorie nei processi fisiopatologici della malattia. A tale scopo, il primo obiettivo del progetto sarà quello di studiare il coinvolgimento di cellule dell immunità innata con funzioni pro-infiammatorie e immunoregolatorie nei processi neurodegenerativi mediante la valutazione dello stato di attivazione delle cellule mieloidi umane (macrofagi e cellule dendritiche) ottenute da soggetti sani in seguito a stimolazione in vitro con peptidi amiloidi, e la valutazione dello stato di attivazione delle cellule mieloidi umane (macrofagi e cellule dendritiche) ottenute da pazienti con AD in confronto a cellule ottenute da soggetti di controllo. Infine, nell ambito di questo filone, un ultimo gruppo di ricerche utilizzerà la metodica della stimolazione magnetica transcranica (TMS) al fine di indagare, mediante interferenza inibitoria temporanea di specifiche aree

7 Neurologia clinica e comportamentale corticali, il substrato neurale dei processi cerebrali in corso di AD. In un primo studio (A.3.5) sarà valutata la connettività funzionale parietale motoria in pazienti con malattia di Alzheimer mediante metodiche di TMS. Infatti, nei pazienti con AD alcuni studi di TMS hanno documentato una chiara ipereccitabilità dell area motoria e dei circuiti colinergici implicati nell integrazione sensori-motoria, suggerendo che la TMS può essere una metodica sensibile nel mettere in luce alterazioni neurofisiologiche subcliniche. Pertanto, ci si propone di utilizzare la TMS al fine di studiare con approccio neurofisiologico la funzionalità delle connessioni cortico-corticali nei pazienti affetti da AD di grado lieve-moderato, per evidenziare eventuali precoci disfunzioni di connettività corticale che precedono la degenerazione. Il secondo studio (A.3.6), ultimo di questo filone, è focalizzato sulla caratterizzazione delle modificazioni plastiche corticali indotte dalla stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rtms) in pazienti affetti da AD. Poiché rtms, una metodica che si basa sull applicazione di impulsi magnetici su specifiche regioni cerebrali attraverso lo scalpo, sembra avere effetti di modulazione plastica dell eccitabilità corticale, questo tipo di applicazione apre interessanti prospettive riabilitative in pazienti con patologie cerebrali e deficit di specifici domini cognitivi. In particolare, è possibile ipotizzare di aumentare l eccitabilità delle regioni corticali associate ad una specifica funzione e/o di deprimere l eccitabilità di quelle regioni che svolgono funzioni antagoniste (inibitorie) sul compito stesso (ad esempio le regioni dell emisfero opposto). Lo studio si propone quindi di valutare di indurre modificazioni plastiche corticali mediante rtms in pazienti AD nelle fasi iniziali della malattia, quando il reclutamento/potenziamento di circuiti corticali alternativi potrebbe rivelarsi utile per migliorare le prestazioni deficitarie in compiti cognitivi. Articolazione A.3.1 Studio sulla tipizzazione diagnostica della schizofrenia (Gianfranco Spalletta) A.3.2 Analisi del decorso longitudinale dei sintomi psicologici e comportamentali nella demenza di Alzheimer e relazione con polimorfismi genetici di ApoE e D2 (Gianfranco Spalletta) A.3.3 Studio del sistema IL-18 nella patogenesi della malattia di Alzheimer (Paola Bossù) A.3.4 Studio del coinvolgimento del sistema immunitario nella patogenesi della malattia di Alzheimer: ruolo delle cellule immunoregolatorie (Paola Bossù) A.3.5 Studio della connettività funzionale parietale motoria in pazienti con malattia di Alzheimer mediante metodiche di stimolazione magnetica transcranica (Massimiliano Oliveri) A.3.6 Modificazioni plastiche corticali indotte dalla stimolazione magnetica transcranica ripetitiva in pazienti affetti da malattia di Alzheimer: applicazioni riabilitative (Massimiliano Oliveri)

8 Sezione III: Attività per linea di ricerca corrente A A.1.1 Correlazioni tra disfunzione cognitiva e parametri innovativi di RM nei pazienti con Sclerosi Multipla (Ugo Nocentini) La sclerosi multipla (SM) è una malattia complessa del sistema nervoso centrale (SNC) le cui caratteristiche neuropatologiche sono state a lungo considerate i focolai multipli di demielinizzazione e infiammazione nella sostanza bianca del SNC. Recentemente, tecniche avanzate di risonanza magnetica nucleare (RMN) hanno dimostrato che nella SM la progressione di malattia, fino ad uno stadio di non ritorno, dipende dall effetto cumulativo del danno assonale, che può determinare, in ultimo, un atrofia cerebrale visibile in RMN. Nello sforzo di ottenere misure riproducibili e oggettive dell atrofia cerebrale, le tecniche di RMN sono evolute fino a tecniche di segmentazione automatizzate operatoreindipendenti. Il deficit cognitivo è tra i principali marker del quadro clinico della SM e rappresenta un fattore essenziale nel determinare la qualità della vita (mantenimento del posto di lavoro, partecipazione ad attività sociali e familiari, esecuzione di compiti domestici) dei pazienti con SM. La RMN ha mostrato che la severità del deficit cognitivo correla con l estensione del coinvolgimento cerebrale, sia in termini di carico lesionale che in termini di atrofia. In questi dati sembrano da un lato esserci delle contraddizioni (ad esempio, la correlazione tra la compromissione di alcune funzioni cognitive e il danno evidenziato alla RMN nelle aree cerebrali che sottendono quella funzione è risultata spesso non univoca vedi Arnett e coll., 1994; Nocentini e coll., 2001), dall altro la maggior parte degli studi disponibili sono stati eseguiti con metodi non completamente quantitativi per misurare carico lesionale e atrofia cerebrale. Obiettivi Valutare la relazione tra misure quantitative di carico lesionale, atrofia cerebrale e velocità di rilassamento e danno neuropsicologico in un campione omogeneo e adeguato di pazienti con SM. In particolare, ci proponiamo di differenziare il diverso contributo dell atrofia della sostanza grigia e della sostanza bianca nella determinazione del danno neuropsicologico mediante una metodica innovativa di segmentazione quantitativa automatizzata. Metodologia Verranno valutati soggetti con diagnosi di SM sulla base dei criteri di McDonald et al., (2001). Verranno esclusi quei pazienti che risultassero affetti da altre patologie neurologiche e/o psichiatriche e/o di altri organi e apparati, in grado di influenzare il grado di disabilità. Tutti i soggetti arruolati saranno esaminati nello stesso giorno della valutazione RMN. I criteri di esclusione dei pazienti saranno: recidiva di malattia in atto, altre malattie, storia di sostanze di abuso, trattamento corticosteroideo nelle 12 settimane precedenti il giorno dello studio. Verranno raccolte informazioni ed effettuate valutazioni cliniche che permetteranno di acquisire i seguenti dati: sesso, età, età all esordio, punteggio

9 Neurologia clinica e comportamentale all Expanded Disability Status Scale (EDSS Kurtzke, 1983), decorso clinico (recidivante remittente, secondariamente progressivo e primariamente progressivo), durata di malattia, presentazione all esordio, trattamento, scolarità e numero di attacchi nei due anni precedenti. Lo stesso protocollo RMN sarà applicato in tutti i soggetti. Due sets di immagini intercalari di 15 sezioni (4mm di spessore), che ricoprono l intero cervello saranno acquisite utilizzando due sequenze spin-echo convenzionali. Tutti gli studi saranno segmentati utilizzando un metodo multispettrale completamente automatizzato, basato sulla caratterizzazione rilassometrica dei tessuti cerebrali (Alfano e coll., 1997). Il programma fornisce sets multiparametrici di immagini [R1(=1/T1), R2(=1/T2), Proton Density (N(H)) based] ed immagini segmentate, e calcola i volumi dei seguenti tessuti intracranici: liquido cerebro-spinale, sostanza grigia, sostanza bianca apparentemente normale, sostanza bianca anormale. La sostanza bianca globale indica la somma di sostanza bianca apparentemente normale e sostanza bianca anormale. Per normalizzare la variabilità della misura della testa i volumi dei tessuti intracranici saranno espressi come frazioni (f) del volume intracranico, che sarà calcolato, per ciascun soggetto, come la somma di tutti i tessuti intracranici. Le medie dei parametri RMN dei pazienti con SM saranno corretti per età, sesso e scolarità utilizzando un modello di regressione lineare. Prima dell analisi di regressione, le variabili individuali saranno testate per dissimetricità e presenza di outliers. Analisi post-hoc tra gruppi di pazienti con diverse forme cliniche saranno condotte con il test di Bonferroni. Le relazioni univariate tra dati RMN saranno valutate utilizzando il test di Pearson per i coefficienti di correlazione. I parametri di rilassamento RMN, saranno estratti mediante l analisi del principale componente con rotazione VARIMAX, e sarà presentata come brain rate (che include R1 e R2 di sostanza bianca apparentemente normale e sostanza grigia apparentemente normale e lesion rate (che include R1 e R2 della sostanza bianca anormale). Sempre nello stesso giorno, i pazienti con SM saranno sottoposti a valutazione delle funzioni cognitive mediante una estesa batteria di test neuropsicologici in grado di esplorare sia i domini cognitivi che risultano usualmente compromessi nei pazienti con SM (velocità di elaborazione delle informazioni, memoria verbale, memoria visiva, funzioni esecutive, abilità visuo-percettive e prassia costruttiva) che quelli che sembrano solitamente risparmiati (linguaggio, intelligenza generale). I test che comporranno la batteria verranno anche scelti sulla base della disponibilità di dati normativi validi per sesso, età e scolarità per la popolazione italiana, al fine di evitare la necessità di valutare una altrettanto ampia popolazione di soggetti normali. Tutti i test verranno somministrati secondo procedure standardizzate. Alfano B., Brunetti A., Covelli E.M., Quarantelli M., Panico M.R., Ciarmiello A., Salvatore M. (1997) Magn Res Med 37(1): Arnett P.A., Rao S.M., Bernardin L., Grafman J., Jetkin F.Z., Lobeck L. (1994) Neurology 44: Kurtzke J.F. (1983) Neurology 33:

10 Sezione III: Attività per linea di ricerca corrente A McDonald W.I., Compston A., Edan G., Goodkin D. et al. (2001) Ann Neurol 50(1): Nocentini U., Rossini P.M., Carlesimo G.A., Graceffa A., Grasso M.G., Lupoi D., Oliveri M., Orlacchio A., Pozzilli C., Rizzato B., Caltagirone C. (2001) Eur Neurol 45(1): A.1.2 Analisi dei disturbi comportamentali nel Mild Cognitive Impairment e nella malattia di Alzheimer: differenze e similitudini (Giovanni Augusto Carlesimo) La malattia di Alzheimer (AD) è principalmente caratterizzata dal progressivo declino delle funzioni cognitive (memoria, abilità visuospaziali, prassie, linguaggio, funzioni esecutive). Tuttavia alterazioni comportamentali e sintomi neuropsichiatrici possono essere presenti sin dall esordio della AD e diventano generalmente più frequenti e stabili nel corso della patologia (Lyketsos et al., 2000). Numerosi studi mostrano una prevalenza variabile tra il 25% e 80% (Lyketsos et al., 1999; Mega et al., 1996; Finkel et al., 1996) per i disturbi comportamentali e i sintomi psicologici (BPSD) (IPA 1996) durante il corso della malattia di Alzheimer e c è un generale accordo nel considerare come sintomi più frequenti l apatia (Marin et al., 1993), l agitazione (Mega et al., 1996), la depressione (Burns et al. (1), 1990), l ansia (Shankar & Orrell, 2000) e i deliri (Burns et al. (2), 1990), mentre altri sintomi quali disinibizione (Teri et al., 1992), allucinazioni (Burns et al. (3), 1990), aggressività (Gilley et al., 1997), wandering, iperoralità e disturbi dell alimentazione (Burns et al. (4), 1990) sono presenti ma con una minor incidenza. In realtà studi molto recenti hanno evidenziato che la depressione, l apatia, e l ansia sono presenti fin dalle fasi precoci di malattia (Starkstein et al., 2005), mentre i disturbi psicotici e il comportamento motorio aberrante tendono a comparire nelle fasi più avanzate di demenza di Alzheimer (Piccininni et al., 2005). Inoltre, numerosi studi dimostrano che la presenza di disturbi comportamentali, come la depressione, aumentano a distanza di anni il rischio di sviluppare demenza di Alzheimer nella popo-lazione anziana normale (Wilson et al., 2002; Heun et al., 2006; Dal Forno et al., 2005). Recentemente grande interesse ha suscitato lo studio dei BPSD nel mild cognitive impairment (MCI) (Petersen et al., 2001) una condizione di compromissione cognitiva lieve che presenta un elevato rischio di evolvere in malattia di Alzheimer e considerata, quindi, in letteratura come espressione della fase preclinica di demenza. Numerosi studi infatti hanno documentato una elevata presenza di disturbi comportamentali quali depressione, irritabilità, apatia ed ansia già nel MCI (Feldman et al., 2004; Lyketsos et al., 2002; Forsell et al., 2003). Inoltre uno studio ha documentato che l 85% di soggetti affetti da MCI amnesico e depressione sviluppano, dopo tre anni, la Malattia di Alzheimer rispetto ad un 37% di MCI amnesico che non presentano depressione. In aggiunta, un studio ha evidenziato che la presenza di depressione, irritabilità e aggressività non differisce tra MCI e pazienti affetti da AD lieve (Lopez et al., 2005). Scopo del presente lavoro è valutare l incidenza e la gravità dei disturbi comportamentali in pazienti affetti da MCI e in pazienti affetti da AD

11 Materiali e metodi Neurologia clinica e comportamentale Verranno reclutati nello studio pazienti affetti da MCI, diagnosticato secondo i criteri di Petersen (Petersen et al., 2001) e pazienti affetti da malattia di Alzheimer lieve (AD) diagnosticata secondo i criteri NINCDS-ADRDA (McKhann et al., 1984) con MMSE (Folstein et al., 1975; Magni et al., 1996) > 18 e CDR (Huges et al.,1982) compresa tra 0,5 e 1. Criterio di inclusione nello studio per entrambi i gruppi è l assenza in anamnesi prossima e remota di trattamento farmacologico con anticolinesterasici, antidepressivi, ansiolitici e antipsicotici. I due gruppi di pazienti verranno confrontati sulla base del Neuropsychiatric Inventory (NPI-10) (Cummings et al., 1994) che consente di valutare la frequenza e la gravità di differenti BPSD quali deliri, allucinazioni, agitazione-aggressività, depressione, ansia, irritabilità, euforia, apatia, disinibizione e comportamento motorio aberrante. Il primo endpoint dello studio sarà valutare l incidenza e la gravità globale dei disturbi comportamentali nei due gruppi di pazienti. Il secondo obiettivo sarà invece caratterizzare il profilo comportamentale considerando i singoli BPSD nei due gruppi di pazienti. Burns A., Jacoby R., Levy R. (1) (1990) Br J Psychiatry 157: 81-86, Burns A., Jacoby R., Levy R. (2) (1990) Br J Psychiatry 157: 72-76, Burns A., Jacoby R., Levy R. (3) (1990) Br J Psychiatry 157: 76-81, Burns A., Jacoby R., Levy R. (4) (1990) Br J Psychiatry 157: Cummings J.L., Mega M., Gray K., Rosenberg-Thompson S., Carusi D.A., Gornbein J. (1994) Neurology 44(12): Dal Forno G., Palermo M.T, Donohue J.E., Karagiozis H., Zonderman A.B., Kawas C.H. (2005) Ann Neurol 57(3): Feldman H., Scheltens P., Scarpini E., Hermann N., Mesenbrink P., Mancione L., Tekin S., Lane R., Ferris S. (2004) Neurology 62(7): Finkel S.I., Costa e Silva J., Cohen G., Miller S., Sartorius N. (1996) Int Psychogeriatr 8(Suppl 3): Folstein M.F., Folstein S.E., McHugh P.R. (1975) J Psychiatr Res 12: Forsell Y., Palmer K., Fratiglioni L. (2003) Acta Neurol Scand Suppl 179: Gilley D.W., Wilson R.S., Beckett L.A., Evans D.A. (1997) J Am Geriatr Soc 45(9): Heun R., Kolsch H., Jessen F. (2006) Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 256(1): Epub 2005 May 20. Hughes C.P., Berg L., Danziger W.L., Coben L.A., Martin R.L. (1982) Br J Psychiatry 140: IPA. Behavioural and Psychological Sings and Symptoms in Dementia: implication for research and treatment (1996) Int Psychogeriatr 8(Suppl 3): Lopez O.L., Becker J.T., Sweet R.A. (2005) Neurocase 11(1): Lyketsos C.G., Lopez O., Jones B., Fitzpatrick A.L., Breitner J., DeKosky S. (2002) JAMA 288(12): Lyketsos C.G., Steele C., Steinberg M. (1999) In Gallo J.J., Busby-Whitehead J., Rabins P.V., Silliman R.A., Murphy J.B., Reichel W. (Eds) Reichel s Care of the Elderly: Clinical aspects of aging, 5th ed. Baltimore, Williams & Wilkins,

12 Sezione III: Attività per linea di ricerca corrente A Lyketsos C.G., Steinberg M., Tschanz J.T., Norton M.C., Steffens D.C., Breitner J.C. (2000) Am J Psychiatry 157(5): Magni E., Binetti G., Bianchetti A., Rozzini R., Trabucchi M. (1996) Eur J Neurol 3: Marin R.S., Firinciogullari S., Biedrzycki R.C. (1993) J Affect Disord 28(2): McKhann G., Drachman D., Folstein M., Katzman R., Price D., Stadlan E.M. (1984) Neurology 34: Mega M.S., Cummings J.L., Fiorello T., Gornbein J. (1996) Neurology 46(1): Petersen R.C., Doody R., Kurz A., Mohs R.C., Morris J.C., Rabins P.V., Ritchie K., Rossor M., Thal L., Winblad B. (2001) Arch Neurol 58(12): Piccininni M., Di Carlo A., Baldereschi M., Zaccara G., Inzitari D. (2005) Dement Geriatr Cogn Disord 19(5-6): Shankar K.K., Orrell M.W. (2000) Curr Opin Psychiatry 13: Starkstein S.E., Ingram L., Garau M.L., Mizrahi R. (2005) J Neurol Neurosurg Psychiatry 76(8): Teri L., Truax P., Logsdon R., Uomoto J., Zarit S., Vitaliano P.P. (1992) Psychol Aging 7(4): Wilson R.S., Barnes L.L., Mendes de Leon C.F., Aggarwal N.T., Schneider J.S., Bach J., Pilat J., Beckett L.A., Arnold S.E., Evans D.A., Bennett D.A. (2002) Neurology 59(3): A.1.3 Predittori cognitivi e comportamentali di progressione della Malattia di Alzheimer (Roberta Perri) Introduzione ed obiettivi La Malattia di Alzheimer (AD) è una patologia degenerativa il cui decorso tipicamente coinvolge in maniera progressiva un ampia varietà di abilità cognitive, comportamentali e funzionali. Numerosi studi longitudinali hanno evidenziato la notevole variabilità che caratterizza l andamento del declino cognitivo, comportamentale e funzionale della malattia, nonché la mancanza di uniformità nella progressione dei sintomi (Galasko et al., 1991). Negli ultimi anni, molti lavori si sono occupati dell identificazione dei fattori che possono predire una più rapida progressione della malattia, studiando prevalentemente variabili demografiche (età, sesso e scolarità) (Heyman et al., 1996), variabili genetiche (presenza dell allele ε-4 dell Apo-E) (Kurz et al., 1996), e caratteristiche cognitive e comportamentali presenti alla diagnosi (Mortimer et al., 1992). In particolare, mentre alcune ricerche sui markers cognitivi di progressione nell AD hanno indicato la prevalente compromissione delle abilità visuo-spaziali in associazione con una più rapida progressione della malattia (Burns et al., 1991), altre hanno sottolineato il ruolo di una compromissione di tipo verbale nella progressione più rapida della sintomatologia (Boller et al., 1991). Ulteriori lavori hanno confermato il ruolo svolto dal dominio verbale nel predire la rapidità di progressione, ma in associazione con un deficit delle abilità sensibili alla funzionalità del lobo frontale (Mann et al., 1989). Infine, un recente studio ha osservato che i pazienti a rapida progres

13 Neurologia clinica e comportamentale sione si distinguevano da quelli a lenta progressione sulla base delle performance in test di funzioni esecutive (Nagahama et al., 2003). I dati a disposizione risultano, tuttora, controversi, e per molte delle variabili indicate come predittori di rapidità di progressione della malattia il significato prognostico rimane dubbio, non riuscendo a chiarire la relazione tra tali variabili e l andamento del declino nell AD. Una possibile spiegazione della discrepanza dei risultati può essere rintracciata in problemi di tipo metodologico, quali ad esempio la breve durata del periodo di follow-up (Moritz et al., 1997), l eterogeneità del campione utilizzato, con l inclusione di pazienti a differenti livelli di gravità di malattia (Devanand et al., 1997). Di notevole importanza risulta anche il modo in cui la progressione della malattia viene studiata. In letteratura, sono stati utilizzati, infatti, indici di progressione di tipo cognitivo (Teri et al., 1990), funzionale (Drachman et al., 1990), indici di severità globale (O Connor et al., 1991), o differenti endpoints, quali ad esempio l istituzionalizzazione o la morte del paziente (Moritz et al., 1997; Drachman et al., 1990). La scelta dell endpoint da studiare, quindi, sembra determinare l emergere di differenti predittori di progressione. Alcuni autori, ad esempio, hanno rilevato che la presenza di segni extrapiramidali, sintomi psicotici e depressione era indicativa di una maggiore rapidità di tipo cognitivo ma non funzionale (Pearson et al., 1989). Altri autori, invece, hanno rilevato come la progressione funzionale e cognitiva nei pazienti con AD fosse predetta da fattori differenti, sottolineando in questo modo come queste variabili siano due aspetti distinti, seppure correlati, della malattia (Mortimer et al., 1992). Scopo del presente lavoro è quello di studiare il ruolo predittivo di variabili neuropsicologiche e comportamentali nella progressione sia funzionale che cognitiva di un gruppo di pazienti affetti da malattia di Alzheimer, seguiti da due anni presso l Unità Valutativa Alzheimer di questo Istituto. Materiali e metodi Per verificare la presenza di un eventuale differenza delle variabili neuropsicologiche e comportamentali nel predire il declino cognitivo o funzionale della malattia, i pazienti saranno distinti in fast e slow decliners, prima sulla base di un indice cognitivo e poi sulla base di uno funzionale. La progressione cognitiva sarà individuata in base alla riduzione del punteggio al MMSE tra baseline e follow-up a due anni, mentre la progressione funzionale sarà ottenuta in base alla differenza di punteggio al Barthel Index tra prima e ultima valutazione. In questo modo i pazienti saranno divisi in due gruppi di decadimento cognitivo, Fast Cognitive Decliners (FCD) e Slow Cognitive Decliners (SCD), ed in due gruppi di decadimento funzionale, Fast Functional Decliners (FFD) e Slow Functional Decliners (SFD). Le prestazioni ottenute dai sottogruppi di pazienti fast alla valutazione cognitiva (Mental Deterioration Battery MDB), e a quella comportamentale (Neuropsychiatric inventory, NPI) saranno confrontate alla baseline con quelle dei sottogruppi slow per evidenziare la presenza di uno specifico pat

14 Sezione III: Attività per linea di ricerca corrente A tern di compromissione cognitiva e comportamentale che possa distinguere i pazienti a rapida progressione da quelli a progressione più lenta. Analisi di regressione logistica permetteranno, infine, di valutare il contributo delle variabili neuropsicologiche e comportamentali nel predire una più rapida progressione cognitiva e una più rapida progressione funzionale. Boller F., Becker J.T., Holland A.L., Forbes M.M., Hood P.C., McGonigle-Gibson K.L. (1991) Cortex 27: Burns A., Jacoby R., Levy R. (1991) J Am Geriatric Soc 39(1): Devanand D.P., Folz M., Gorlyn M. et al. (1997) J Am Geriatr Soc 45: Drachman D.A., O Donnel B.F., Lew R.A., Swearer J.M. (1990) Arch Neurol 47: Galasko D., Corey-Bloom J., Thal L.J. (1991) J Am Geriatr Soc 39: Heyman A., Peterson B., Fillenbaum G., Pieper C. (1996) Neurology 46: Kurz A., Egensperger R., Hauot M. et al. (1996) Neurology 47: Mann U.M., Mohr E., Chase T.N. (1989) Lancet 2(8666): 799. Moritz D.J., Fox P.J., Luscombe F.A., Kraemer H.C. (1997) Arch Neurology 54: Mortimer J.A., Ebbitt B.E., Jun S., Finch M.D. (1992) Neurology 42: Nagahama Y., Nabatame H., Okina T., Yamauchi H., Narita M., Fujimoto N., Murakami M., Fukuyama H., Matsuda M. (2003) Eur Neurol 50: 1-9. O Connor D.W., Pollit P.A., Hyde J.B., Fellowes J.L., Miller N.D., Roth M. (1991) J Am Geriatr Soc 39: Pearson J.L., Teri L., Reifler B.V., Raskind M.A. (1989) J Am Geriatr Soc 37: A.1.4 Contributo di variabili percettive e semantiche sui livelli di performance in compiti di denominazione dei pazienti affetti da demenza degenerativa (Roberta Perri) Introduzione ed obiettivi La denominazione di figure pur essendo un compito apparentemente semplice richiede il concorso di molteplici sistemi funzionali per essere svolto correttamente. I principali sistemi indipendenti implicati nel picture naming comprendono una componente visiva, una componente semantica ed una componente lessicale (Alario et al., 2004). Alla molteplicità di sistemi coinvolti nello svolgimento corretto del compito corrisponde una molteplicità di possibili loci funzionali associati a una sua compromissione patologica. Il deficit categoria-specifico, in quanto apprezzabile in un compito di naming, non fa eccezione ed infatti è stato ricondotto a differenze nelle caratteristiche visive, semantiche o lessicali degli stimoli appartenenti alle diverse categorie semantiche presenti nel dominio dei viventi e dei non-viventi. Per deficit categoriaspecifico si intende il fenomeno per cui alcuni soggetti cerebrolesi dimostrano particolari difficoltà nel processare stimoli riconducibili a particolari categorie semantiche. In genere le categorie più compromesse risultano essere quelle degli esseri viventi (animali e piante), mentre indenni o relativamente

15 Neurologia clinica e comportamentale poco deficitarie risultano le competenze sulle categorie non-viventi quali veicoli, mobili, utensili (Capitani et al., 2003; Gainotti, 2000). A partire dai primi studi sistematici del fenomeno da parte di E. Warrington (1975), il deficit categoria specifico è stato documentato in decine di studi su singoli soggetti affetti dalle più svariate patologie cerebrali (vascolari, virali, tumorali, degenerative). Più di recente il fenomeno è stato indagato anche in studi di gruppo su soggetti affetti da malattia di Alzheimer (Silveri et al., 1991; Zannino et al., 2002). L evidenza sperimentale accumulata negli ultimi anni ha dimostrato che, presi come gruppo, i soggetti affetti da malattia di Alzheimer denominano peggio figure di entità viventi rispetto a figure di entità non viventi (Whatmough et al., 2003). Scopo della presente ricerca è stabilire in che misura il suddetto effetto abbia origine al livello visivo e in che misura sia invece da ascrivere alla componente semantica implicata nel processo di denominazione. A tale scopo si intende manipolare le variabili percettive, mantenendo costanti le variabili concettuali, di un set di stimoli proposti in denominazione ad un gruppo di soggetti affetti da malattia di Alzheimer. Materiali e metodi Soggetti: 10 pazienti affetti da Alzheimer e 10 soggetti sani paragonabili per età e scolarità. Compito sperimentale: denominazione di 64 disegni schematici in b/n (line drawings) e 64 foto a colori, rappresentanti gli stessi concetti equamente suddivisi tra viventi (16 frutti e 16 mammiferi) e non-viventi (16 mobili e 16 veicoli). Ciascun soggetto dovrà denominare le due serie di figure ad una settimana di distanza; metà dei soggetti denomineranno prima le foto e metà prima i disegni. Alario F.X., Matos R.E., Segui J. (2004) Acta Psychol (Amst) 117(2): Capitani E., Laiacona M., Mahon B., Caramazza A. (2003) Cognitive Neuropsychology 20(3-6): Gainotti G. (2000) Cortex 36: Silveri C., Daniele A., Giustolisi L., Gainotti G. (1991) Neurology 41(4): Warrington E.K. (1975) Q J Exp Psychol 27: Whatmough C., Chertkow H., Murtha S., Templeman D., Babins L., Kelner (2003) Brain Lang 84: Zannino G.D., Perri R., Carlesimo G.A., Pasqualetti P., Caltagirone C. (2002) Neuropsychologia 40(13): A.1.5 Ruolo del cervelletto nel controllo delle funzioni esecutive (Mariella Leggio) Nel presente progetto i pazienti verranno preliminarmente sottoposti ad esame neurologico e neuroradiologico per una definizione diagnostica e per la delimitazione del danno anatomico cerebellare. Successivamente verranno somministrate le prove neuropsicologiche previste dal protocollo sperimentale

16 Sezione III: Attività per linea di ricerca corrente A Descrizione Nel corso dell ultimo decennio numerosi studi neuroanatomici e di neuroimaging funzionale hanno dimostrato la presenza di ampie connessioni tra il cervelletto e le aree associative corticali (Schmahmann & Panda, 1987, 1989; Schmahmann, 1991; Leiner et al., 1991; Ivry, 1997; Tagaris et al., 1998; Harrington and Haaland, 1999; Fink et al., 2000; Hinton et al., 2004), determinando una vera rivoluzione nella visione della funzione cerebellare. Attualmente, i nuovi orientamenti teorici sulla funzionalità cerebellare prevedono la partecipazione del cervelletto in numerose funzioni cerebrali (Kim, 1994; Fiez, 1996; Schmahmann and Sherman, 1998; Molinari et al., 2002). Uno degli aspetti in cui i circuiti cerebellari sembrano particolarmente implicati è quello relativo al controllo delle funzioni esecutive (Schmahmann & Sherman, 1998). Una conferma in tal senso proviene da studi neuroanatomici che hanno descritto l esistenza di canali segregati cerebello-frontali (Middleton & Strick, 1997; Schmahmann et al., 1998) e da studi di neuroimaging funzionale che hanno dimostrato l attivazione di questi circuiti durante compiti di programmazione verbale, di elaborazione di strategie cognitive, di working memory, di ragionamento astratto, compiti notoriamente ritenuti a carico delle regioni frontali (Smith and Jonides, 1998; Hanakawa et al., 2003; Roth and Saykin, 2004). Tali indicazioni sono ulteriormente avvalorate dall esistenza di pazienti con alterazioni selettive di compiti considerati frontali in seguito all insorgenza di lesioni cerebellari (Silveri et al., 1998; Leggio et al., 2000). Sebbene sia difficile stabilire quali delle molteplici abilità sottese al funzionamento dei lobi frontali siano da considerarsi esecutive (Rabbitt, 1997), la tendenza ad inibire risposte è sicuramente una delle capacità più frequentemente inclusa tra queste. La soppressione completa di un azione è una delle forme più estreme di controllo del comportamento ed è richiesta in molte situazioni della vita reale in cui cambiamenti improvvisi degli obiettivi da raggiungere o modificazioni del contesto rendono inappropriate le azioni programmate o già in esecuzione. L inibizione, quindi, è una caratteristica generale in tutti i tipi di controllo cognitivo ed è un chiaro esempio di intervento esecutivo (Logan, 1994). Il cervelletto racchiude due aspetti che lo rendono particolarmente adatto allo studio del fenomeno dell inibizione. È una struttura classicamente coinvolta nella programmazione e nella rappresentazione interna del movimento (Thach, 1978; Ito, 1984; Decety et al., 1990; Ryding et al.,1993; Leggio et al., 2000) nonché nelle fasi iniziali di apprendimento di un programma motorio (Jenkins et al., 1994; Doyon, 1997). Ha una stretta correlazione funzionale con le aree prefrontali, come già accennato in precedenza, per cui le informazioni efferenti dalle strutture cerebellari giungono alle aree corticali, ed in particolare alla corteccia prefrontale, dopo aver subito una computazione sensoriale e temporale, consentendo una corretta pianificazione ed un controllo del movimento (Schmahmann & Sherman, 1998). Sulla base di tali riscontri è ragionevole ipotizzare l esistenza di un nesso causale tra la presenza di un interessamento anatomo-funzionale delle strutture cerebellari e deficit di processamento della risposta inibitoria

17 Neurologia clinica e comportamentale Scopo del presente progetto di ricerca è quello di analizzare le prestazioni di soggetti affetti da patologia cerebellare durante l esecuzione di compiti in cui viene richiesta l inibizione di un azione in corso. Per questo studio verranno selezionati pazienti con lesioni focali di diversa natura (ictus ischemici, ictus emorragici ed ablazioni chirurgiche per malformazioni vascolari o neoplasie) o con lesioni degenerative limitate alle strutture cerebellari. Saranno esclusi tutti i soggetti che oltre alla lesione cerebellare presentino segni clinici o dati anamnestici indicativi di altra patologia neurologica pregressa o in atto. Tutti i soggetti saranno sottoposti ad una valutazione clinica e neuroradiologica per una definizione diagnostica e per la delimitazione del danno anatomico cerebellare. In particolare, il grado di deficit motorio sarà quantificato utilizzando la International Co-operative Ataxia Rating Scale (Trouillas et al., 1997) ed una versione modificata della scala di valutazione clinica dei deficit motori cerebellari di Appollonio e collaboratori (Appollonio et al., 1993). L esatta localizzazione ed estensione della lesione verrà accertata attraverso uno studio morfologico dell encefalo mediante Risonanza Magnetica Nucleare con MPRAGE. La precisa definizione morfologica delle strutture cerebellari permetterà di suddividere i soggetti inseriti nello studio in gruppi omogenei in base al danno cerebellare. Tutti i soggetti verranno valutati dal punto di vista neuropsicologico mediante un estesa batteria di test neuropsicologici comprendenti la Batteria per l analisi del Deterioramento Mentale (BDM) (Caltagirone et al., 1979) e la versione italiana della Wechsler Adult Intelligence Scale revised (WAISr) (Orsini and Laicardi, 2000) in modo da effettuare una valutazione completa delle funzioni cognitive come descritto in dettaglio recentemente (Leggio et al., 2000; Molinari et al., 2004). Verrà selezionata, inoltre, fra i parenti dei pazienti e fra il personale delle due strutture interessate allo studio, una popolazione di soggetti di controllo senza storia di patologie neurologiche o psichiatriche, comparabile per età, scolarità e sesso alla popolazione di pazienti cerebellari. Ad ogni soggetto ammesso allo studio verrà chiesto un formale consenso informato stilato secondo le indicazioni della dichiarazione di Helsinki. L abilità ad inibire un azione in corso verrà studiata mediante uno stop signal task. Tale paradigma prevede l esecuzione di un azione motoria in presenza di uno stimolo visivo (compito primario o di go) e l interruzione della stessa azione immediatamente dopo la comparsa di un segnale di stop (prova di stop). Il lasso di tempo intercorrente tra l inizio del compito primario e la sua esecuzione determina l intervallo temporale entro il quale fissare l apparizione del segnale di stop. L esito della competizione esistente tra i processi di go e di stop determina il risultato finale (prosecuzione o soppressione) sull azione in corso ( The horse race model ) (Logan & Cowan, 1984). La prova di stop signal coinvolge, quindi, due componenti che concorrono tra loro: una prova di go e una prova di stop. La prova di go è una prova di tempi di reazione a due scelte. La prova di stop prevede la presentazione di un suono (segnale di stop) che indica ai partecipanti il momento in cui inibire l azione in corso. Il segnale di stop è presentato a diversi intervalli temporali tra la presentazione dello stimolo del task primario e la risposta del soggetto. I soggetti sono istruiti a rispondere il più velocemente possibile in tutti i trial e a cercare di inibire la risposta nel momento in cui compare il segnale di stop (Logan, 1994)

18 Sezione III: Attività per linea di ricerca corrente A Risultati acquisiti Il nostro gruppo di ricerca ha già acquisito evidenze relative all esistenza di interazioni funzionali tra cervelletto e aree frontali (Di Lazzaro et al., 1994a; Di Lazzaro et al., 1994b; Di Lazzaro et al., 1994c), con dimostrazione dell esistenza di alterazioni di pertinenza di specifiche funzioni esecutive in pazienti con lesioni cerebellari (Molinari et al., 1998; Silveri et al., 1998; Leggio et al., 2000). Caltagirone C., Gainotti G., Fasullo C., Miceli G. (1979) Acta Psychiatr Scand 60: Decety J., Ingvar D.H. (1990) Acta Psycol 73: Di Lazzaro V., Restuccia D., Molinari M., Leggio M.G., Nardone R., Fogli D., Tonali P.A. (1994a) J Neurol Neurosur Psychiat 57: Di Lazzaro V., Molinari M., Restuccia D., Leggio M.G., Nardone R., Fogli D., Tonali P.A. (1994b) Electroenceph Clin Neurophysiol 93: Di Lazzaro V., Restuccia D., Nardone R., Leggio M.G., Oliviero A., Profice P., Tonali P., Molinari M. (1995) Electroenceph Clin Neurophysiol 97: Doyon J., Owen A.M., Petrides M., Sziklas V., Evans A.C. (1996) Eur J Neurosci 8: Fiez J.A. (1996) Neuron 16: Hanakawa T., Honda M., Okada T., Fukuyama H., Shibasaki H. (2003) Neurosci Lett 347: Ito M. (1984) The cerebellum and neural control. New York: Raven Press. Ivry R.B. (1997) In Schmahmann J.D. (Ed) The Cerebellum and Cognition Academic Press, Jenkins I.H., Brooks D.J., Nixon P.D., Frackowiak R.S.J., Passingham R.E. (1994) J Neurosci 14: Kim S.G., Ugurbil K., Strick P.L. (1994) Science 265: 949: 951. Leiner H.C., Leiner A.L., Dow R.S. (1991) Behav Brain Res 44: Leggio M.G., Silveri M.C., Petrosini L. and Molinari M. (2000) J Neurol Neurosur Psychiat 69: Logan G.D. (1994) In Dagenbach D. & Carr T.H. (Eds) Inhibitory Processes in Attention, Memory and Language San Diego, Academic Press, Logan G.D., Cowan W.B. (1984) Psychological Review 91(3): Middleton F.A., Strick P.L. (1997) Prog Brain Res 114: Molinari M., Leggio M.G., Solida A., Ciorra R., Misciagna S., Silveri M.C., Petrosini L. (1997) Brain 120: Molinari M., Filippini V. and Leggio M.G. (2002) Neuroscience 111: Molinari M., Petrosini L., Misciagna S., Leggio M.G. (2004) J Neurol Neurosur Psychiat 75: Orsini A., Laicardi C. (2000) Percep Mot Skills 90: Rabbitt P. (1997) In Rabbitt P. (Ed) Methodology of frontal and executive function. Hove: Psychology Press, Roth R.M., Saykin A.J. (2004) Psychiatr Clin North Am 27: Schmahmann J.D., Pandya D.N. (1987) Neurology 37(suppl 1):

19 Neurologia clinica e comportamentale Schmahmann J.D., Pandya D.N. (1989) J Comp Neurol 289: Schmahmann J.D., Pandya D.N. (1991) J Comp Neurol 308: Schmahmann, J.D., Pandya D.N. (1997) In Schmahmann J.D. (Ed) The cerebellum and cognition. San Diego: Accademic Press (41: 31-60). Schmahmann J.D., Sherman J.C. (1998) Brain 121: Silveri M.C., Di Betta A.M., Filippini V., Leggio M.G., Molinari M. (1998) Brain 121: Smith E.E., Jonides J. (1998) PNAS 95: Tagaris G.A., Richter W., Kim S.G., Pellizzer G., Andersen P., Ugurbil K., Georgopoulos A.P. (1998) Brain Res Rev 25: Thach W.T. (1978) J Neurophisiol 41: Trouillas P., Takayanagi T., Hallett M., Currier R.D., Subramony S.H., Wessel K., Bryer A., Diener H.C., Massaquoi S., Gomez C.M., Coutinho P., Ben Hamida M., Campanella G., Filla A., Schut L., Timann D., Honnorat J., Nighoghossian N., Manyam B. (1997) J Neurol Sci 145: A.1.6 Studio di coorte sulla mortalità associata con l uso di antipsicotici tipici ed atipici nella popolazione di ultrasessantacinquenni residenti nel comune di Milano (Massimo Musicco) Introduzione Nei pazienti con demenza i disturbi comportamentali definiti Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia (BPSD) sono molto comuni e, anche se psichiatri gerontologi e neurologi concordano sull idea che interventi non farmacologici debbano costituire i trattamenti di prima scelta, il trattamento farmacologico si rende spesso se non invariabilmente necessario. In questi pazienti oltre alla depressione, l agitazione e vere e proprie psicosi rappresentano i disturbi psichici più comuni che frequentemente richiedono il ricorso a farmaci antipsicotici. In anni relativamente recenti oltre ai tradizionali antidepressivi e antipsicotici si sono resi disponibili nuovi farmaci. Gli inibitori selettivi del reauptake serotoninico e gli antidepressivi e antipsicotici atipici hanno ormai affiancato i triciclici e gli antipsicotici tipici, questi nuovi farmaci sono considerati avere un migliore profilo di tollerabilità e sono pertanto preferiti negli anziani. Nell ultimo anno vi è stata però una segnalazione di un eccesso di mortalità e di incidenza di accidenti vascolari, in particolare cerebrovascolari, in pazienti trattati con antipsicotici atipici nell ambito di alcuni clinical trial randomizzati e controllati contro placebo. Questa segnalazione ha indotto le autorità italiane in accordo con le autorità europee a limitare la prescrizione di questi farmaci nei pazienti dementi. Dato che l uso di farmaci antipsicotici è molto frequentemente inevitabile, queste restrizioni da parte delle autorità sanitarie hanno con ogni probabilità indotto molto medici a prescrivere in questi casi farmaci antipsicotici tipici al posti di quelli atipici. L aumento di rischio vascolare è però in contrasto con la comune esperienza clinica e in particolare con l esperienza

20 Sezione III: Attività per linea di ricerca corrente A dei medici che si occupano dei pazienti con demenza in quanto vi è largo consenso circa il fatto che gli antipsicotici atipici siano meglio tollerati di quelli convenzionali. Dopo la segnalazione di eccesso di mortalità nei pazienti esposti ad antipsicotici atipici due importanti studi sono stati pubblicati su questo problema. Il primo ha riguardato una coorte di pazienti con demenza canadesi. Questo studio non ha riportato alcun eccesso di incidenza di stroke in pazienti che assumevano antipsicotici atipici rispetto a coloro che invece assumevano antipsicotici convenzionali. Per quanto riguarda il secondo studio si è trattato di una indagine di mortalità su una coorte di circa anziani che assumevano farmaci antipsicotici. In questo studio si è osservata una mortalità aumentata negli utilizzatori di antipsicotici tipici rispetto a coloro che utilizzavano antipsicotici non convenzionali. Per queste ragioni verrà portato avanti uno studio di mortalità nella popolazione residente nel comune di Milano per valutare i rischi di morte nelle persone di oltre 65 anni che hanno assunto antipsicotici convenzionali o non convenzionali. Metodi Il servizio sanitario italiano è organizzato su base regionale e in Lombardia, dove Milano è capitale, l intero sistema è monitorato da un sistema informativo affidabile che raccoglie informazioni su base individuale su mortalità, ospedalizzazione e prescrizioni di farmaci. Il sistema informativo è operativo in Milano dal 2002 e vengono appaiate su base individuale dati sull esistenza in vita, cause di morte, diagnosi di dimissione dagli ospedali e farmaci rimborsati dal servizio sanitario. Verranno inclusi nello studio tutti i cittadini residenti nel comune di Milano di 65 anni o più che hanno avuto a partire dal marzo 2002 una prescrizione di un farmaco antipsicotico. Verranno considerati esposti ad antipsicotici convenzionali gli utilizzatori dei seguenti farmaci: aloperidolo, clorpromazina, amisulpride, bromperidolo, clotiapina, dixirazina, flufenazina, levomepromazina, levosulpiride, carbonato di litio, perfenazina, periciazina, pimozide, pipamperone, sulpyride, tiapride, tioridazina, trifluoperazina, veralipride, zuclopentixolo. Verranno invece considerati esposti ad antipsicotici non convenzionali gli utilizzatori dei seguenti farmaci: risperidone, olanzapina, quetiapina e clozapina. Al fine di identificare tra gli assuntori di antipsicotici anche i potenziali soggetti con demenza verrà anche registrato l uso concomitante di inibitori delle acetilcolinesterasi (donepezil, rivastigmina e galantamina) e/o di memantina. Per ogni soggetto incluso, oltre a data di nascita e sesso, verrà registrata l eventuale data di morte e la causa degli eventuali ricoveri ospedalieri precedenti l inizio dell assunzione di antipsicotici al fine di poter definire la presenza di comorbilità (nessuna, tumori, malattie vascolari, demenza e altre malattie). La sopravvivenza dal momento della prima prescrizione di antipsicotico