Le sindromi coronariche acute: la valutazione biochimico-clinica

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1 Le sindromi coronariche acute: la valutazione biochimico-clinica

2 Marcatori di Sindromi Coronariche Acute Tradizionali Necrosi ctnt o ctni CK-MB massa Mioglobina Disfunzione miocardica BNP NT-proBNP Emergenti Ischemia IMAlb Infiammazione PCR

3 Successione degli eventi legati all AMI

4 MARCATORE IDEALE Sensibile Specifico Ampia finestra diagnostica Rapidamente dosabile Efficiente nella valutazione della terapia

5 Localizzazione cellulare dei marcatori cardiaci CK LDH Mioglobina Troponine

6 MARCATORI BIOCHIMICI DI NECROSI MIOCARDICA: EVOLUZIONE E/O INTEGRAZIONE? ENZIMI MUSCOLARI-CARDIACI (CK,-LDH,AST) MARCATORI CITOPLASMATICI (MIOGLOBINA) ENZIMI E ISOENZIMI CARDIACI (CK-MB, LDH 1 /LDH 2 >1) PROTEINE STRUTTURALI (TROPONINA I - TROPONINA T)

7 MARCATORI DI NECROSI ctnt o ctni CK-MB massa Mioglobina

8 Necrosi Complesso della troponina Complesso proteico regolatore Tre subunità proteiche ctnc: calcio legante ctni: ATPasi-actinomiosinica inibente ctnt: Tropomiosina legante Le tre troponine sono il prodotto di differenti geni Forme cardio-specifiche della troponina I e T

9 Caratteristiche delle troponine cardiache Elevata cardiospecificità Elevata sensibilità per il danno: presenti in elevata concentrazione nel muscolo cardiaco Stima dell area di necrosi Diagnosi tardiva: normalizzazione dopo giorni

10 Caratteristiche delle troponine cardiache TROPONINA I CARDIACA Peso molecolare: In corso di IMA: Aumento 2-10 ore Picco ore Normalizzazione 3-7 giorni TROPONINA T CARDIACA Peso molecolare: In corso di IMA: Aumento 2-10 ore Picco ore Normalizzazione 5-10 giorni

11 Efficacia diagnostica di sintomatologia e ECG Diagnosi d ingresso in pazienti basata su clinica e ECG Sensibilità 55% Specificità 88%

12 Criteri per l infarto acuto del miocardio, in evoluzione o recente (ESC/ACC) Tipico incremento e graduale diminuzione del marcatore biochimico di necrosi miocardica (troponina) associato ad uno dei seguenti criteri clinici o elettrocardiografici: Sintomi da ischemia cardiaca Sviluppo di onde Q patologiche all ECG Modificazioni all ECG indicative di ischemia (innalzamento o depressione del tratto ST) Intervento coronarico (es. angioplastica coronarica)

13 Problema legato alla ridefinizione di IMA e all uso dei nuovi marcatori L utilizzo di marcatori e criteri diagnostici più sensibili comporta l identificazione di un maggior numero di IMA

14 Selezione del livello decisionale per il corretto impiego della troponina (ECS/ ACC) Livello decisionale Valori di troponina cardiaca superiori al 99 mo percentile della distribuzione dei valori della popolazione di controllo sono da considerarsi indice di necrosi miocardica anche di entità minima. 99 mo percentile: per limitare il numero dei falsi positivi per danno miocardico

15 Valori di riferimento della troponina I

16 Patologie di origine non ischemica alla base di aumenti delle troponine cardiache ö Amiloidosi ö Cardiotossicità da chemioterapici ö Insufficienza cardiaca congestizia ö Pazienti in terapia intensiva, spesso con sepsi ö Insufficienza renale in fase terminale ö Embolia polmonare acuta ö Trapianto cardiaco

17 Necrosi CREATINCHINASI (CK) Creatina + ATP Creatinfosfato +ADP Localizzazione citoplasmatica e mitocondriale PM incrementi: infarto, aritmie... intestinale) Finestra diagnostica Aumento: 6-8 ore Picco ore Durata 3-4 giorni X lim superiore Traumi Iniezioni muscolari Distrofie muscolari Ipotiroidismo Neoplasie (prostata, vescica, tratto gastro h Utilità diagnostica limitata per: ridotta cardiospecificità e cinetica di rilascio tardiva

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19 Necrosi CK-MB Massa Metodo di dosaggio: Immunoenzimatico dosaggio del CK-MB come concentrazione proteica elevata sensibilità analitica (<1µg/L) Livello decisionale: 99 percentile della popolazione di controllo Aumento significativo di IMA se: registrato nelle prime ore dall evento due volte consecutive una sola volta dall evento ma con un valore due volte superiore al livello decisionale Utilità diagnostica: migliore alternativa al dosaggio della troponina, IMA in corso di angioplastica (>30µg/L), reinfarto

20 Necrosi Mioglobina (PM d) Proteina muscolare che contribuisce al trasporto di ossigeno Ridotta cardiospecificità: Miopatie, Rabdomiolisi Traumi Patologie infettive acute Patologie renali Finestra diagnostica: aumento: 1-4 ore picco: ore durata: ore Conc ng/ml h Utilità diagnostica: Valore predittivo negativo ~ 99%

21 RILASCIO DEI MARCATORI IN CORSO DI IMA

22 Classificazione nosologia delle SCA

23 Strategia diagnostica con un singolo marcatore Ammissione Dolore cardiaco Ipotesi diagnostica Sindrome Coronarica Acuta ECG ELEVAZIONE ST ECG normale / non diagnostico Laboratorio Diagnosi definitiva TROPONINA INFARTO ACUTO DEL MIOCARDIO anche di minime dimensioni

24 Strategia diagnostica con un singolo marcatore Ammissione Dolore cardiaco Ipotesi diagnostica Sindrome Coronarica Acuta ECG ELEVAZIONE ST ECG normale / non diagnostico Laboratorio TROPONINA TROPONINA positiva Diagnosi definitiva INFARTO ACUTO DEL MIOCARDIO anche di minime dimensioni

25 Strategia diagnostica con un singolo marcatore Ammissione Dolore cardiaco Ipotesi diagnostica Sindrome Coronarica Acuta ECG ELEVAZIONE ST ECG normale / non diagnostico Laboratorio TROPONINA TROPONINA positiva TROPONINA negativa Diagnosi definitiva INFARTO ACUTO DEL MIOCARDIO anche di minime dimensioni ANGINA stabile

26 strategia diagnostica a due marcatori Paziente all ammissione Mioglobina POS TN N E G N E G Dopo 2 ore Dopo 4/8 ORE Mioglobina N E G POS TN N E G POS INFARTO Esclusione di Infarto Esclusione di Infarto

27 Ischemia Albumina modificata da ischemia Albumina proteina plasmatica con un sito di legame per i metalli al NH 2 terminale Nel corso di ischemia il sito è danneggiato dai radicali liberi e non lega ioni metallici Utilità diagnostica Elevato valore predittivo negativo rule out ACS

28 CASO CLINICO 1 Una donna di 57 anni, casalinga, accusa un dolore gravativo retrosternale irradiato all arto superiore sinistro alle 4 del mattino. Viene quindi accompagnata al pronto soccorso All anamnesi la paziente riferiva ipercolesterolemia ed ipertrigliceridemia

29 Ore 6.00 (all ammissione) il dolore persiste, vengono eseguite le indagini di laboratorio Sodio 142 mmol/l ( ) Potassio 5.2 mmol/l ( ) Glucosio 133 mg/dl (60-110) Mioglobina 200 ng/ml (20 82) Troponina I 0.12 ng/ml (0 0.10)* *Valore decisionale relativo al metodo adottato in laboratorio: 0.14 ng/ml ECG: normale

30 Ore 6.00 (all ammissione) il dolore persiste, vengono eseguite le indagini di laboratorio Sodio 142 mmol/l ( ) Potassio 5.2 mmol/l ( ) Glucosio 133 mg/dl (60-110) Mioglobina 200 ng/ml (20 82) Troponina I 0.12ng/mL (0 0.10)* *Valore decisionale relativo al metodo adottato in laboratorio: 0.14 ng/ml ECG: normale

31 Ore 8.00 (due ore dal dolore iniziale) il dolore persiste, vengono ripetute le indagini di laboratorio Sodio 142 mmol/l ( ) Potassio 5.3 mmol/l ( ) Glucosio 135 mg/dl (60-110) CK 125 U/L (0 160) CK-MB (massa) 4.0 ng/ml ( ) LDH 400 U/L ( ) Mioglobina 400 ng/ml (20 82) Troponina I 0.2 ng/ml (0 0.10)* *Valore decisionale relativo al metodo adottato in laboratorio: 0.14 ng/ml ECG: segni di ischemia

32 Ore 8.00 (due ore dal dolore iniziale) il dolore persiste, vengono ripetute le indagini di laboratorio Sodio 142 mmol/l ( ) Potassio 5.3 mmol/l ( ) Glucosio 135 mg/dl (60-110) CK 125 U/L (0 160) CK-MB (massa) 4.0 ng/ml ( ) LDH 400 U/L ( ) Mioglobina 400 ng/ml (20 82) Troponina I 0.2 ng/ml (0 0.10)* *Valore decisionale relativo al metodo adottato in laboratorio: 0.14 ng/ml ECG: segni di ischemia

33 Sulla base di questi dati la paziente viene trasferita in unità coronarica dove inizia la terapia con farmaci trombolitici. Quali parametri continuereste a valutare?

34 VALUTAZIONE DELL EFFICACIA DELLA TERAPIA TROMBOLITICA TROPONINA I

35 VALUTAZIONE DELLA RIPERFUSIONE IN INFARTI AD ONDA Q Concentrazione Troponina T Riperfusione precoce Riperfusione tardiva Occlusione permanente T inizio terapia

36 VALUTAZIONE DELLA TERAPIA TROMBOLITICA A) Due prelievi di sangue: 1. Tempo zero (prima dell inizio dell infusione) Troponina I 0.25 ng/ml (0 0.10)* 2. Tempo 1 (90 min. dopo il primo) Troponina I 30 ng/ml (0 0.10)* *Valore decisionale relativo al metodo adottato in laboratorio: 0.14 ng/ml B) Controllo elettrocardiografico

37 La paziente riperfonde

38 CONCLUSIONI 1. La sequela di indagini effettuate in tempi diversi integrate con la documentazione elettrocardiografica consentono di diagnosticare un caso di infarto acuto del miocardio 2. I dati di laboratorio e strumentali ottenuti prima e dopo l inizio della terapia trombolitica hanno rilevato una riperfusione. Una riperfusione, il più precoce possibile, rimane il trattamento definitivo dell ischemia miocardica. 3.La paziente verrà sottoposta a controllo coronarografico. 4. La paziente dovrà effettuare un controllo dei parametri lipidici (Col., Trig., HDL, LDL) almeno tre mesi dopo l episodio

39 Uso dei marcatori biochimici di danno cardiaco DIAGNOSI PRECOCE Mioglobina, Troponina I ot DIAGNOSI TARDIVA Troponina I o T RIPERFUSIONE Troponina I o T DIAGNOSI di REINFARTO CK-MB massa STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO Troponina I o T, PCR, BNP o NT-proBNP

40 Marcatori per la stratificazione del rischio in pazienti con sindrome coronarica Ø Troponine I o T Ø Proteina C reattiva Ø Peptidi natriuretici (BNP e NT-pro BNP)

41 Stratificazione del rischio nella Sindrome Coronarica Acuta Il riconoscimento e la stratificazione del rischio nella sindrome coronarica acuta sono strettamente legati e devono basarsi su criteri oggettivi, elettrocardiografici e biochimici. La determinazione della Troponina cardiaca tra i marcatori di danno rappresenta il marcatore di scelta ed il passaggio dalla determinazione del CK-MB a quello della troponina è di sicuro beneficio clinico

42 PROGNOSI DELLE SINDROMI CORONARICHE ACUTE Morte o IM (%) NQWMI UA UA (ctnt<0.06) Angina instabile in accordo ai risultati della troponina 4 11 UA (ctnt ) 14 UA (ctnt>0.18) FRISC 10 Morte o IM (%) Morte (%) ,5 11,5 4,9 3,2 NQWMI UA UA (ctnt <0.1) UA (ctnt >0.1) 3,8 2,5 1,3 0,8 NQWMI UA UA(cTnI <0.4) UA (ctni >0.4) TRIM TIMI IIIB Galvani et al Ital Heart J Suppl 2002

43 Proteina C Reattiva:raccomandazioni Prevenzione secondaria può essere un marcatore indipendente per eventi secondari (morte, infarto del miocardio, restenosi dopo angioplastica) il trattamento del paziente in prevenzione secondaria non deve dipendere dai livelli di PCR

44 I Peptidi Natriuretici conosciuti I peptidi natriuretici (ANP e BNP) sono coinvolti nella regolazione della diuresi,della natriuresi, della pressione sanguigna e sono antagonisti degli effetti vasocostrittori del sistema renina - angiotensina - aldosterone. ANP : Prodotto negli atri cardiaci (ma anche in altri tessuti) BNP: Prodotto principalmente nei ventricoli, ma rinvenuto anche nel cervello; più lunga emivita nel plasma (ca. 30 min) rispetto ad ANP CNP: Prodotto principalmente nell endolelio vascolare. Regola il tono vascolare, ma la sua esatta funzione non è ancora chiara Urodilatina: Prodotta nei reni ed escreta nelle urine. Regola il riassorbimanto di acqua e sodio, ma la sua esatta funzione non è ancora ben definita.

45 I PEPTIDI NATRIURETICI: Struttura La caratteristica principale è l anello costituito dal ponte disolfuro tra le Cys-105 e Cys-121 Questa porzione della catena peptidica si lega ai recettori specifici L apertura dell anello ad opera di una metalloendoproteasi (NEP) comporta la perdita dell attività biologica

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47 AZIONE DEI PEPTIDI NATRIURETICI Inibizione della ipertrofia e del rimodellamento Vasodilatazione periferica Inibizione del sistema Neuro- Ormonale (Renina-angiotensina-aldosterone; Vasopressina-Adiuretina) Aumento Diuresi Natriuresi

48 I peptidi natriuretici cardiaci (PNC) nella sindrome coronarica acuta (SCA) Elevazioni dei PNC in SCA con valori di troponina normali Aumenti dovuti a stiramento delle miofibre e riduzione della contrattilità miocardica gp130 PLC Stiramento Via JAK/STAT JAK1 JAK2 DG IP3 Ipossia stimola la produzione di BNP nel ventricolo STAT1 STAT3 Ca 2+ Pan et al Circ Res 1999 STAT1 STAT3

49 Valore prognostico dei PNC ü Valore prognostico indipendente da variabili cliniche, elettrocardiografiche e biochimiche ü I risultati degli studi clinici indicano che aumenti di PNC: Sono predittivi della mortalità Sono predittivi di manifestazioni gravi di insufficienza cardiaca (edema polmonare e shock) Non sono predittivi di eventi ischemici ricorrenti (soprattutto di AMI non fatale)

50 Uso dei marcatori biochimici di danno cardiaco DIAGNOSI PRECOCE Mioglobina, Troponina I ot DIAGNOSI TARDIVA Troponina I o T RIPERFUSIONE Troponina I o T DIAGNOSI di REINFARTO CK-MB massa STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO Troponina I o T, PCR, BNP o NT-proBNP