Marcatori di Sindromi Coronariche Acute

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1 Marcatori di Sindromi Coronariche Acute Necrosi ctnt o ctni CK-MB massa Mioglobina??? Disfunzione miocardica BNP NT-proBNP

2 Successione degli eventi legati all AMI

3 INFARTO ACUTO DEL MIOCARDIO Frequenza e diffusione in Italia: su totale decessi 44% malattie cardiovascolari 30% da infarto del miocardio casi/anno (fascia anni) morti/anno Diagnosi precoce Terapia trombolitica

4 Efficacia diagnostica di sintomatologia e ECG Diagnosi d ingresso in pazienti basata su clinica e ECG Sensibilità 55% Specificità 88%

5 MARCATORE IDEALE Sensibile Specifico Ampia finestra diagnostica Rapidamente dosabile Efficiente nella valutazione della terapia

6 Localizzazione cellulare dei marcatori cardiaci CK LD Mioglobina Troponine

7 MARCATORI BIOCHIMICI DI NECROSI MIOCARDICA: EVOLUZIONE E/O INTEGRAZIONE? ENZIMI MUSCOLARI-CARDIACI (CK,-LDH,AST) MARCATORI CITOPLASMATICI (MIOGLOBINA) ENZIMI E ISOENZIMI CARDIACI (CK-MB, LDH 1 /LDH 2 >1) PROTEINE STRUTTURALI (TROPONINA I - TROPONINA T)

8 MARCATORI DI NECROSI ctnt o ctni CK-MB massa Mioglobina??

9 Complesso della troponina Complesso proteico regolatore Tre subunità proteiche ctnc: calcio legante ctni: ATPasi-actinomiosinica inibente ctnt: Tropomiosina legante Le tre troponine sono il prodotto di differenti geni Forme cardio-specifiche della troponina I e T

10 Caratteristiche delle troponine cardiache Elevata cardiospecificità Elevata sensibilità per il danno: presenti in elevata concentrazione nel muscolo cardiaco Stima dell area di necrosi Diagnosi tardiva: normalizzazione dopo giorni

11 Caratteristiche delle troponine cardiache TROPONINA I CARDIACA Peso molecolare: In corso di IMA: Aumento 2-8 ore Picco 8-24 ore Normalizzazione 3-7 giorni TROPONINA T CARDIACA Peso molecolare: In corso di IMA: Aumento 2-8 ore Picco 8-24 ore Normalizzazione 5-10 giorni

12 Efficacia diagnostica di sintomatologia e ECG Diagnosi d ingresso in pazienti basata su clinica e ECG Sensibilità 55% Specificità 88%

13 Criteri per l infarto acuto del miocardio, in evoluzione o recente (ESC/ACC) Tipico incremento e graduale diminuzione del marcatore biochimico di necrosi miocardica (troponina) associato ad uno dei seguenti criteri clinici o elettrocardiografici: Sintomi da ischemia cardiaca Sviluppo di onde Q patologiche all ECG Modificazioni all ECG indicative di ischemia (innalzamento o depressione del tratto ST) Intervento coronarico (es. angioplastica coronarica)

14 Myocardial Infarc.on

15 Problema legato alla ridefinizione di IMA e all uso dei nuovi marcatori L utilizzo di marcatori e criteri diagnostici più sensibili comporta l identificazione di un maggior numero di IMA

16 Selezione del livello decisionale per il corretto impiego della troponina (ECS/ ACC) Livello decisionale Valori di troponina cardiaca superiori al 99 mo percentile della distribuzione dei valori della popolazione di controllo sono da considerarsi indice di necrosi miocardica anche di entità minima. 99 mo percentile: per limitare il numero dei falsi positivi per danno miocardico

17 Valori di riferimento della troponina I

18 Esempi della possibile influenza dell imprecisione analitica in alcuni metodi di determinazione della troponina sulla diagnosi di IMA Metodo 99 percentile* Concentrazione associata ad un CV=10%** Abbott AxSYM 0.50 µg/l 2.90 µg/l (5.8 x 99 percentile) Bayer ACS: µg/l 0.30 µg/l (4.3 x 99 percentile) Bayer ACS:Centaur 0.15 µg/l 1.40 µg/l (9.3 x 99 percentile) Beckman Access 2^ gen µg/l 0.09 µg/l (2.3 x 99 percentile) Dade Dimension RxL 2^ gen µg/l 0.15 µg/l (2.1 x 99 percentile) DPC Immulite 0.40 µg/l 1.20 µg/l (3 x 99 percentile) Ortho Vitros 0.10 µg/l 0.35 µg/l (3.5 x 99 percentile) Roche Elecsys 3^ gen µg/l 0.03 µg/l (3 x 99 percentile) CV = coefficiente di variazione analitica totale. *Livello decisionale per la diagnosi di IM, come suggerito dal Comitato Congiunto dell European Society of Cardiology/American College of Cardiology. **Livello decisionale per la diagnosi di IM, come suggerito dal Comitato per la Standardizzazione dei Marcatori di Lesione Miocardica dell International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine.

19 Esempi della possibile influenza dell imprecisione analitica in alcuni metodi di determinazione della troponina sulla diagnosi di IMA Metodo 99 percentile* Concentrazione associata ad un CV=10%** Abbott AxSYM 0.50 µg/l 2.90 µg/l (5.8 x 99 percentile) Bayer ctni Ultra 0.03 µg/l 0.03 µg/l 2006 Bayer ACS: µg/l 0.30 µg/l (4.3 x 99 percentile) Bayer ACS:Centaur 0.15 µg/l 1.40 µg/l (9.3 x 99 percentile) Beckman Access 2^ gen µg/l 0.09 µg/l (2.3 x 99 percentile) Dade Dimension RxL 2^ gen µg/l 0.15 µg/l (2.1 x 99 percentile) DPC Immulite 0.40 µg/l 1.20 µg/l (3 x 99 percentile) Ortho Vitros 0.10 µg/l 0.35 µg/l (3.5 x 99 percentile) Roche Elecsys 3^ gen µg/l 0.03 µg/l (3 x 99 percentile) CV = coefficiente di variazione analitica totale. *Livello decisionale per la diagnosi di IM, come suggerito dal Comitato Congiunto dell European Society of Cardiology/American College of Cardiology. **Livello decisionale per la diagnosi di IM, come suggerito dal Comitato per la Standardizzazione dei Marcatori di Lesione Miocardica dell International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine.

20 RILASCIO DEI MARCATORI IN CORSO DI IMA

21 Classificazione nosologia delle SCA

22 Strategia diagnostica con un singolo marcatore Ammissione Dolore cardiaco Ipotesi diagnostica Sindrome Coronarica Acuta ECG ELEVAZIONE ST ECG normale / non diagnostico Laboratorio TROPONINA TROPONINA positiva TROPONINA negativa Diagnosi definitiva INFARTO ACUTO DEL MIOCARDIO anche di minime dimensioni ANGINA stabile

23 Cardiac Troponins general recommenda.ons High Sensitivity Troponin (>50-90 % detectability in healthy individuals) TAT < 60 minutes 2 algorithms are validated ü 0 h and 3 h Troponin ü 0 h and 1 h Troponin Cave: for very early presenters (within 1 hour of onset of symptoms) a second result should be obtained after three hours European Heart Journal (2015) doi: /eurheartj/ehv.319 European heart Journal (2011) 32,

24 Rapid exclusion of AMI: the High- STEACS study <5 ng/l: 99.6% NPV for type 1 myocardial infarction From: A. Shah et al, Lancet ; Published online October 8, Proprietary and confiden.al do not distribute 24

25 ARCHITECT hstni: 99 th percen3le by gender G.Koerbin et al, Clinica Chimica Acta 417 (2013) T Zeller et al, Clin Chem Lab Med 2014; DOI /cclm M. Krintus et al, Clin Chem Lab Med 2014; 52: ARCHITECT package insert Troponina G4-5981/R04

26 Clinical implica.ons of hs Cardiac Troponins Have a higher NPV for AMI Levels should be interpreted quan3ta3vely Eleva.ons >5 fold the URL have a high PPV for MI It is common to find circula.ng ctn in healthy individuals Rising and/or falling of ctn differen.ate acute from chronic cardiac damage Modified from: European Heart Journal (2015) doi: /eurheartj/ehv

27 Patologie di origine non ischemica alla base di aumenti delle troponine cardiache ö Amiloidosi ö Cardiotossicità da chemioterapici ö Insufficienza cardiaca congestizia ö Pazienti in terapia intensiva, spesso con sepsi ö Insufficienza renale in fase terminale ö Embolia polmonare acuta ö Trapianto cardiaco

28 Necrosi CREATINCHINASI (CK) Creatina + ATP Creatinfosfato +ADP Localizzazione citoplasmatica e mitocondriale PM incrementi: infarto, aritmie... intestinale) Finestra diagnostica Aumento: 6-8 ore Picco ore Durata 3-4 giorni X lim superiore Traumi Iniezioni muscolari Distrofie muscolari Ipotiroidismo Neoplasie (prostata, vescica, tratto gastro h Utilità diagnostica limitata per:

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30 Necrosi CK-MB Massa Metodo di dosaggio: Immunoenzimatico dosaggio del CK-MB come concentrazione proteica elevata sensibilità analitica (<1µg/L) Livello decisionale: 99 percentile della popolazione di controllo Aumento significativo di IMA se: registrato nelle prime ore dall evento due volte consecutive una sola volta dall evento ma con un valore due volte superiore al livello decisionale Utilità diagnostica: migliore alternativa al dosaggio della troponina, IMA in corso di angioplastica (>30µg/L), reinfarto, rivascolarizzazione

31 Necrosi Mioglobina (PM d) Proteina muscolare che contribuisce al trasporto di ossigeno Ridotta cardiospecificità: Miopatie, Rabdomiolisi Traumi Patologie infettive acute Patologie renali Finestra diagnostica: aumento: 2-4 ore picco: ore durata: ore Conc ng/ml h Utilità diagnostica: Valore predittivo negativo ~ 100%

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33 VALUTAZIONE DELLA RIPERFUSIONE IN INFARTI AD ONDA Q Concentrazione Troponina T Riperfusione precoce Riperfusione tardiva Occlusione permanente ore dall infarto

34 Uso dei marcatori biochimici di danno cardiaco DIAGNOSI PRECOCE Mioglobina, Troponina I ot o solo troponina ultra sensibile DIAGNOSI TARDIVA Troponina I o T, LDH (obsoleto) RIVASCOLARIZZAZIONE Troponina I o T o CK-MB massa DIAGNOSI di REINFARTO CK-MB massa STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO

35 Marcatori per la stratificazione del rischio in pazienti con sindrome coronarica Ø Troponine I o T Ø Proteina C reattiva Ø Peptidi natriuretici (BNP e NT-pro BNP)

36 Stratificazione del rischio nella Sindrome Coronarica Acuta Il riconoscimento e la stratificazione del rischio nella sindrome coronarica acuta sono strettamente legati e devono basarsi su criteri oggettivi, elettrocardiografici e biochimici. La determinazione della Troponina cardiaca tra i marcatori di danno rappresenta il marcatore di scelta ed il passaggio dalla determinazione del CK-MB a quello della troponina è di sicuro beneficio clinico

37 PROGNOSI DELLE SINDROMI CORONARICHE ACUTE Morte o IM (%) Impossibile visualizzare l'immagine. La memoria del computer potrebbe essere insufficient e per aprire l'immagine oppure l'immagine potrebbe essere danneggiat 10 Impossibile visualizzar e l'immagine. La memoria del computer Angina instabile in accordo ai risultati della troponina 4 Impossibile visualizzare l'immagine. NQWMI UA UA (ctnt<0.06) 11 Impossibile visualizzar e l'immagine. La memoria del computer potrebbe UA (ctnt ) 14 Impossibile visualizzare l'immagine. La memoria del computer potrebbe essere insufficient e per aprire l'immagine oppure UA (ctnt>0.18) FRISC 10 Morte o IM (%) Morte (%) ,5 11,5 4,9 3,2 NQWMI UA UA (ctnt <0.1) UA (ctnt >0.1) 3,8 2,5 1,3 0,8 NQWMI UA UA(cTnI <0.4) UA (ctni >0.4) TRIM TIMI IIIB Galvani et al Ital Heart J Suppl 2002

38 Proteina C Reattiva:raccomandazioni Prevenzione primaria la PCR non dovrebbe essere misurata nella popolazione generale per valutare il rischio cardiovascolare misurazione nei soggetti con rischio moderato 5-9 % in 10 anni (come da linee guida EAS) con concentrazioni superiori a 10 mg/l le indagini devono proseguire per accertare cause flogistiche non cardiovascolari Prevenzione secondaria può essere un marcatore indipendente per eventi secondari (morte, infarto del miocardio, restenosi dopo angioplastica) il trattamento del paziente in prevenzione secondaria non deve dipendere dai livelli di PCR

39 I Peptidi Natriuretici conosciuti I peptidi natriuretici (ANP e BNP) sono coinvolti nella regolazione della diuresi,della natriuresi, della pressione sanguigna e sono antagonisti degli effetti vasocostrittori del sistema renina - angiotensina - aldosterone. ANP : Prodotto negli atri cardiaci (ma anche in altri tessuti) BNP: Prodotto principalmente nei ventricoli, ma rinvenuto anche nel cervello; più lunga emivita nel plasma (ca. 30 min) rispetto ad ANP CNP: Prodotto principalmente nell endolelio vascolare. Regola il tono vascolare, ma la sua esatta funzione non è ancora chiara Urodilatina: Prodotta nei reni ed escreta nelle urine. Regola il riassorbimanto di acqua e sodio, ma la sua esatta funzione non è ancora ben definita.

40 I PEPTIDI NATRIURETICI: Struttura La caratteristica principale è l anello costituito dal ponte disolfuro tra le Cys-105 e Cys-121 Questa porzione della catena peptidica si lega ai recettori specifici L apertura dell anello ad opera di una metalloendoproteasi (NEP) comporta la perdita dell attività biologica

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42 AZIONE DEI PEPTIDI NATRIURETICI Inibizione della ipertrofia e del rimodellamento Vasodilatazione periferica Inibizione del sistema Neuro- Ormonale (Renina-angiotensina-aldosterone; Vasopressina-Adiuretina) Aumento Diuresi Natriuresi

43 ANP BNP Accumulo del pro-anp in granuli secretori Prodotto e secreto costitutivamente senza accumulo Regolazione a livello di rilascio Regolazione a livello genico

44 I peptidi natriuretici cardiaci (PNC) nella sindrome coronarica acuta (SCA) Aumenti dovuti a stiramento delle miofibre e riduzione della contrattilità miocardica gp130 PLC Stiramento Via JAK/STAT JAK1 JAK2 DG IP3 Ipossia stimola la produzione di BNP nel ventricolo STAT1 STAT3 Ca 2+ Pan et al Circ Res 1999 STAT1 STAT3

45 Valore prognostico dei PNC ü Valore prognostico indipendente da variabili cliniche, elettrocardiografiche e biochimiche ü I risultati degli studi clinici indicano che aumenti di PNC: Sono predittivi della mortalità Sono predittivi di manifestazioni gravi di insufficienza cardiaca (edema polmonare e shock) Non sono predittivi di eventi ischemici ricorrenti (soprattutto di AMI non fatale)

46 Uso dei marcatori biochimici di danno cardiaco DIAGNOSI PRECOCE Mioglobina, Troponina I ot o solo troponina ultra sensibile DIAGNOSI TARDIVA Troponina I o T, LDH (obsoleto) RIVASCOLARIZZAZIONE Troponina I o T o CK-MB massa DIAGNOSI di REINFARTO CK-MB massa STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO Troponina I o T, PCR, BNP o nt-bnp

47 CASO CLINICO 1 Una donna di 57 anni, casalinga, accusa un dolore gravativo retrosternale irradiato all arto superiore sinistro alle 4 del mattino. Viene quindi accompagnata al pronto soccorso All anamnesi la paziente riferiva ipercolesterolemia ed ipertrigliceridemia

48 Ore 6.00 (all ammissione) il dolore persiste, vengono eseguite le indagini di laboratorio Sodio 142 mmol/l ( ) Potassio 5.2 mmol/l ( ) Glucosio 133 mg/dl (60-110) Troponina I 5.2 ng/l (< 5ng/L)* *Valore corrispondente al 99 con metodo ULTRASENSIBILE ECG: normale

49 Ore 8.00 (due ore dal dolore iniziale) il dolore persiste, vengono ripetute le indagini di laboratorio Sodio 142 mmol/l ( ) Potassio 5.3 mmol/l ( ) Glucosio 135 mg/dl (60-110) CK 125 U/L (0 160) CK-MB (massa) 4.0 ng/ml ( ) LDH 400 U/L ( ) Troponina I 30.2 ng/l (< 5ng/L)* *Valore corrispondente al 99 con metodo ULTRASENSIBILE ECG sovraslivellamento tratto ST segni di ischemia

50 Sulla base di questi dati la paziente viene trasferita in unità coronarica dove inizia la terapia con farmaci trombolitici. Quali parametri continuereste a valutare?

51 VALUTAZIONE DELL EFFICACIA DELLA TERAPIA TROMBOLITICA TROPONINA I

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