Basi fisiopatologiche comuni di Disfunzione Erettile (DE) e Sintomi del Basso Tratto Urinario correlati a Iperplasia Prostatica Benigna (IPB-LUTS)

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1 Basi fisiopatologiche comuni di Disfunzione Erettile (DE) e Sintomi del Basso Tratto Urinario correlati a Iperplasia Prostatica Benigna (IPB-LUTS) Razionale all impiego di Cialis 5 mg in terapia giornaliera nell indicazione IPB-LUTS ITCLS00802 Data di Deposito AIFA 12/04/2016

2 Epidemiologia

3 Qual è la prevalenza tra DE e LUTS-IPB? La relazione tra i sintomi del basso tratto urinario (LUTS) e la disfunzione erettile (DE) è stata approfonditamente studiata per l elevata prevalenza di entrambe le condizioni in uomini adulti. 1 La prevalenza dei LUTS in uomini che soffrono di DE è pari al 72% rispetto ad un 37.7% di uomini con normale erezione 2 ED LUTS /IPB 1) Gacci M. et al., Critical Analysis of the relationship Between Sexual Dysfunctions and Lower Urinary Tract Symptoms Due to Bening Prostatic Hyperplasia. European Urology 60 (2011) ) Braun M.H. et al, Lower Urinary Tract Symptoms and Erectile Dysfunction: Co- Morbidity or Typical Aging Male Symptoms? Results of the Cologne male Survey. European Urology 44 8 (2003)

4 Dati epidemiologici di questa correlazione 1 Tra i partecipanti all indagine che soffrono di problemi urinari correlati a IPB, almeno il 43% soffre di disfunzione erettile 1 1) Rosen R. et al. Lower Urinary tract symptoms and male sexual dysfunction: the multinational survey of the aging male (MSAM-7). Europ Urol. 2003;44:

5 La prevalenza dei disturbi erettili aumenta con la gravità dei LUTS negli uomini di età superiore a 50 anni 1 Due patologie correlate che richiedono una valutazione clinica globale dei disturbi sessuali e urinari, indipendentemente dal disturbo iniziale indicato dal paziente 1, 2, 3 PREVALENZA DI DE NEGLI UOMINI DI ETÀ SUPERIORE A 50 ANNI CON LUTS * 1 * Prevalenza generale negli uomini di età superiore a 50 anni nell indagine MSAM-7, basata sulle risposte al questionario DAN-PSS-Sex (p <0,001) 1) Rosen R. et al. Lower Urinary tract symptoms and male sexual dysfunction: the multinational survey of the aging male (MSAM-7). Europ Urol. 2003;44: ) Gratzke S et al. Guidelines on the Management of Non-Neurogenic Male Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS), incl. Benign Prostatic Obstruction (BPO). Eur Urol Jun;67(6): ) AIHUS. Recommendations for general practitioners on first-line treatment of erectile dysfunction. Updated in 2010.

6 Basi fisiopatologiche e ipotesi di meccanismo d'azione degli inibitori della PDE5

7 Diverse teorie fisiopatologiche sono attualmente proposte in letteratura come link fra IPB-LUTS e DE 1 Meccanismo patogenetico comune 1 1) Gacci M. et al., Critical Analysis of the relationship Between Sexual Dysfunctions and Lower Urinary Tract Symptoms Due to Bening Prostatic Hyperplasia. European Urology 60 (2011)

8 Riduzione del segnale NO-cGMP La riduzione in NOS/NO causata da varie condizioni sistemiche che sono conosciute come fattori di rischio per la DE portano ad un aumento della forza contrattile delle cellule muscolari lisce del collo della vescica e dell uretra prostatica 1 Diabete - Fumo - Dislipidemia - Iperinsulinemia 1 La riduzione in NOS/NO risulta anche nella proliferazione delle cellule muscolari lisce prostatiche e aumenta la resistenza allo svuotamento della vescica. Entrambe le forze portano ad un peggioramento dei LUTS 1 SCM: cellule muscolari lisce 1) Mc Vary K., Lower urinary tract symptoms and sexual dysfunction: epidemiology and phatophysiology BJU International/ 97, supplement 2, del segnale NO-cGMP

9 Incremento del segnale RhoA-ROCK Un aumento della sensibiltà intracellulare ai livelli di calcio tramite la via RhoA/Rho kinasi può provocare ridotto rilassamento dei muscoli lisci di prostata, uretra, collo della vescica e pene determinando aumento alla resistenza allo svuotamento, nonchè problemi di erezione. Il sistema RhoA/RhoKinasi media la contrazione del muscolo liscio modulando l'attività della miosina fosfatasi 1 2 SCM: catena leggera della miosina 1) Andersson K. et al, Tadalafil for the Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms Secondary to Beningn Prostatic Hyperplasia: Pathophysiology and Mechanism (s) of Action. Neurology and Urodynamics 30: ) Mc Vary K., Lower urinary tract symptoms and sexual dysfunction: epidemiology and phatophysiology BJU International/ 97, supplement 2,

10 Iperattività del SN autonomo L aumento dell indice di massa corporea, l iperinsulinemia, l aumento dell età e l inattività fisica portano ad un iperattività del sistema nervoso autonomo, tutti aspetti che portano allo sviluppo dell IPB, dei LUTS e della DE 1 1) Mc Vary K., Lower urinary tract symptoms and sexual dysfunction: epidemiology and phatophysiology BJU International/ 97, supplement 2,

11 Aterosclerosi pelvica L aterosclerosi della prostata, pene, e vescica è considerata come il meccanismo che connette tutte le teorie precedentemente descritte perchè l aterosclerosi pelvica riduce il segnale dell NO, up regola la via della RhoA/Rock, ed è un componente della sindrome metabolica e dell iperattività autonomica. Riconosciuti fattori di rischio per la DE e l'aterosclerosi, come l'ipertensione e il diabete, impattano anche sull'ipb e i LUTS. 1 Studi clinici e preclinici hanno dimostrato che l ischemia/ipossia della vescica sono strettamente correlate con alterazioni del tessuto erettile e dei LUTS attraverso l induzione di fibrosi e la riduzione della NOS. 1 1) Gacci M. et al., Critical Analysis of the relationship Between Sexual Dysfunctions and Lower Urinary Tract Symptoms Due to Bening Prostatic Hyperplasia. European Urology 60 (2011)

12 Alcune evidenze da studi preclinici e clinici mostrano che i PDE5 inibitori utilizzati comunemente per la DE possono migliorare anche i LUTS 1 Gli isoenzimi della PDE5 si trovano nelle 2 : Cellule muscolari lisce Vasi ematici Vescica Uretra Prostata Corpi cavernosi Cellule muscolari striate Sfintere uretrale esterno 1) Gacci M. et al., Critical Analysis of the relationship Between Sexual Dysfunctions and Lower Urinary Tract Symptoms Due to Bening Prostatic Hyperplasia. European Urology 60 (2011) ) Andersson K. et al, Tadalafil for the Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms Secondary to Beningn Prostatic Hyperplasia: Pathophysiology and Mechanism (s) of Action. Neurology and Urodynamics 30:

13 Benché il sito d azione è ad oggi parzialmente conosciuto, i PDE5 inibitori sembrano agire su differenti vie coinvolte nei LUTS 1 1) Gacci M. et al., Critical Analysis of the relationship Between Sexual Dysfunctions and Lower Urinary Tract Symptoms Due to Bening Prostatic Hyperplasia. European Urology 60 (2011) ) Andersson K. et al, Tadalafil for the Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms Secondary to Beningn Prostatic Hyperplasia: Pathophysiology and Mechanism (s) of Action. Neurology and Urodynamics 30:

14 Aumento della perfusione pelvica e riduzione dell ischemia del LUT 1 Un meccanismo riguarda l insufficienza delle arterie pelviche e l ischemia che possono compromettere la normale funzione del detrusore vescicale e causare alterazioni nella struttura prostatica. Un aumento della perfusione vascolare del basso tratto urinario in particolare a carico della prostata o del collo vescicale potrebbe determinare benefici effetti terapeutici e ridurre i LUTS. 1 1) Roehrborn C. et al, Tadalafil Administerd Once Daily for Lower Urinary Tract Symptoms Secondary to Beningn Prostatic Hyperplasia: a dose Finding Study. The Journal of Urology, Vol 180, October 2008

15 Modulazione dell iperattività del SNA e dell attività dei nervi afferenti 2 Ulteriori teorie circa l inibizione della PDE5 a livello del basso tratto urinario suggeriscono che la riduzione dei LUTS possa avvenire tramite modificazioni della trasmissione nervosa delle fibre afferenti vescicali uretrali e prostatiche. 1 1) Roehrborn C. et al, Tadalafil Administerd Once Daily for Lower Urinary Tract Symptoms Secondary to Beningn Prostatic Hyperplasia: a dose Finding Study. The Journal of Urology, Vol 180, October 2008

16 Down regulation dell'attività della Rho-kinase 3 Il tono del muscolo liscio è regolato non solo attraverso un meccanismo calcio-dipendente ma anche tramite un pathway di sensibilizzazione al calcio mediato dall attività RhoA - ROCK. Una up regolazione di tale pathway può limitare il rilasciamento del muscolo liscio determinando DE e LUTS. In particolare l effetto dei PDE5i sui LUTS da riempimento sembrerebbe essere parzialmente mediato dall inibizione del segnale RhoA- ROCK cgmp dipendente. 1 Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ 1) Gacci M. et al., Critical Analysis of the relationship Between Sexual Dysfunctions and Lower Urinary Tract Symptoms Due to Bening Prostatic Hyperplasia. European Urology 60 (2011)

17 4 Up regulation dell'attività NO/cGMP Un meccanismo si concentra sull accumulo intracellulare di guanosina monofosfato ciclico, a seguito dell inibizione delle PDE5, nelle cellule muscolari lisce della prostata e della vescica, il quale può diminuire la tensione muscolare dello stroma prostatico e della capsula. Questo rilassamento muscolare risulta in un apertura del collo della vescica, e in un miglioramento della funzionalità della minzione, riducendo l iperattività del muscolo detrusore nel corpo della vescica e del collo. 1 1) Roehrborn C. et al, Tadalafil Administerd Once Daily for Lower Urinary Tract Symptoms Secondary to Beningn Prostatic Hyperplasia: a dose Finding Study. The Journal of Urology, Vol 180, October 2008

18 5 Riduzione dell infiammazione Data la significativa espressione della PDE5 a livello dell endotelio vascolare del basso tratto urinario, si può prevedere un ruolo dei PDE5i nel limitare sia il danno aterosclerotico sia il livello di infiammazione complessiva, come risultato di un ridotto reclutamento dei leucociti. 1 1) Andersson K. et al, Tadalafil for the Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms Secondary to Beningn Prostatic Hyperplasia: Pathophysiology and Mechanism (s) of Action. Neurology and Urodynamics 30:

19 Farmacocinetica

20 Struttura chimica dei diversi PDE5 inibitori 1,2 Tadalafil Sildenafil Vardenafil Avanafil In particolare, le 17,5h di emivita di Tadalafil, circa quattro volte maggiore rispetto agli altri inibitori delle PDE5 attualmente disponibili, hanno consentito lo sviluppo dell indicazione nella terapia giornaliera della DE e dei LUTS-IPB 4 1) Gupta et al The Clinical Pharmacokinetic-5 Inhibitors for Erectile Dynsfunction J Clin Pharmacol 2005;45: ) Avanafil CHMP assessment report. Procedure No. EMEA/H/C/002581/ aprile ) Katz EG et al. Avanafil for erectile dysfunction in elderly and younger adults: differential pharmacology and clinical utility. Ther Clin Risk Manag. 2014; 10: ) Wrishko R. et al, Safety, Efficacy, and Pharmacokinetic Overview of Low-Dose Daily Administration of Tadalafil, J Sex Med 2009;6:

21 Profili farmacocinetici Cialis 5mg terapia giornaliera Raggiungimento steady-state 1 A seguito di una somministrazione giornaliera lo stato stazionario è stato raggiunto dopo 5 giorni, e l accumulo (1,6 volte) era consistente con l emivita. 1 Cialis 5mg è l unico PDE5i indicato per una terapia giornaliera 2 In base ai dati farmacocinetici e farmacodinamici si può prevedere che il dosaggio di Cialis 5mg in terapia giornaliera possa fornire concentrazioni terapeutiche che si mantengono durante le 24 ore tra le somministrazioni. 1 1) Wrishko R. et al, Safety, Efficacy, and Pharmacokinetic Overview of Low-Dose Daily Administration of Tadalafil, J Sex Med 2009;6: ) RCP Cialis 5 mg (UE Comm Dec )

22 Efficacia sul versante urinario e sessuale

23 Efficacia di Cialis 5mg terapia giornaliera nei LUTS e nella DE in uomini con DE e IPB-LUTS Cialis 5mg in terapia giornaliera per 12 settimane ha mostrato un significativo miglioramento rispetto al placebo in entrambi gli endpoint primari: Dominio IIEF-EF e IPSS: 1 IPSS: International Prostate Symptom Score IIEF: International Index of Erectile Function Cialis 5 mg ha migliorato significativamente i parametri di DE e IPB-LUTS ed è stato ben tollerato nelle 12 settimane di trattamento 1 Complessivamente, Cialis è stato ben tollerato senza alcuna variazione clinica avversa relativamente ai segni vitali ortostatici ed ai paramentri uroflussometrici 1 La formulazione di Cialis 2,5 mg non è in commercio in Italia 1) Egerdie R. et al, Tadalafil 2,5 or 5mg Administered Once daily for 12 Weeks in Men with Both Erectile Dysfunction and Signs and Symptoms of Beningn Prostatic Hyperplasia: results of a Randomized, Placebo- Controlled, Double- Blind Study. J Sex Med Jan;9(1):271-8

24 ) RCP Cialis 5 mg Riassunto delle caratteristiche del prodotto

25 La collocazione di Cialis 5 mg Terapia Giornaliera nelle Linee Guida dell'european Association of Urology 2015* Il livello di evidenza (LE) e il grado di raccomandazione (GR) per ogni opzione terapeutica sono riportati di seguito Raccomandazioni per il trattamento medico conservativo e per il follow-up dei LUTS maschili LE GR Uomini con sintomi lievi sono candidati al «watchful waiting». 1b A Uomini con LUTS dovrebbero sempre ricevere consigli relativi allo stile di vita prima di o in concomitanza con il trattamento. 1b A Uomini con LUTS moderati-severi possono ricevere α-bloccanti. 1a A Uomini con LUTS moderati-severi e prostata aumentata di volume (>40mL) possono ricevere 5-ARIs. 1b A 5-ARIs possono prevenire la progressione di malattia verso la ritenzione urinaria acuta e la necessità di intervento chirurgico. Antagonisti del recettore muscarinico possono essere usati in uomini con LUTS moderati-severi che hanno principalmente sintomi da riempimento vescicale. Si consiglia cautela negli uomini con BOO (ostruzione del tratto di efflusso vescicale). I PDE5l riducono i LUTS moderati-severi (da riempimento e svuotamento) in uomini con e senza disfunzione erettile. Solo tadalafil (5 mg once daily) è stato approvato in Europa per il trattamento dei LUTS maschili. L analogo della vasopressina può essere usato per il trattamento della nicturia dovuta poliruia notturna. 1b 1b 4 1a 1b A B C A A *Gravas S. Guidelines on the Management of Non-Neurogenic Male Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS), including Benign Prostatic Obstruction (BPO). European Association of Urology