FARMACI BETA 3 ADRENERGICI PER IL TRATTAMENTO DELLA VESCICA IPERATTIVA

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Flavia Boscolo
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1 FARMACI BETA 3 ADRENERGICI PER IL TRATTAMENTO DELLA VESCICA IPERATTIVA Simone Ferrero Clinica Ostetrica e Ginecologica IRCCS AOU San MarAno IST DiNOGMI, Università degli Studi di Genova

2 RECETTORI β-adrenergici (β-ars) Esistono tre Api di β-ars: β 1, β 2 e β 3 I β-ars sono accoppiaa a proteine G I β3-ars sono presena: u nel muscolo detrusore vescicale e nell urotelio (Michel et al., 2006; Otsuka et al., 2008) u nel cuore (Kaumann, 1996; Gauthier et al., 1996) u nelle cellule endoteliali dei vasi (Dessy et al., 2004; Rozec et al., 2005) u nel cervello (Rodriguez et al., 1995)

3 Nel muscolo detrusore vescicale, il Apo più abbondante di mrna che codifica i β-ars è rappresentato dall mrna dei β 3 -ARs (97% del totale dell mrna per β-ars) (Yamaguchi, 2002) La samolazione dei β 3 -ARs causa il rilassamento del muscolo detrusore vescicale (Yamaguchi, 2002)

4 INNERVAZIONE SIMPATICA E PARASIMPATICA DELL APPARATO URINARIO L aevità dei nervi simpa+ci samola il rilascio della noradrenalina che causa il rilassamento del muscolo detrusore vescicale e la contrazione dell uretra promuovendo così il riempimento vescicale Durante la minzione predomina l a-vità parasimpa+ca; il rilascio di ossido nitrico inibisce la contrazione dell uretra e il rilascio di acealcolina causa le contrazioni del muscolo detrusore vescicale I farmaci β3 adrenergici, come la noradrenalina, causano il rilassamento del muscolo detrusore vescicale e migliorano il riempimento vescicale Goulooze et al., 2015

5 RIEMPIMENTO VESCICALE La noradrenalina lega i β 3 -ARs e promuove il rilassamento del muscolo detrusore vescicale Noradrenalina SVUOTAMENTO VESCICALE La samolazione parasimpaaca è mediata dall acealcolina che lega i recehori muscarinici e causa contrazioni del muscolo detrusore AceAlcolina β 3 -ARs Noradrenalina Recehori muscarinici La samolazione simpaaca ahraverso i α 1 -ARs causa la contrazione dello sfintere interno α 1 -ARs

6 MIRABEGRON Il mirabegron è un potente e seleevo agonista dei β3-ars Nei modelli animali, il mirabegron facilita il riempimento vescicale samolando i β3-ars della vescica (Takasu et al., 2007; Someya et al., 2010) u aumento del volume medio minzionale u diminuzione della frequenza della contrazioni detrusoriali senza influenzare la pressione di svuotamento e il residuo minzionale u diminuzione della frequenza minzionale

7 AZIONE DEL MIRABEGRON SUL RIEMPIMENTO VESCICALE RIEMPIMENTO VESCICALE L aevazione dei recehori β 3 -ARs da parte del mirabegron samola il rilassamento del muscolo detrusore e promuove il riempimento vescicale aumentando la capacità vescicale e allungando l intervallo fra le minzioni SVUOTAMENTO VESCICALE Il mirabegron non ha effeho sulla samolazione parasimpaaca del muscolo detrusore vescicale e sullo svuotamento vescicale perciò può ridurre il rischio di ritenzione urinaria acuta rispeho ai farmaci anamuscarinici Noradrenalina AceAlcolina Mirabegron β 3 -ARs Recehori muscarinici

8 MIRABEGRON: INDICAZIONI E SOMMINISTRAZIONE Il mirabegron (Betmiga TM ) 50 mg è somministrato una volta al giorno con o senza cibo. La dose di 25 mg è riservata a popolazioni speciali (alterazione della funzionalità renale o epaaca) Indicazione: trahamento dell urgenza minzionale, dell aumento della frequenza minzionale e/o dell inconanenza urinaria da urgenza negli adula con sindrome della vescica iperaeva

9 OVERVIEW: BETMIGA CLINICAL TRIAL PROGRAMME 10 Europa, USA, Canada e Australia Giappone Studi di fase 2 Studio pilota (008; BLOSSOM) Dose ranging (044; DRAGON) Urodinamica (060) Efficacia e sicurezza Dose-ranging (045) 12 seemane, efficacia e sicurezza (048) 52 seemane (051) Studi di fase 3 12 seemane, efficacia e sicurezza (046) 12 seemane, efficacia e sicurezza (047) 12 seemane, efficacia e sicurezza (074) 52 seemane, efficacia e sicurezza (049)

10 MIGLIORAMENTO NEGLI EPISODI DI INCONTINENZA E NELLA MINZIONE Numero di episodi di incon?nenza in 24 ore (FAS-I) FAS, Full Analysis Set FAS-I, FAS Incontinence * statisticamente superiore rispetto al placebo (p = 0,05) Khullar et al., 2013

11 MIGLIORAMENTO NEGLI EPISODI DI INCONTINENZA E NELLA MINZIONE Numero di episodi di incon?nenza in 24 ore (FAS-I) Numero di minzioni in 24 ore (FAS) FAS, Full Analysis Set FAS-I, FAS Incontinence * statisticamente superiore rispetto al placebo (p = 0,05) Khullar et al., 2013

12 MIGLIORAMENTO NEl NUMERO DEGLI EPISODI DI INCONTINENZA AD OGNI VISITA Cambiamento medio rispeho al basale nel numero di episodi di inconanenza in 24 ore Baseline Week 4 Week 8 Week * -1.0 * NS NS * * Placebo Mirabegron 50 mg Tolterodine ER 4 mg (n = 291) (n = 293) (n = 300) FAS, Full Analysis Set FAS-I, FAS Incontinence * statisticamente superiore rispetto al placebo (p = 0,05) Khullar et al., 2013

13 CAMBIAMENTO DELLA FREQUENZA MINZIONALE AD OGNI VISITA Mean change from baseline in mean number of micturiaons per 24 hrs Baseline Week 4 Week 8 Week * * Placebo Mirabegron 50 mg Tolterodine ER 4 mg (n=480) (n=473) (n=475) NS * NS * FAS, Full Analysis Set FAS-I, FAS Incontinence * statisticamente superiore rispetto al placebo (p = 0,05) Khullar et al., 2013

14 MIGLIORAMENTO NEL NUMERO DEGLI EPISODI DI URGENZA MINZIONALE (STUDIO 046) Placebo Mirabegron 50 mg Tolterodina ER 4 mg Baseline Baseline (n=286) P=0.003 p=ns FAS, Full Analysis Set FAS-I, FAS Incontinence * statisticamente superiore rispetto al placebo (p = 0,05) Betmiga Summary of Product Characteristics. Available at:

15 MIGLIORAMENTO SIGNIFICATIVO NELL URGENZA MINZIONALE (STUDIO 046 PPIUS grado 3 e/o 4) (FAS) Placebo Mirabegron Tolterodine SR 50 mg 4 mg Baseline Mean change from baseline in urgency episodes (PPIUS grades 3-4) per 24 hrs (n=479) (n=470) *p=0.005 (n=472) p=0.50 FAS, Full Analysis Set PPIUS, Patient Perception of Intensity of Urgency Scale * statisticamente superiore rispetto al placebo (p = 0,05) Khullar et al., 2013

16 MIRABEGRON EFFETTI INDESIDERATI: STUDIO EffeP indesidera?, n (%) Placebo Tolterodina ER 4 mg Mirabegron 50 mg (n=494) (n=495) (n=493) Ipertensione 38 (7,7) 40 (8,1) 29 (5,9) Cefalea 14 (2,8) 18 (3,6) 18 (3,7) Secchezza della fauci 13 (2,6) 50 (10,1) 14 (2,8) Rinite e faringite 8 (1,6) 14 (2,8) 14 (2,8) Influenza 8 (1,6) 7 (1,4) 11 (2,2) Infezioni delle vie urinarie 7 (1,4) 10 (2,0) 7 (1,4) CosApazione 7 (1,4) 10 (2,0) 8 (1,6) Khullar et al., 2013

17 MIRABEGRON E IPERTENSIONE ARTERIOSA

18 Nella metaanalisi degli studi con un follow-up di 12 seemane, l ipertensione si è verificata u nell 8,7% dei paziena trahaa con mirabegron 50 mg u nell 8,5% dei paziena trahaa con placebo L aumento medio nella pressione sistolica e diastolica nei paziena trahaa con mirabegron 50 mg è stato 1 mmhg L aumento della pressione arteriosa era reversibile dopo l interruzione della terapia I cambiamena della pressione sistolica e diastolica sono staa simili nei diversi gruppi di età Rosa et al., 2016

19 MASSIMO CAMBIAMENTO DELLA PRESSIONE SISTOLICA (SBP) E DIASTOLICA (DPB) RISPETTO AL BASALE: METAANALISI DEGLI STUDI DI 12 SETTIMANE (046, 047 E 074) Rosa et al., 2016

20 MASSIMO CAMBIAMENTO DELLA PRESSIONE SISTOLICA (SBP) E DIASTOLICA (DPB) RISPETTO AL BASALE: STUDIO DI 1 ANNO Rosa et al., 2016

21 CONCLUSIONI Il mirabegron è il primo farmaco β3 adrenergico approvato per il trahamento della vescica iperaeva Il mirabegron riduce: riduce il numero di episodi di urgenza riduce il numero di episodi di inconanenza da urgenza migliora la nicturia aumenta il volume urinato per minzione Il mirabegron è sicuro dal punto cardiovascolare ed è controindicato solo nelle paziena con ipertensione severa non controllata Il mirabegron potrebbe essere introdoho come terapia di prima linea Alcuni stanno valutando la combinazione del mirabegron con farmaci anamuscarini

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