IVABRADINA ( )

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1 IVABRADINA ( ) Specialità: Corlentor, Procoralan (Stroder, Servier) Forma farmaceutica: ATC: C01EB17 Categoria terapeutica: Altri preparati cardiaci Fascia di rimborsabilità: Indicazioni ministeriali: Trattamento sintomatico dell angina pectoris cronica stabile in pazienti con normale ritmo sinusale che abbiano una controindicazione o un intolleranza ai beta bloccanti. Decisioni PTORV Data riunione: Decisione: Inserito Nota Ufficiale: INSERITO per il trattamento sintomatico dell angina pectoris cronica stabile in pazienti con coronaropatia e normale ritmo sinusale limitatamente a pazienti non responders o intolleranti a betabloccanti con compilazione del piano terapeutico da parte delle specialista cardiologo. Commenti: Si tratta di un farmaco innovativo dal punto di vista del meccanismo d azione in quanto va ad agire come bradicardizzante mediante il controllo della depolarizzazione diastolica spontanea nel nodo del seno. La terapia di prima linea per i pazienti con angina cronica è rappresentata dai betabloccanti e ivabradina è raccomandabile in quei pazienti in cui la terapia con betabloccanti abbia fallito o siano intolleranti. Recentemente è stato pubblicato uno studio che ne dimostra l efficacia in associazione a betabloccanti in pazienti con patologia coronarica che ne ha permesso la registrazione EMEA per questa indicazione, tuttavia non è ancora autorizzato in AIFA per tale indicazione. L arruolamento nel monitoraggio AIFA si è concluso in ottobre del 2009 ma è previsto un piano terapeutico specifico con prescrizione dello specialista cardiologo. Caratteristiche del prodotto Ivabradina, un derivato del verapamil, è un inibitore selettivo della frequenza cardiaca. Agisce attraverso l inibizione della corrente pacemaker cardiaca If, preposta in maniera specifica al controllo della depolarizzazione diastolica spontanea nel nodo del seno e al controllo della frequenza cardiaca. Gli effetti cardiaci dell ivabradina risultano specifici per il nodo del seno, senza effetti sulla contrattilità miocardica sinistra, sulla conduzione cardiaca atrioventricolare o sulla ripolarizzazione ventricolare [1]. Dopo somministrazione orale, il farmaco viene rapidamente assorbito e la sua biodisponibilità aumenta in presenza di cibo; si consiglia pertanto la somministrazione in corrispondenza dei pasti. Viene metabolizzato a livello epatico dal CYP3A4 nei confronti del quale non presenta attività induttrice o inibitrice, ed eliminata in gran parte come metabolita attraverso feci e urine. IL FARMACO ERA SOGGETTO A MONITORAGGIO AIFA, TALE MONITORAGGIO NON E' PIU' OBBLIGATORIO A SEGUITO DELLA DETERMINAZIONE AIFA n del 21/09/2009 [2] Inquadramento della patologia L angina cronica stabile costituisce una condizione comune, con una prevalenza pari al 3-4% della popolazione totale nei Paesi in cui la patologia coronarica è relativamente elevata. I dati dell Osservatorio Epidemiologico Cardiovascolare Italiano stimano che ne siano affetti il 3,3% degli uomini ed il 3,9% delle donne tra i 35 e i 74 anni. La patologia è caratterizzata da episodi dolorosi avvertiti dal paziente come costrizione, oppressione, peso al centro del torace. Tali sintomi si risolvono tipicamente in meno di 20 minuti e regrediscono rapidamente con la somministrazione di nitrati sublinguali o col riposo. Tali manifestazioni sono legate ad una ischemia miocardica generalmente associata a patologia coronarica. Le condizioni che possono scatenare un attacco ischemico sono tutte quelle che procurano un incremento del consumo di ossigeno da parte del muscolo cardiaco con conseguente aumento dell apporto di sangue a tale livello. Un tipico caso è costituito dallo sforzo fisico [1].

2 Linee guida di trattamento esistenti Lo scopo della terapia è quello di migliorare la qualità di vita del paziente riducendo gli episodi anginosi e migliorando la tolleranza allo sforzo ed alle altre situazioni scatenanti e di minimizzare il rischio di infarto miocardico e morte. Le linee guida della società Europea di Cardiologia del 2006 prevedono per questa condizione modifiche dello stile di vita e terapia farmacologica [3]. Nei casi più gravi viene previsto il ricorso all angioplastica o al by pass. La terapia farmacologia indicata, per migliorare i sintomi e/o ridurre l'ischemia in pazienti con angina stabile, prevede l utilizzo di nitroglicerina a breve durata d azione per il trattamento della sintomatologia acuta o la profilassi in situazioni in cui l aumentato consumo di ossigeno sia prevedibile. Il trattamento di base prevede l utilizzo continuativo con un beta 1 antagonista; in caso di intolleranza o mancata risposta a questa terapia, viene previsto il passaggio ad un calcio antagonista (classe di evidenza IA) o in subordine ad un nitrato a lunga durata d azione (classe di evidenza 1C) o a nicorandil (classe di evidenza 1C). I calcio antagonisti diidropiridinici sono da utilizzarsi in associazione a betabloccanti qualora non risulti sufficiente la terapia con questi ultimi (classe di evidenza IB). I calcio antagonisti diidropiridinici infatti hanno un'azione cardiodepressiva (abbassando la frequenza cardiaca), che però viene contrastata dall'attivazione riflessa del sistema simpatico, per questo motivo se ne raccomanda l'utilizzo in associazione a betabloccanti. L utilizzo di un inibitore del nodo del seno quale ivabradina viene citato quale terapia alternativa, ma supportata da minori evidenze (classe di evidenza IIaC) [3]. Le linee guida del Collegio Americano di Cardiologia raccomandano che per l angina cronica stabile venga modificato lo stile di vita. La terapia farmacologica prevede l utilizzo dei betabloccanti, che devono essere usati nei pazienti con infarto acuto del miocardio, sindrome coronarica acuta, disfunzione ventricolare sinistra con o senza sintomi di scompenso cardiaco, a meno che non ci siano controindicazioni (classe di evidenza IA) [4]. Le linee guida della Società Europea di Cardiologia del 2007 raccomandano per il trattamento farmacologico dell ischemia i betabloccanti, in particolare nei pazienti con ipertensione e tachicardia a meno che non ci siano controindicazioni (classe di evidenza IB). I nitrati sono efficaci nel ridurre i sintomi in caso di episodi anginosi acuti (classe di evidenza IC). I calcioantagonisti vengono usati nei pazienti che hanno controindicazioni ai betabloccanti e nel sottogruppo di pazienti con angina vasospastica (classe di evidenza IB). La nifedipina, o altri diidropiridinici, dovrebbe essere usata soltanto in combinazione con un betabloccante (classe di evidenza IIB). La ivabradina dovrebbe essere usata solo nei pazienti che hanno controindicazioni ai betabloccanti [5]. Trattamenti alternativi I farmaci in commercio registrati per il trattamento dell'angina pectoris nei pazienti non trattabili cono betabloccanti sono: - calcioantagonisti cardioselettivi: diltiazem e verapamil. Usati nel trattamento dell'angina in caso di intolleranza o mancata risposta ai betabloccanti. Il verapamil non è registrato in Italia per il trattamento dell'angina pectoris. - calcioantagonisti diidropiridinici: amlodipina, nifedipina, nicardipina e felodipina. Tuttavia le linee guida raccomandano l'uso di questa categoria in associazione a betabloccanti [3]. - nitrati organici (nitroglicerina, isosorbide dinitrato e mononitrato): prevenzione e trattamento dell'angina pectoris a riposo e da sforzo. Dati di efficacia L'efficacia dell'ivabradina nel trattamento dell'angina è stata valutata principalmente in quattro studi di fase III, tre dei quali vengono descritti anche nella Scientific Discussion dell'emea mentre il quarto è stato pubblicato più recentemente. Tutti gli studi hanno incluso pazienti di età compresa tra i 18 e i 75 anni con storia di angina da sforzo cronica, patologia coronarica documentata (storia di infarto miocardico o angioplastica coronarica o bypass o stenosi coronarica documentata angiograficamente) e test da sforzo con evidenza di angina e significativa depressione del segmento ST [1,6,7,8]. Tutti gli studi di fase III prevedevano come parametro primario di efficacia per l attività antianginosa la durata totale del tempo di esercizio (TED) nel corso di un test da sforzo, un parametro surrogato che è però previsto come parametro primario di efficacia dalle linee guida del CHMP [9]. Nel primo studio di fase III (CL3-017), 939 pazienti sono stati randomizzati, dopo 2 settimane di wash out, a ivabradina 5 mg x 2/die o atenololo 50 mg/die per 4 settimane [6]. Al termine di questo periodo, i pazienti del gruppo ivabradina continuavano il trattamento alla dose di 7,5 mg x 2/die o 10 mg x2/die, mentre quelli del gruppo atenololo passavano alla dose di 100 mg/die. La terapia continuava per 12 settimane, a cui seguivano 2 settimane di run out in cui i pazienti trattati con ivabradina passavano a placebo e quelli trattati con atenololo scalavano progressivamente la dose. Obiettivo dello studio era dimostrare la non inferiorità di ivabradina nei 2 dosaggi testati rispetto ad atenololo relativamente alle

3 variazioni del TED dal baseline al termine del trattamento (mese 4 ) nel momento di minor attività giornaliera del farmaco. L intervallo di non inferiorità è stato stabilito con una differenza pari a - 35 secondi. Al termine dello studio, tutti i gruppi di trattamento hanno mostrato un aumento del TED di circa 1,5 minuti (p<0,001 per la non inferiorità). Nei tre gruppi di trattamento sono inoltre risultati aumentati il tempo all insorgenza di un angina limitante (1,5 minuti) ed il tempo alla comparsa di angina (2 minuti). In tutti i gruppi il numero medio di attacchi anginosi/settimana ed il consumo medio di nitrati a pronto rilascio/settimana è diminuito di 2/3 rispetto all inizio dello studio. Non sono state registrate differenze significative tra ivabradina 7,5 mg e ivabradina 10 mg e non sono stati registrati fenomeni di rimbalzo alla sospensione del trattamento [1,6]. Il secondo studio di fase III (CL3-023) ha arruolato 1195 pazienti, che sono stati trattati con ivabradina 7,5 mgx2/die o 10 mgx2/die o amlodipina 10 mg/die per 3 mesi [1,7]. Obiettivo dello studio era stabilire la non inferiorità di ivabradina rispetto ad amlodipina relativamente all end-point primario nel momento di minor attività giornaliera del farmaco; il limite di non inferiorità è stato fissato in 30 secondi. I dati sono stati valutati secondo il criterio intention to treat e per protocol. Dopo 3 mesi di trattamento, ivabradina ha dimostrato di incrementare il TED di 27,6 secondi e 21,7 secondi ai dosaggi di 7,5 mgx2 e 10 mgx2 rispettivamente, mentre amlodipina ha aumentato tale parametro di 31,2 secondi; è quindi stata stabilita la non inferiorità di entrambi i dosaggi di ivabradina (p<0,001). La riduzione del tempo all insorgenza di angina limitante (0,5 minuti) e del tempo alla comparsa di angina (1 minuto) sono risultati simili nei tre gruppi. Anche in questi studio sono state rilevate per entrambi i gruppi riduzioni pari a 2/3 del numero medio di attacchi anginosi/settimana e del consumo medio di nitrati a pronto rilascio/settimana. Il terzo studio di fase III (CL3-018), non pubblicato, ha arruolato pazienti affetti da angina stabile in trattamento con amlodipina 10 mg/die, ma non sufficientemente controllati. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere ivabradina 5 o 7,5 mg x2/die o placebo per 3 mesi [1]. Obiettivo dello studio era dimostrare la superiorità di ivabradina vs placebo come trattamento aggiuntivo; come negli altri studi parametro di efficacia era il TED nel momento di minor attività giornaliera del farmaco. In questo studio, ivabradina ad entrambi i dosaggi non si è dimostrata superiore a placebo nell aumentare il tempo di esercizio nel corso del test da sforzo. Il CHMP ha discusso, sulla base dei dati clinici disponibili, le indicazioni ed il dosaggio da approvare per la molecola. Sono state sottolineate l assenza di studi verso verapimil e diltiazem, due calcio antagonisti usualmente utilizzati in questa patologia e la mancata dimostrazione di maggior efficacia di ivabradina rispetto a placebo quando somministrata in associazione ad amlodipina. Il possibile collocamento del farmaco nella terapia dell angina stabile è stato oggetto di discussione. Poiché beta bloccanti e calcio antagonisti costituiscono rispettivamente consolidate terapie di prima e seconda linea, il comitato ha considerato se approvare per la molecola l indicazione in seconda linea per pazienti intolleranti ai soli beta bloccanti (e quindi in alternativa ai calcio antagonisti) o in terza linea per pazienti intolleranti o non responder a beta bloccanti e calcio antagonisti. E infine stata approvata l indicazione in seconda linea, ma le motivazioni della decisione non vengono indicate. In assenza di dati attestanti la superiorità della posologia di 10 mg x 2/die, è stato autorizzato il dosaggio di 7,5 mg x2/die. Lo studio pubblicato più recentemente ha arruolato 889 pazienti affetti da angina stabile in trattamento con atenololo 50 mg/die. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere ivabradina 5 mg x2/die per 2 mesi, incrementata a 7,5 mg x2/die per ulteriori 2 mesi, o placebo. Obiettivo dello studio era dimostrare la superiorità di ivabradina vs placebo come trattamento aggiuntivo; come negli altri studi il parametro di efficacia utilizzato è stato il TED. Ivabradina si è dimostrata superiore a placebo nel migliorare il TED in maniera dose-dipendente. Dopo 4 mesi di trattamento, ivabradina ha dimostrato di incrementare il TED di 15,5 ± 60,0 secondi e 24,3 ± 65,3 secondi ai dosaggi di 5 mgx2 e 7,5 mgx2 rispettivamente, mentre placebo ha aumentato tale parametro di 6,8 ± 56,5 secondi dopo 2 mesi (p= 0,017) e 7,7 ± 63,8 secondi (p<0,001) dopo 4 mesi [8]. Recentemente è stato pubblicato un ulteriore studio di fase III di grande dimensioni (studio BEAUTIFUL). Questo studio, multicentrico e randomizzato, ha arruolato pazienti con patologia coronarica, frazione di eiezione ventricolare sinistra < 40% e con ritmo sinusale di almeno 60 battiti/minuto, solo alcuni dei quali manifestavano angina pectoris (non ne viene riportata la percentuale). I pazienti, già in trattamento con farmaci convenzionali (betabloccanti, calcioantagonisti, agenti ipolipemizzanti, ecc), sono stati randomizzati a ricevere ivabradina o placebo. L end-point primario era l incidenza globale di: morti per eventi cardiovascolari, ospedalizzazioni per infarto del miocardio e ospedalizzazioni per eventi nuovi o peggioramenti di scompenso cardiaco. Gli end-point secondari comprendevano: mortalità per ogni causa, morti per eventi cardiaci e cardiovascolari, ospedalizzazioni per infarto del miocardio e incidenza di rivascolarizzazione coronarica. Lo studio prevedeva anche un analisi per sottogruppi, tra cui i pazienti con frequenza cardiaca superiore a 70 battiti/minuto. La durata media del follow-up è stata di 19 mesi con un massimo di 35 mesi. Non è stata evidenziata una differenza significativa tra i due bracci per quanto riguarda l end-point primario, anche nell analisi per sottogruppi. Solo nel sottogruppo di pazienti con frequenza cardiaca > 70 battiti/minuto, il trattamento con ivabradina ha dimostrato di ridurre il rischio di infarto (HR=0,64, IC95% 0,49-0,84; p=0.001) e il rischio di rivascolarizzazione coronarica (HR=0,70, IC95% 0,52-0,93; p=0.016) [10]. Tuttavia questo studio era stato disegnato per valutare l'efficacia di ivabradina nel trattamento patologia coronarica, indicazione per la quale il farmaco non è stato registrato

4 in Italia e solo una percentuale non specificata di pazienti presentava angina. E stata successivamente (2009) condotta una analisi retrospettiva sull effetto di ivabradina nei pazienti del trial Beautiful il cui sintomo limitante basale era rappresentato dalla angina, soprattutto in termini di esiti coronarici. Della popolazione del trial Beautiful, il 13,8% presentava un angina limitante basale (734 ivabradina, 773 placebo); di tutti questi, 712 pazienti presentavano una frequenza cardiaca basale a riposo =>70 b.p.m.: di questi, 349 pazienti furono randomizzati al trattamento con ivabradina e 363 al placebo. La durata media del follow-up è stata di 18 mesi. Ivabradina è stata associata con una riduzione del 24% dell endpoint primario (mortalità cardiovascolare o ospedalizzazione per infarto miocardico fatale e non fatale o insufficienza cardiaca (HR 0,58; CI 95%, 0,37-0,92). Nei pazienti con frequenza cardiaca basale a riposo => 70 b.p.m. è stata inoltre osservata una riduzione del 73% dell ospedalizzazione per infarto miocardico (HR, 0,27; CI 95% 0,11-0,66) e del 59% della rivascolarizzazione coronarica (HR, 0,41; CI 95% 0,17-0,99). Ivabradina è risultata sicura e ben tollerata.

5 Referenza Pazienti e trattamento Disegno/ Fase Misure di esito Risultati principali Tardif JC Eur Heart J 2005 [6] Ruzyllo W Drugs 2007 [7] Scientific Discussion (CL3-018) [1] Tardif JC Eur Heart J 2009 [8] Fox K Lancet 2008 [10] 939 pz, 18 anni, con angina stabile 3 mesi, CAD documentata Trattamento: - ivabradina 5 mg/bid per 4 sett., poi 7,5 mg/bid per altre 12 sett. (n=315) - ivabradina 5 mg/bid per 4 sett., poi 10 mg/bid per altre 12 sett. (n=317) - atenololo 50 mg/die per 4 sett., poi 100 mg/die per altre 12 sett. (n=307) 1195 pz, 18 anni, con angina stabile 3 mesi, CAD documentata Trattamento: - ivabradina 7,5 mg/bid (n=400) - ivabradina 10 mg/bid (n=391) - amlodipina 10 mg/die (n=404) Trattamento di 3 mesi 728 pz, 18 anni, con angina stabile 3 mesi, CAD documentata, in trattamento con amlodipina 10 mg/die Trattamento: - ivabradina 5 mg/bid (n=232) - ivabradina 7,5 mg/bid (n=244) -placebo (n=252) Trattamento di 3 mesi 889 pz, 18 anni, con angina stabile 3 mesi, CAD documentata, in trattamento con atenololo 50 mg/die Trattamento: - ivabradina 5 mg/bid per 2 mesi, poi 7,5 mg/bid per ulteriori 2 mesi - placebo pz, 18 anni, con patologia coronarica, frazione di eiezione ventricolare sx <40%, con ritmo sinusale >60battiti/min, in trattamento con farmaci cardiovascolari convenzionali Trattamento: - ivabradina 5 mg/bid o 7,5 mg/bid (n=5479) - placebo (n=5438) RCT, doppio cieco, con controllo attivo, di non inferiorità, full analysis set*/ III RCT, doppio cieco, con controllo attivo, di non inferiorità, analisi ITT/ III RCT, doppio cieco, controllato con placebo, di superiorità/ III RCT, doppio cieco, controllato con placebo, di superiorità, full analysis set*/ III RCT, doppio cieco, controllato con placebo, di superiorità, analisi ITT/ III End-point I: variazione TED da baseline a 16 settimane End-point I: variazione TED da baseline a 3 mesi End-point I: variazione TED da baseline a 3 mesi End-point I: variazione TED da baseline a 4 mesi End-point I: incidenza globale di morti per eventi cardiovascolari, ospedalizzazioni per infarto del miocardio e per scompenso cardiaco Dimostrata la non inferiorità. Variazione TED: 86,8±129 sec. ivabradina 7,5; 91,7±118,8 sec. ivabradina 10; 78,8±133,4 sec. atenololo (p<0,001 per la differenza tra i gruppi) Dimostrata la non inferiorità. Variazione TED: 27,6±91,7 sec. ivabradina 7,5; 21,7±94,5 sec. ivabradina 10; 31,2±92,0 sec. amlodipina (p<0,001 per la differenza tra i gruppi) Superiorità non dimostrata Dimostrata la superiorità. Variazione TED: 24,3 ± 65,3 sec. ivabradina; 7,7 ± 63,8 sec. placebo (p<0,001 per la differenza di gruppi) Superiorità non dimostrata 4 CAD = Coronary artery disease (patologia coronarica) *full analysis set = tutti i pazienti randomizzati che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco e che sono stati valutati per l'end-point primario di efficacia $Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; tra si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due. Jadad score 5 5 NC 5

6 Dati di sicurezza Nel corso del programma di sviluppo clinico sono stati trattati con ivabradina circa 3000 pazienti [1]. Gli effetti indesiderati più frequentemente rilevati sono correlati con l effetto farmacologico della molecola. La manifestazione più frequente (14,5% dei pazienti) si verifica a livello oculare ed è costituita da fosfeni, fenomeni luminosi caratterizzati da un aumentata luminosità transitoria in un area limitata del campo visivo e generalmente scatenati da variazioni improvvise di intensità della luce. La comparsa di questi fenomeni si verifica generalmente entro i primi due mesi di terapia per poi ripetersi con elevata frequenza e risolversi in corso di trattamento (nel 77,5% dei casi) o alla sua sospensione. Meno dell 1% dei pazienti ha peraltro interrotto il trattamento per questo motivo. E stato ipotizzato che l eziologia del fenomeno sia da ricercarsi nell inibizione delle correnti attivate dall iperpolarizzazione nelle cellule della retina, a livello della quale è presente una corrente Ih simile alla corrente If rilevata nelle cellule cardiache [11]. La ditta produttrice si è impegnata ad indagare ulteriormente il fenomeno nel post marketing attraverso trial appositamente pianificati. Nello studio verso amlodipina [7] sono stati registrati fenomeni luminosi nel 13% e 25,1% dei pazienti trattati con ivabradina 7,5 e 10 mg rispettivamente verso il 4,5% dei pazienti trattati con amlodipina. Nello studio verso placebo [8], in cui i pazienti erano trattati anche con atenololo, i fenomeni luminosi si sono osservati nel 2% dei pazienti nel gruppo ivabradina verso lo 0,9% dei pazienti nel gruppo placebo. Nello studio verso atenololo [6] cinque pazienti che erano in trattamento con ivabradina hanno dovuto interrompere il trattamento a causa di fenomeni luminosi (nessun paziente nel gruppo atenololo). Altri eventi avversi comunemente registrati sono bradicardia (3,3% dei pazienti, in particolare nei primi mesi di trattamento), blocco atrioventricolare di I grado, extrasistoli ventricolari, cefalea, capogiri e visione sfuocata [1]. Nello studio verso amlodipina [7] si è registrata bradicardia sinusale nel 6,5% e 10,5% dei pazienti trattati con ivabradina 7,5 e 10 mg rispettivamente verso il 1,7% dei pazienti trattati con amlodipina. Nello studio verso placebo [8] 5 pazienti trattati con ivabradina hanno dovuto abbandonare lo studio a causa di bradicardia (nessuno nel gruppo placebo). Nello studio verso atenololo [6] invece non è stata osservata alcuna differenza significativa tra la percentuale di pazienti che hanno riportato bradicardia nei due trattamenti. Nello studio BEAUTIFUL [10] recentemente pubblicato la bradicardia è stato il principale effetto avverso e si è verificata nel 13% dei pazienti trattati con ivabradina e nel 2% dei pazienti trattati con placebo. Il 6% dei soggetti trattati con ivabradina ha abbandonato lo studio per bradicardia (1% nel gruppo placebo). Ivabradina è controindicata nei pazienti bradicardici (< 60 battiti/minuto), sindrome del nodo del seno, blocco seno striale, blocco atrioventricolare di terzo grado, grave insufficienza cardiaca, portatori di pace maker. I dati relativi all utilizzo di ivabradina in pazienti di età > 75 anni, affetti da insufficienza renale o insufficienza epatica sono limitati e l utilizzo in questi pazienti deve avvenire con estrema cautela [1]. Indicazione studi in corso Nel registro governativo americano è presente un unico studio che compara ivabradina e placebo nel trattamento dell'angina [12]. Nell'osservatorio dell'aifa sono presenti otto studi in corso per ivabradina ma in nessuno di essi il farmaco viene confrontato con un trattamento attivo [13]. Altri report HTA e analisi economiche Lo Scottish Medicine Consortium (SCM) ha pubblicato 2 report [14] nel 2006 e nel 2007, sull utilizzo di ivabradina. Nel report del 2006 lo SCM [14] ha dato parere negativo all utilizzo dell ivabradina, per la cura dell angina pectoris stabile in pazienti con ritmo sinusale normale, che hanno controindicazioni o intolleranza ai beta bloccanti. È stato sviluppato un modello probabilistico nel quale l ivabradina veniva confrontata con amlodipine (un calcioantagonista). L end-point considerato era la frequenza cardiaca, suddivisa in quintili. I pazienti venivano trattati per 28 giorni, dopo i quali veniva misurata la frequenza cardiaca; se questa era aumentata si interrompeva la terapia, viceversa il trattamento proseguiva. Gli stati avversi comprendevano la probabilità di morte, di ictus e di infarto non fatale. L orizzonte temporale era di 30 anni. SCM individuava nel modello diverse criticità quali: 1. l inappropriatezza del comparator utilizzato; 2. l utilizzo della frequenza cardiaca come end-point surrogato; 3. la presenza di inconsistenze nei dosaggi e nella valorizzazione dei costi. L analisi pertanto è stata bocciata. Nel report del 2007 [14] è stata ristretta la popolazione eleggibile a quei pazienti che, oltre a soddisfare le precedenti condizioni, dovevano anche aver mostrato un intolleranza o controindicazioni ai calcioantagonisti diidropiridinici. È stata sviluppata un analisi di costo utilità ed il confronto è stato fatto vs. la non terapia. I dati di utilità sono stati ottenuti da un trial in cui veniva confrontata ivabradina vs. atenololo. I costi includevano la valorizzazione di una singola visita dal medico di medicina generale.

7 Nel base case risultava un ICER per QALY guadagnato pari a , mentre nell analisi di sensibilità, facendo variare solamente i parametri di utilità, un range compreso tra e Lo SCM anche stavolta ha mostrato diverse perplessità, soprattutto in merito all utilizzo della non terapia come comparator. L Ente ha dato tuttavia un parere positivo all introduzione del farmaco, in quanto la popolazione eleggibile al trattamento era estremamente piccola. L'agenzia australiana PBAC [16] ha pubblicato tre report di valutazione dell'ivabradina e in tutti ha espresso parere negativo al rimborso del farmaco [16]. Nel 2007 [16] è stato presentato un modello economico basato su dati di efficacia ricavati da confronti indiretti e in cui veniva utilizzato un end-point surrogato quale la frequenza cardiaca. Le risorse economiche comprendevano i costi dei farmaci e quelli delle ospedalizzazioni associate alla cura degli eventi coronarici. Attualizzando il valore dei QALY e dei costi sono stati stimati dei valori per QALY guadagnato compresi tra: dollari australiani ( ) dal confronto tra ivabradina 7,5 mg vs. diltiazem 360 mg e da quello tra ivabradina 5 mg vs. diltiazem 240 mg; dollari australiani ( ) dal confronto tra ivabradina 7,5 mg e amlodipine 10 mg. L analisi non è stata accettata poiché l efficacia è stata valutata attraverso un confronto indiretto e poiché è stato utilizzato come end-point surrogato la frequenza cardiaca. Questi dati non sono stati considerati credibili e pertanto anche le stime economiche non sono state considerate realistiche. Nel 2008 [16] sembrerebbe che sia stato presentato lo stesso modello e che siano stati rivisti semplicemente i dati epidemiologici e le funzioni di rischio. È stata inoltre ristretta la popolazione eleggibile a tutti quei pazienti che presentavano una frequenza cardiaca maggiore o uguale di 75 battiti al minuto. Sono stati presentati dati relativi a 540 simulazioni in cui gli ICER per QALY guadagnato tra ivabradina e i suoi comparator (diltiazem ed amlodipine) variavano da meno di dollari australiani (9.224 euro) a un range compreso tra e dollari australiani ( ). Anche stavolta il parere è stato negativo e l analisi non è stata considerata valida. Il punto sul quale non vi sono stati aggiustamenti e che PBAC considera critico è l utilizzo come end-point surrogato della frequenza cardiaca, poiché una diminuzione della stessa non è direttamente associabile a un minor rischio di eventi coronarici. Nel 2009 [16] è stata presentata una nuova analisi limitatamente a pazienti con una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) minore o uguale 40% e con una frequenza cardiaca maggiore o uguale ai 70 battiti. Inoltre PBAC richiedeva che questi pazienti avessero avuto effetti collaterali ai beta bloccanti o che presentassero possibili fattori di rischio o che presentassero delle controindicazioni alla loro assunzione. Inoltre la PBAC specificava che: 1. i sintomi non potessero essere controllati in maniera soddisfacente con altri farmaci precedentemente registrati; 2. i pazienti avessero avuto degli effetti collaterali ad altri farmaci eventualmente somministrabili o presentassero delle controindicazioni; 3. erano presenti o erano previste delle interazioni tra i farmaci alternativi. L azienda aveva sviluppato un modello di Markov ed erano stati presentati degli scenari aggiuntivi, come espressamente richiesto da PBAC, facendo dei confronti anche vs. amlodipine e vs. isosorbide. In entrambi i confronti è stato stimato, con orizzonte temporale di 10 anni, un ICER compreso tra i e i dollari australiani ( ) per QALY guadagnato. Mancando le evidenze cliniche per il confronto tra i trattamenti, anche in questo ristretto gruppo di pazienti l Ente ha dato un parere negativo all introduzione del farmaco. Le analisi presentate sono state tutte considerate molto deboli sia da un punto di vista economico sia clinico, e anche quando lo SCM ha dato parere positivo per l introduzione del farmaco, il giudizio è stato legato solo a considerazioni in merito al numero esiguo di pazienti candidabili alla terapia. Da quanto emerso l impiego del farmaco non sembrerebbe essere consigliato, se non in un gruppo molto ristretto di pazienti e comunque dovrebbe essere maggiormente studiato un suo eventuale impiego.

8 Referenza SCM 2006 [14] SCM 2007 [14] PBAC 2007 [16] PBAC 2008 [16] Metodologia / tipo di analisi Modello probabilistico Analisi Costo-Utilità Analisi di sensibilità Modello probabilistico Analisi Costo-Utilità Modello probabilistico Analisi Costo-Utilità Confronti Ivabradina vs. amlodipine Ivabradina vs no terapia Ivabradina vs. diliatizem vs. amlodipine Ivabradina vs. diliatizem vs. amlodipine Nazione Pazienti / time horizon Scozia Scozia Australia Australia Pazienti con angina cronica stabile con normale ritmo sinusale e con controindicazioni o intolleranza per l'utilizzo di beta bloccanti Orizzonte temporale di 30 anni Pazienti con angina cronica stabile con normale ritmo sinusale e con controindicazioni o intolleranza per l'utilizzo di beta bloccanti calcio antagonisti diidropiridinici Orizzonte temporale non specificato Pazienti con angina cronica stabile con normale ritmo sinusale e con controindicazioni o intolleranza per l'utilizzo di beta bloccanti Orizzonte temporale 5 anni Pazienti con angina cronica stabile con normale ritmo sinusale, con una frequenza cardiaca 75 battiti al minuto e con controindicazioni o intolleranza per l'utilizzo di beta bloccanti Punto di vista SSN SSN SSN SSN Misura efficacia Frequenza cardiaca QALY QALY QALY Misura di costo Costi diretti Sanitari Costi diretti Sanitari Costi diretti Sanitari Costi diretti Sanitari Risultati I risultati sono stati ritenuti non attendibili e l analisi economica poco robusta Il farmaco è stato approvato solo perché esiguo in numero di pazienti elegibili I risultati sono stati ritenuti non attendibili e l analisi economica poco robusta I risultati sono stati ritenuti non attendibili e l analisi economica poco robusta Criticità Inappropriatezza del comparator Utilizzo della frequenza cardiaca come end-point surrogato Dosaggi e valorizzazione dei costi poco chiari L'utilizzo della non terapia come comparator Stime economiche non realistiche Confronti di efficacia indiretti Utilizzo della frequenza cardiaca come end-point surrogato Utilizzo della frequenza cardiaca come end-point surrogato Orizzonte temporale non specificato, ma dovrebbe rimanere 5 anni Pazienti con angina cronica stabile, con normale ritmo sinusale, aventi LVEF 40% e frequenza I risultati sono Modello cardiaca 70 battiti al minuto e/o con stati ritenuti Ivabradina vs. Costi PBAC 2009 di Markov controindicazioni o intolleranza per non attendibili isosorbide vs. Australia SSN QALY diretti [16] Analisi l'utilizzo di beta bloccanti e degli altri e l analisi amlodipine Sanitari Costo-Utilità farmaci autorizzati in commercio in economica Australia e/o con rischio di interazioni poco robusta iatrogene per l'utilizzo di questi Orizzonte temporale 10 anni ll rapporto di HTA della Autorità Sanitaria Francese [15] (HAS; Haute Autorité de Santé) esprime parere favorevole al rimborso del farmaco, applicando un tasso di rimborso del 65%. Per quanto riguarda il giudizio in merito all innovatività e al valore terapeutico, l agenzia afferma che il farmaco apporta un miglioramento di grado moderato (livello III*) in pazienti con angina stabile cronica con controindicazione o intolleranza ai betabloccanti e con disfunzione ventricolare sinistra asintomatica (LVEF<45%) con controindicazione all'uso di calcioantagonisti. * Il report HTA francese classifica il beneficio terapeutico apportato dal trattamento su una scala da I a V, dove I è considerato un beneficio significativo mentre V rappresenta l'assenza di miglioramento. Mancanza di evidenze cliniche per il confronto tra i trattamenti

9 Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Il confronto dei costi è stato fatto con i due farmaci calcioantagonisti cardioselettivi, che rappresentano di fatto l'alternativa ad ivabradina, in quanto indicati per pazienti non trattabili con betabloccanti. Inoltre, è stato calcolato il costo del trattamento con i farmaci calcioantagonisti diidropiridini che presentano l'indicazione per l'angina, anche se le linee guida più aggiornate ne raccomandano l'utilizzo in associazione a betabloccanti [3]. Il costo del trattamento con ivabradina risulta notevolmente superiore rispetto a tutte le alternative disponibili. Principio attivo Ivabradina Diltiazem Verapamile Amlodipina Nicardipina Nifedipina Felodipina Dosaggio 5 mg/bid - 7,5 mg/bid 180 mg mg 180 mg mg 5 mg - 10 mg 20 mg x3-40 mgx2 30 mg mg 5 mg - 10 mg Costo all'ospedale die Costo al pubblico die 1,70 * 2,80 0,14-0,33 0,09-0,18 0,10-0,18 0,21-0,13 0,17-0,52 0,10-0,19 0,31-0,72 0,20-0,40 0,22-0,39 0,45-0,29 0,38-1,13 0,22-0,40 Note Da scheda tecnica non risulta indicazione specifica per angina ma il farmaco viene usato nel trattamento delle cardiopatie ischemiche croniche. Calcio-antagonista diidropiridinico utilizzato come confronto in uno studio clinico [7]. *prezzo ex-factory, fornito da ditta produttrice, listino novembre 2009 prezzo calcolato sulla base di un ipotetico sconto del 50 %, iva esclusa, poiché di questi farmaci è disponibile il generico Per la regione Veneto sono stati reperiti i dati in merito ai pazienti trattati con Ivabradina a partire da febbraio 2008 fino a ottobre Inoltre è riportato, per i pazienti, il mese in cui hanno iniziato il trattamento. Non essendo però registrato il giorno esatto in cui questi siano entrati in terapia ed assumendo un'equiprobabilità tra i giorni dello stesso mese, si ipotizza che tutti i pazienti abbiano il trattamento a metà del mese (giorno 14 nel mese di Febbraio e giorno 15 in tutti gli altri); l'utilizzo di questo "valor medio" del mese di entrata in trattamento è sembrata essere la scelta migliore per poter fare una stima che sia la più precisa possibile. Data questa ipotesi iniziale, sono stati calcolati i costi sostenuti dalla Regione per il trattamento di 515 pazienti nel 2008 e di 975 pazienti fino al in funzione del mese di entrata in terapia. Si è inoltre ipotizzato che vi fosse continuità terapeutica. I costi sono stati calcolati in due possibili scenari: 1. Il prezzo del farmaco è quello ospedaliero (1,7 al giorno per paziente) e questo si applica a tutti i pazienti. 2. Il prezzo del farmaco è quello al pubblico (2,8 al giorno per paziente) e questo si applica a tutti i pazienti. Il costo ospedaliero è stato ipotizzato essere indicativo del costo della Distribuzione per Conto (DPC) non comprensivo della percentuale di profitto riservata alla farmacia al pubblico e variabile in funzione degli accordi presi tra queste e la singola ASL. Nel primo scenario è stato stimato: 1. Un costo pari a per il trattamento di 515 pazienti nel Un costo pari per il trattamento di 975 pazienti nel Nel secondo scenario è stato stimato: 1. Un costo pari a per il trattamento di 515 pazienti nel Un costo pari per il trattamento di 975 pazienti nel In sintesi per il 2008, per il trattamento di 515 pazienti, in funzione del prezzo del farmaco, si è stimato un range di costi variabile tra i e i , mentre per il 2009, per il trattamento di 975 pazienti è stato stimato un range di costi sostenuti compreso tra i e il Bibliografia 1. EMEA Scientific Discussion Procoralan 2. Gazzetta Ufficiale Determinazione/C n. 1366/ Fox K. et al. Eur Heart J 2006; 27:

10 4. Fraker TD et al. JACC 2007; 50(23): Bassand JP et al. Eur Heart J 2007; 28: Tardif JC et al. Eur Heart J 2005; 26: Ruzyllo W et al. Drugs 2007; 67(3): Tardif et al. Eur Heart J 2009; 30: Fox et al. Lancet 2008; 372: Cervetto L et al. Br J Clin Pharmacol 2007; 150: (accesso del ) (accesso del ) (accesso del ) (accesso del ) (accesso del ) SINTESI Caratteristiche del prodotto Ivabradina, un derivato del verapamil, è un inibitore selettivo della frequenza cardiaca. Agisce attraverso l inibizione della corrente pacemaker cardiaca If, preposta in maniera specifica al controllo della depolarizzazione diastolica spontanea nel nodo del seno e al controllo della frequenza cardiaca. Gli effetti cardiaci dell ivabradina risultano specifici per il nodo del seno, senza effetti sulla contrattilità miocardica sinistra, sulla conduzione cardiaca atrioventricolare o sulla ripolarizzazione ventricolare. AIFA ha previsto per il farmaco il programma di monitoraggio, il cui arruolamento è stato concluso con Determina 1365/2009 e 1366/2009 (GU n. 232 del 6/10/2009). Inquadramento della patologia L angina cronica stabile costituisce una condizione comune, con una prevalenza pari al 3-4% della popolazione totale nei Paesi in cui la patologia coronarica è relativamente elevata. La patologia è caratterizzata da episodi dolorosi avvertiti dal paziente come costrizione, oppressione, peso al centro del torace. Tali sintomi si risolvono tipicamente in meno di 20 minuti e regrediscono rapidamente con la somministrazione di nitrati sublinguali o col riposo. Tali manifestazioni sono legate ad una ischemia miocardica generalmente associata a patologia coronarica Linee guida di trattamento esistenti Lo scopo della terapia è quello di migliorare la qualità di vita del paziente riducendo gli episodi anginosi e migliorando la tolleranza allo sforzo ed alle altre situazioni scatenanti e di minimizzare il rischio di infarto miocardico e morte. Le linee guida della società Europea di Cardiologia del 2006 prevedono in caso di intolleranza o mancata risposta a betabloccanti il passaggio ad un calcio antagonista (classe di evidenza IA) o in subordine ad un nitrato a lunga durata d azione (classe di evidenza 1C) o a nicorandil (classe di evidenza 1C). L utilizzo di un inibitore del nodo del seno quale ivabradina viene citato quale terapia alternativa, ma supportata da minori evidenze (classe di evidenza IIaC). Le linee guida della Società Europea di Cardiologia del 2007 raccomandano l'utilizzo di ivabradina solo nei pazienti che hanno controindicazioni ai betabloccanti, non ne specifica tuttavia il grado di raccomandazione. Trattamenti alternativi I farmaci in commercio registrati per il trattamento dell'angina pectoris sono: - calcioantagonisti cardioselettivi (diltiazem e verapamile) - calcioantagonisti diidropiridinici: amlodipina, nifedipina, nicardipina e felodipina. - nitrati organici (nitroglicerina, isosorbide dinitrato e mononitrato). Dati di efficacia L'efficacia dell'ivabradina nel trattamento dell'angina è stata valutata principalmente in quattro studi di fase III, tre dei quali vengono descritti anche nella Scientific Discussion dell'emea mentre il quarto è stato pubblicato più recentemente. Tutti gli studi hanno incluso pazienti di età compresa tra i 18 e i 75 anni con storia di angina da sforzo cronica, patologia coronarica documentata, con evidenza di angina e significativa depressione del segmento ST. Tutti gli studi di fase III prevedevano come parametro primario di efficacia per l attività antianginosa la durata totale del tempo di esercizio (TED) nel corso di un test da sforzo. Nel primo studio (2005) di fase III (CL3-017), 939 pazienti sono stati randomizzati a ivabradina o atenololo per 4 settimane. Obiettivo dello studio era dimostrare la non inferiorità di ivabradina nei 2 dosaggi testati rispetto ad atenololo. Al termine dello studio, tutti i gruppi di trattamento hanno mostrato un aumento del TED di circa 1,5 minuti (p<0,001 per la non inferiorità).

11 Il secondo studio di fase III (2007) (CL3-023) ha arruolato 1195 pazienti, che sono stati trattati con ivabradina o amlodipina per 3 mesi. Dopo 3 mesi è stata stabilita la non inferiorità di entrambi i dosaggi di ivabradina (p<0,001). Il terzo studio di fase III (CL3-018), non pubblicato, ha arruolato pazienti affetti da angina stabile in trattamento con amlodipina 10 mg/die, ma non sufficientemente controllati. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere ivabradina o placebo per 3 mesi. In questo studio, ivabradina ad entrambi i dosaggi non si è dimostrata superiore a placebo nell aumentare il tempo di esercizio nel corso del test da sforzo. Il CHMP ha discusso, sulla base dei dati clinici disponibili, le indicazioni ed il dosaggio da approvare per la molecola. Sono state sottolineate l assenza di studi verso verapimil e diltiazem, due calcio antagonisti usualmente utilizzati in questa patologia e la mancata dimostrazione di maggior efficacia di ivabradina rispetto a placebo quando somministrata in associazione ad amlodipina. E infine stata approvata l indicazione in seconda linea, ma le motivazioni della decisione non vengono indicate. In assenza di dati attestanti la superiorità della posologia di 10 mg x 2/die, è stato autorizzato il dosaggio di 7,5 mg x2/die. Lo studio pubblicato più recentemente, ASSOCIATE study, (2009) ha arruolato 889 pazienti affetti da angina stabile in trattamento con atenololo 50 mg/die. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere ivabradina 5 mg x2/die per 2 mesi, incrementata a 7,5 mg x2/die per ulteriori 2 mesi, o placebo. Ivabradina si è dimostrata superiore a placebo nel migliorare il TED in maniera dose-dipendente. Recentemente è stato pubblicato un ulteriore studio di fase III di grande dimensioni (studio BEAUTIFUL) (2008). Questo studio, multicentrico e randomizzato, ha arruolato pazienti con patologia coronarica, frazione di eiezione ventricolare sinistra < 40% e con ritmo sinusale di almeno 60 battiti/minuto. I pazienti, già in trattamento con farmaci convenzionali sono stati randomizzati a ricevere ivabradina o placebo. L end-point primario era l incidenza globale di: morti per eventi cardiovascolari, ospedalizzazioni per infarto del miocardio e ospedalizzazioni per eventi nuovi o peggioramenti di scompenso cardiaco. Non è stata evidenziata una differenza significativa tra i due bracci per quanto riguarda l end-point primario. E stata successivamente (2009) condotta una analisi retrospettiva sull effetto di ivabradina nei pazienti del trial Beautiful il cui sintomo limitante basale era rappresentato dalla angina, soprattutto in termini di esiti coronarici. Della popolazione del trial Beautiful, il 13,8% presentava un angina limitante basale (734 ivabradina, 773 placebo); di tutti questi, 712 pazienti presentavano una frequenza cardiaca basale a riposo =>70 b.p.m.: di questi, 349 pazienti furono randomizzati al trattamento con ivabradina e 363 al placebo. La durata media del follow-up è stata di 18 mesi. Ivabradina è stata associata con una riduzione del 24% dell end-point primario (mortalità cardiovascolare o ospedalizzazione per infarto miocardico fatale e non fatale o insufficienza cardiaca (HR 0,58; CI 95%, 0,37-0,92). Nei pazienti con frequenza cardiaca basale a riposo => 70 b.p.m. è stata inoltre osservata una riduzione del 73% dell ospedalizzazione per infarto miocardico (HR, 0,27; CI 95% 0,11-0,66) e del 59% della rivascolarizzazione coronarica (HR, 0,41; CI 95% 0,17-0,99). Ivabradina è risultata sicura e ben tollerata. Dati di sicurezza Nel corso del programma di sviluppo clinico sono stati trattati con ivabradina circa 3000 pazienti. Gli effetti indesiderati più frequentemente rilevati si sono verificati a livello oculare e sono stati rappresentati da fosfeni. Meno dell 1% dei pazienti ha interrotto il trattamento per questo motivo. Altri eventi avversi comunemente registrati sono stati bradicardia (3,3% dei pazienti, in particolare nei primi mesi di trattamento), blocco atrioventricolare di I grado, extrasistoli ventricolari, cefalea, capogiri e visione sfuocata. Ivabradina è controindicata nei pazienti bradicardici, sindrome del nodo del seno, blocco seno atriale, blocco atrioventricolare di terzo grado, grave insufficienza cardiaca, portatori di pace maker. I dati relativi all utilizzo di ivabradina in pazienti di età > 75 anni, affetti da insufficienza renale o insufficienza epatica, sono limitati e l utilizzo in questi pazienti deve avvenire con estrema cautela. Altri report HTA e analisi economiche Lo Scottish Medicine Consortium (SMC), dopo un precedente parere negativo giustificato dalla mancanza di una robusta analisi economica, ha approvato l'introduzione del farmaco nel territorio nazionale per il trattamento dell'angina stabile cronica in pazienti con normale ritmo sinusale per i quali è desiderabile un controllo della frequenza cardiaca e con controindicazione ai betabloccanti e ai calcioantagonisti cardioselettivi. ll rapporto di HTA della Autorità Sanitaria Francese esprime parere favorevole al rimborso del farmaco, applicando un tasso di rimborso del 65%. Per quanto riguarda il giudizio in merito all innovatività e al valore terapeutico, l agenzia afferma che il farmaco apporta un miglioramento di grado moderato (livello III) in pazienti con angina stabile cronica con controindicazione o intolleranza ai betabloccanti e con disfunzione ventricolare sinistra asintomatica (LVEF<45%) con controindicazione all'uso di calcioantagonisti.

12 L'agenzia australiana PBAC ha pubblicato tre report di valutazione dell'ivabradina e in tutti ha espresso parere negativo al rimborso del farmaco. Le analisi di carattere economico per l'ivabradina riportate nei report dello SCM e del Pharmaceutical Benefits Advisory Committee PBAC sono state considerate dai 2 Enti come poco robuste e i risultati di queste come poco realistici e poco utili per poter prendere una decisione in merito all'introduzione del farmaco. I maggiori problemi erano relativi ai dati clinici: in tutte le occasioni non è stato ritenuto valido l'utilizzo della frequenza cardiaca quale end-point surrogato e in più di un report si sono espressi dubbi sulla scelta del comparator. L'unico report in cui è stato dato un giudizio positivo all'inserimento del farmaco è stato quello dello SCM del Questo giudizio è stato positivo non tanto per l'analisi, che anche in quest'occasione è stata considerata poco robusta, ma perché il gruppo di pazienti eleggibile risultava estremamente esiguo. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) In base ad una popolazione di 515 pazienti trattati nel 2008 e 975 nel 2009, ed essendo riportato il mese di inizio della stessa, ipotizzando che tutti i pazienti entrino in terapia a metà mese, sono stati stimati i costi sostenuti dalla regione, compresi per il 2008 tra un minimo di (considerando il prezzo ospedaliero del farmaco) e un massimo di (considerando il prezzo al pubblico), e per il 2009 tra un minimo di e un massimo di