NEFROPATIA E RISCHIO CARDIOVASCOLARE

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1 NEFROPATIA E RISCHIO CARDIOVASCOLARE

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4 Alterazioni cardiovascolari ed ecocardiografiche nei pazienti che iniziano il trattamento dialitico Malattia coronarica (%) 14 Angina pectoris (%) 19 Insufficienza cardiaca (%) 31 Aritmie (%) 7 Massa VS (g/m2) 158±48 Ipertrofia VS (%) 74 Concentrica (%) 44 Eccentrica (%) 30 Dilatazione VS (%) 35 Disfunzione sistolica (%) 15

5 Prevalenza di IVS nell insufficienza renale LVH % < 25 Dialisi Clearance Creatinina (ml/min)

6 Perché il nefropatico è a rischio di malattia cardio-vascolare? Proteinuria/microalbuminuria Ipertensione arteriosa Sovraccarico di volume Iperattivazione del RAAS Anemia Disturbi CaxP e PTH Iperattività simpatica Disfunzione endoteliale

7 Perché il nefropatico è a rischio di malattia cardio-vascolare? Aumento fattori trombogeni Malnutrizione Fattori emergenti: - Fattori dell infiammazione (PCR, citochine ecc) - Iperomocisteinemia - Aumento dello stress ossidativo (ADMA, AGE) - Accumulo di tossine cardio- tossiche

8 RISCHIO CARDIOVASCOLARE GLOBALE FATTORI TRADIZIONALI Ipertensione Età Sesso Diabete Colesterolo Fumo Danni d organo

9 Statistica 19 milioni di pazienti con ipertensione (33%) 19 milioni di individui in sovrappeso (23%) o francamente obesi (9%) 20 milioni di persone con dislipidemia o iperglicemia a digiuno (35%) 4 milioni di persone con diabete (7%)

10 Statistica 2 Nell insieme circa il 23% degli italiani presenta almeno 3 fattori di rischio della sindrome metabolica Tali fattori di rischio non hanno solo implicazioni cardiovascolari, ma anche renali. Nei pazienti senza FR tradizionali l IRC è presente nell 1%, mentre in coloro che hanno 5 fattori di rischio è presente nel 9.2%.

11 Cosa ci deve preoccupare nei pazienti con IRC? Non tanto l evoluzione verso la dialisi Ma il rischio di sviluppare malattie cardiovascolari (troppi pazienti con IRC non arrivano alla dialisi perché muoiono prima),

12 Statistica In America una compagnia assicurativa ha seguito pazienti con filtrato glomerulare lievemente ridotto (90-60 ml/min) o moderatamente ridotto (60-30). In entrambi i gruppi solo l 1% è progredito fino alla dialisi, ma il 19% dei pazientei con IRC lieve ed il 24% con IRC moderata sono deceduti per malattie cardiovascolari.

13 E se non vi basta Uno studio ovviamente americano ha dimostrato che ogni riduzione di 15 ml/min di filtrato comporta un rischio di eventi cardiovascolari aumentato del 40%. Il rischio è stato dimostrato attribuibile solo all IRC e non ad altri FR associati.

14 Dobbiamo quindi ridurre il rischio cardiovascolare globale. Il numero di pazienti da trattare per prevenire un evento CV si riduce drasticamente a parità di riduzione di PA quando si prendono in esame pazienti a rischio più elevato

15 Il danno d organo: uno stadio intermedio e reversibile tra l esposizione ai fattori di rischio e l evento CV Ipertensione IMA Dislipidemia microalb Diabete IVS IRC Fumo ATS Ipeuricemia Ictus Fattori di rischio Danno d organo subclinico Evento

16 Come individuare i pazienti ipertesi e nefropatici che svilupperanno con alta probabilità una malattia cardiovascolare?

17 La microalbuminuria Marcatore integrato di rischio cardiovascolare Esame semplice Costo contenuto Possibilità di utilizzo su larga scala

18 Aumentato carico pressorio ed alterazioni del ritmo Microalbuminuria circadiano Dislipidemia Correlazione tra microalbuminuria Iperuricemia e mortalità CV sia nei diabetici che negli ipertesi Disfunzione endoteliale Insulino-resistenza Associazione tra microalbuminuria e fattori Aumentata attività SRAA di rischio CV Sodio sensibilità e aumento resistenze vascolari renali

19 Meccanismi patogenetici Probabilmente l aumentata permeabilità glomerulare all albumina riflette un alterazione endoteliale sistemica che prelude alla aterosclerosi conclamata.

20 Come determinare la Microalbuminuria mg/die (in assenza di IVU). RIA, ELISA, nefelometria, immunoturbidimetria. 3 campioni di urine spot in 3 giorni diversi Raccolta delle 24 ore Rapporto albumina/creatinina su urine del mattino

21 Ipertensione, nefropatia incipiente e microalbuminuria % dei pazienti ipertesi Correlata con con l età e con la durata dell ipertensione Nei pazienti La microalbuminuria in trattamento si farmacologico associa a la prevalenza ridotta è piùcompliance bassa (utile vascolare wash-out) Correlazione con MAP 24 ore > variabilità pressoria e assenza ritmo circadiano Pulse pressure

22 Rimane da chiarire se la maggior pressione differenziale e la microalbuminuria siano entrambe espressione di ridotta distensibilità dell albero vascolare

23 Nei pazienti ipertesi non diabetici Microalbuminuria Danno d organo subclinico IVS ateromatosi sistemica retinopatia

24 Microalbiminuria e IVS Microalbuminuria Riduzione subclinica della contrattilità del VS IVS di tipo concentrico (geometria ventricolare a prognosi più sfavorevole) Correlazione con malattia coronarica (308 coronarografie)

25 Aterosclerosi vascolare extracardiaca Microalbuminuria ATS a livello carotideo Ats a livello degli arti inferiori

26 -associazione tra gravità dell albuminuria, carico pressorio e maggior compromissione organi bersaglio. Anche il RAA potrebbe svolgere un ruolo importante: -meccanismi emodinamici - aumento Espressione permeabilità del dannodei provocato capillari. dai valori elevati di PA? Patogenesi Microalbuminuria La parete dei vasi va incontro a iperplasia della componente elastica e a processi di jalinosi e sclerosi. Inoltre l ATS è preceduta da disfunzione endoteliale. Ruolo dei vari componenti della Indice risposta di disfunzione infiammatoria (radicali endoteliale liberi, complemento, generalizzata citochine ecc)?

27 Microalbuminuria e mortalità CV Studio PREVEND (7579 pz) Microalbuminuria Cardiopatia ischemica

28 Microalbuminuria e mortalità CV Studio Hope (5708 pz) Rapporto albuminuria/creatininuria > 2 Aumento malattie vascolari periferiche

29 Studio finlandese (1069 pz) Microalbuminuria Eventi coronarici e mortalità cardiaca Doppia

30 Sempre negli ipertesi in Germania (11343 pz) Microalbuminuria Aumento mortalità per ictus, IMA e AOAI

31 Microalbuminuria e prognosi renale Paziente ipertesi con microalbuminuria? presentano: Ipertensione -riduzione portata ematica renale Microalbuminuria -aumento delle resistenze NAS vascolari

32 Microalbuminuria e diabete Diabete 1 tipo + - Nefropatia conclamata Rischio alto Nefropatia conclamata Rischio + basso

33 Microalbuminuria e diabete + Rene? Diabete II tipo + Rischio CV alto - Rischio CV + basso

34 Utilità nel diabetico Identificare i pz a più alto rischio CV e quelli a rischio di sviluppare nefropatia Verificare l effetto renoprotettivo della terapia antiipertensiva

35 ANGIOTENSINA II

36 AII Antagonisti: Meccanismo di azione Angiotensinogeno Chimasi CAGE Catepsina G Meccanismo primario di azione antiipertensiva: blocco del legame dell A-II al recettore AT 1 Non-ACE* Losartan sartanico Angiotensina I Angiotensina II Recettori dell Angiotensina II (sottotipo AT 1 ) Renina ACE Bradichinina Sostanza P Encefaline Frammenti inattivi Secrezione di aldosterone Vasocostrizione Attivazione simpatica Regolazione della pressione arteriosa *Il significato clinico di questa via metabolica non è stato stabilito

37 Duplice effetto antiproliferativo* (?) Losartan Sartanico A II AT 1 recettore proliferativo AT 2 recettore antiproliferativo? *Basato su dati sperimentali Tratto da Smith RD, Timmermans PBMWM: Curr Opin Nephrol Hypertens 3: , 1994; Stoll M et al: J Clin Invest 95: , 1995

38 Effetti dell Angiotensina II sui recettori -Sartano AT ed AT 1 2 Angiotensina II Recettore AT 1 Recettore AT 2 Vasocostrizione Attivazione dell attività simpatica Aumento della ritenzione di sodio Aumento del rilascio di vasopressina Promozione dell ipertrofia e proliferazione dei miociti Stimolo della fibrosi vascolare e cardiaca Antiproliferazione Apoptosi Crescita delle cellule endoteliali Vasodilatazione (mediata da NO?) Stimolo della bradichinina renale e di NO Stimolo dell inibitore di tipo 1 dell attivatore del plasminogeno Stimolo della formazione di superossido

39 Ritenzione di Na + Effetti sul sistema nervoso centrale Rilascio di aldosterone Ipertrofia cardiaca Angiotensina II Rimodellamento della cellula muscolare liscia vasale Vasocostrizione

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48 OMOCISTEINA

49 Omocisteinemia: 10 micromoli/l Ogni aumento di 5 micromoli/l determina un aumento del 42% di rischio di eventi cardiovascolari

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52 IPERTENSIONE ARTERIOSA

53 SCLEROSI GLOMERULARE GFR RITENZIONE DI SODIO E LIQUIDI IPERTENSIONE

54 Controllo della pressione arteriosa Pressione arteriosa = Gittata cardiaca x Resistenze periferiche (RP) Ipertensione = Aumento gittata cardiaca e/o Aumento RP Precarico Contrattilità Frequenza Vasocostrizione Eccessiva introduzione di sodio Volume fluidi Ritenzione renale di sodio Fattori genetici Sistema nervoso simpatico Sistema reninaangiotensinaaldosterone Kaplan (1994)

55 Ipertensione e aterosclerosi Ipertensione Shear stress Ispessimento parete vasale Modificazioni dell espressione genica, citochine, fattori di crescita, molecole di adesione Modificazioni metabolismo lipidi Danno endoteliale Modificazioni dello stato redox / radicali liberi Aterosclerosi

56 Terapia antiipertensiva e prevenzione delle complicanze cardiovascolari Incidenza cumulativa delle complicanze cardiovascolari in pazienti ipertesi con pressione arteriosa diastolica di mmhg Complicanze con esito letale (%) Complicanze cardiovascolari totali (%) Controlli Trattati Periodo osservazione (anni) Periodo osservazione (anni) Veterans Administration Cooperative Study Group (1970)

57 Rischio cardiovascolare in rapporto alla presenza di più fattori di rischio Probabilità a 10 anni (%) Studio di Framingham Ipertensione Ipertensione Ipercolesterolemia Ipertensione Ipercolesterolemia Fumo Ipertensione Ipercolesterolemia Fumo Diabete IVS Kannel (1992)

58 Rischio di ictus in rapporto all ipertensione nello studio di Framingham Incidenza media annua (per ) 100 Normotesi (<140/90 mmhg) Ipertesi borderline Ipertesi (>160/95 mmhg) (uomini e donne di anni) p < 0,01 Donne Uomini Kannel, Sorlie (1975)

59 Studio di Framingham: rischio di arteriopatia periferica occlusiva Incidenza media annua (per ) 100 in rapporto all ipertensione Normotesi (<140/90 mmhg) Ipertesi borderline Ipertesi (>160/95 mmhg) (uomini e donne di anni) Donne Uomini p < 0,01 Kannel, Sorlie (1975)

60 Ipertensione e rischio di ulteriori malattie Malattia Arteriopatia coronarica Ictus Scompenso cardiaco Arteriopatia periferica Rischio relativo (ipertesi vs normotesi) 2-3 volte 7 volte 2-3 volte 2-3 volte

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62 Anemia Lavoro cardiaco e flusso ematico LV diametro/volume diastolico LV tensione di parete diametro/volume arterioso Tensione di parete arteriosa LV Ipertrofia/ rimodellamento adattativo Ipertrofia/rimodellamento rimodellamento adattativo arterioso Uremia Ipertrofia maladattativa Arteriosclerosi

63 L anemia è un fattore di rischio significativo di aumento della massa ventricolare sinistra Pazienti in Predialisi (n=246) Per ogni Hb di 1.0 g/dl Pazienti in Dialisi (n=432) Per ogni Hb di 1.0 g/dl VS aumento x 1.64 VS dilatazione x 1.42 De novo insufficienza cardiaca x 1.28 Insufficienza cardiaca ricorrente x 1.20 Morte x 1.14 Levin A et al. Am J Kidney Dis 1999;34: Foley RN et al. Am Kidney Dis 1996;28:53-61

64 PCR ED INTERLEUCHINA

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67 ENDOTELIO

68 Che cos è l endotelio? Organo che avvolge i fluidi ematici Cellule mesodermiche orientate longitudinalmente al flusso ematico Peso 1.5 Kg, superficie oltre 400 m 2, produce più di 250 sostanze

69 L endotelio e il tono vascolare 1980: Furchgott e Zawadski scoprono che l endotelio è essenziale per la vasodilatazione dell acetilcolina ACETILCOLINA INTATTO DENUDATO 1986: il gruppo di Ignarro e quello di Moncada identificano nel NO (ossido di azoto) il fattore vasodilatante endotelio-dipendente

70 Endotelio: un organo con 2 funzioni Eparina Antitrombina III Trombomodulina Prostaciclina Azione Anticoagulante Adenosina EDRF Azione Antiadesione piastrinica Repulsione neutrofili Glycocalice Glycocalice Azione dilatante NO Adenosina Fattore IX Fattore X Azione Procoagulante Fattore VIII di Von Willebrand Cellula endoteliale CELL Adesione Proadesione piastrinica Attrazione neutrofili ICAM-1 Selectina P Azione costrittrice Angiotensina II Endotelina

71 Fattori di derivazione endoteliale Fattori di rilasciamento endotelio-derivati: EDRF Ossido d azoto (NO) Fattore iperpolarizzante endotelio-derivato (EDHF) Prostaciclina Fattori di contrazione endotelio-derivati: EDCF Anione superossido Trombossano Endoperossidi Endotelina

72 Cosa dobbiamo fare? Prevenzione primaria Combattere l ipertensione arteriosa, il sovrappeso, la dislipidemia, il diabete, il fumo. Spingere gli individui ad alimentarsi meglio e fare più attività fisica. Screening microalbuminuria

73 Cosa dobbiamo fare? Prevenzione secondaria Individuare i soggetti in base al filtrato glomerulare. MDRD (convincere i laboratori analisi a inserire questo dato. Basta conoscere creatinina, peso, sesso e una funzione esponenziale facilmente eseguibile dal computer). Aggredire i fattori di rischio e iniziare terapia mirate

74 E tardiva. Cosa dobbiamo fare? Prevenzione terziaria Studio 4D: confronto tra atorvastatina e placebo nei diabetici in dialisi: nessun vantaggio sugli eventi cardiovascolari) Studio FOSIDIAL: emodializzati con IVS. L ACEi non ha ridotto gli eventi CV rispetto al placebo

75 Grazie per l attenzione!!!!!! e Se vi è piaciuta. Tornate!!!!! Se non vi è piaciuta. mandate i vostri amici!!!!