Alendronato in associazione precostituita con vit D3, per migliorare gli outcome terapeutici

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1 ANNO 14 - NUMERO Osteoreport Alendronato in associazione precostituita con vit D3, per migliorare gli outcome terapeutici A. Giusti Bone Clinic Dipartimento di Gerontologia e Scienze Motorie, Ospedale Galliera, Genova

2 osteoporosi.it ANNO 14 - NUMERO Registrazione del Tribunale di Milano n. 664 del 17 ottobre 2 Direttore editoriale Giorgio Maggiani Direttore responsabile Massimo Padula Comitato scientifico Silvano Adami (VR), Carlina V. Albanese (RM), Mario Barbagallo (PA), Sebastiano Bartolone (ME), Francesco Bertoldo (VR), Gerolamo Bianchi (GE), Renata Caudarella (BO), Antonio Del Puente (NA), Ombretta Di Munno (PI), Bruno Frediani (SI), Sandro Giannini (PD), Diego Giuntini (TS), Giancarlo Isaia (TO), Domenico Maugeri (CT), Maurizio Mazzantini (PI), Quirico Mela (CA), Giovanni Minisola (RM), Luigi Molfetta (GE), Oreste Moreschini (RM), Maurizio Muratore (LE), Alfredo Nardi (RO), Ranuccio Nuti (SI), Ernesto Palummeri (GE), Gianbattista Rini (PA), Luigi Sinigaglia (MI), Lorenzo Ventura (MN) Francesco Versace (SV) Progetto grafico Dynamicom srl Coordinamento editoriale Dynamicom - Milano tel fax info@osteoporosi.it Stampa Grafismi Direzione, redazione e amministrazione Via S. Gregorio, Milano - tel Sito Internet Editore Dynamicom edizioni Nessuna parte di questa pubblicazione può essere fotocopiata o riprodotta anche parzialmente senza l autorizzazione dell editore. Norme per gli Autori La rivista pubblica contributi (articoli originali, di aggiornamento, casi clinici, ecc.) relativi alla patologia dell osteoporosi. Gli Autori dei contributi sono gli unici responsabili del loro contenuto e della riproduzione nelle immagini allegate. L accettazione dei contributi è comunque subordinata alla revisione del comitato scientifico, all esecuzione di eventuali modifiche dettate da esigenze redazionali ed al parere del direttore responsabile. Norme generali Il testo dovrà essere composto in lingua italiana, dattiloscritto in duplice copia con pagine numerate e dovrà essere corredato da: 1. Titolo; 2. Nomi per esteso degli autori e istituto di appartenenza, indirizzo e recapito telefonico dell Autore cui è destinata la corrispondenza; 3. Bibliografia essenziale; 4. A discrezione degli Autori è gradita la memorizzazione del testo e di eventuali immagini su supporto ottico (CD-ROM) per PC DOS o Apple Macintosh. Il materiale da pubblicare va indirizzato a: Osteoporosi.it c/o Dynamicom srl Via S. Gregorio, Milano. Avvertenze ai lettori L Editore declina ogni responsabilità derivante da errori od omissioni in merito a dosaggio ed impiego di prodotti eventualmente citati negli articoli, ed invita il lettore a controllare personalmente l esattezza, facendo riferimento alla bibliografia relativa.

3 osteoreport Alendronato in associazione precostituita con vit D3, per migliorare gli outcome terapeutici A. Giusti Bone Clinic - Dipartimento di Gerontologia e Scienze Motorie, Ospedale Galliera, Genova Introduzione L osteoporosi è una patologia sistemica con drammatiche implicazioni sul piano sociale, economico e, soprattutto, clinico, in relazione al significativo aumento dell incidenza delle fratture in seguito a traumi minimi o addirittura in assenza di traumi. Le fratture osteoporotiche, infatti, hanno un significativo impatto negativo sulla morbilità, sulla qualità di vita e sulla mortalità dei pazienti (Kanis et al. 212). Le problematiche sanitarie che ne derivano e che aumentano proporzionalmente all età del paziente, interessano sistematicamente i pazienti ultrasettantenni, ma possono interessare anche soggetti più giovani (Linee Guida SIOM MMS 212). Considerando l allungamento della vita media e l aumento dell aspettativa di vita della popolazione dei Paesi sviluppati è prevedibile un aumento esponenziale dei costi della salute pubblica correlati alle fratture da fragilità. Infatti, se nel 199 il numero di fratture osteoporotiche in Europa era pari a 2,7 milioni, con un costo diretto di 36 bilioni di euro, di cui 24,3 bilioni solo per le fratture d anca, nel 25 si stima che i costi raggiungeranno 76,8 bilioni di euro (Kanis et al. 212). Per quanto riguarda la distribuzione dei costi diretti, circa il 65% viene assorbito dalla spesa per il trattamento delle fratture da fragilità, una quota attorno al 3% dalla gestione delle comorbilità e la restante parte (circa il 5%) dalla prevenzione farmacologica (Her nluld et al. 213). La prevenzione dell osteoporosi si basa prevalentemente sulla correzione dei diversi fattori di rischio che presentano un effetto cumulativo sulla determinazione del rischio di frattura. Tra i fattori di rischio per frattura indipendenti dalla massa ossea, Riduzione rischio (%) oltre al fumo di sigaretta e all eccessivo consumo di alcolici, sono da ricordare la familiarità per frattura (fattore non modificabile), l'anamnesi positiva per pregressa frattura osteoporotica (fattore non modificabile), il basso indice di massa corporea, alcune patologie croniche (es., artrite reumatoide) e terapie (es., corticosteroidi), la scarsa attività fisica, l apporto inadeguato di calcio, e la carenza di vitamina D. A questo proposito, un adeguato apporto di calcio e di vitamina D rappresenta la premessa per qualsiasi trattamento farmacologico specifico. La carenza di vitamina D è infatti la causa Figura 1. Confronto tra efficacia antifratturativa di alendronato e risedronato. più comune di mancata risposta alla terapia farmacologica dell osteoporosi (Linee Guida SIOMMS 212), e, nella popolazione italiana, l incidenza di ipovitaminosi D è drammaticamente elevata, specie tra gli anziani. Soglia di intervento terapeutico I bisfosfonati (BF) rappresentano i farmaci di prima scelta nella prevenzione delle fratture vertebrali e non vertebrali da fragilità nelle donne in post-menopausa, con le migliori prove di efficacia per alendronato, risedronato (Figura 1) e zoledronato. In particolare, tra gli Alendronato Risedronato AL RIS AL RIS 264 pz pz 936 pz 936 pz Fratture vertebrali Fratture non vertebrali osteoporosi.it - NUMERO

4 amino-bisfosfonati, i risultati delle meta-analisi di studi randomizzati e controllati hanno dimostrato la grande efficacia dell'alendronato e del risedronato (Figura 1). I bisfosfonati riducono in maniera dose-dipendente il turnover osseo con incrementi proporzionali della densità minerale ossea. Alendronato è stato il primo BF per il quale sono stati condotti studi registrativi, molto ampi, che ne hanno valutato l impatto sulle fratture dimostrandone l effetto protettivo. Lo studio FIT, nei suoi due bracci (FIT 1 e FIT 2, Tabella 1), è quello che ha documentato la capacità di alendronato di ridurre il rischio di fratture vertebrali e non vertebrali (comprese le femorali) in donne in menopausa con ridotta massa ossea, mentre lo studio FLEX (Fracture Intervention Trial Long-term Extension, Tabella 1) un estensione dello studio FIT, condotto su donne in terapia con alendronato per 5 anni, ha fornito le evidenze migliori riguardanti la durata della terapia, i rischi e i benefici dell interruzione della terapia, e rappresenta il più lungo studio clinico randomizzato mai condotto sul trattamento dell'osteoporosi. In tutti e tre i trial è stato raccomandato a tutti i pazienti, sia quelli in placebo sia quelli in trattamento attivo, un apporto adeguato di calcio e di vitamina D (Adami et al. 29). La vitamina D3 è necessaria per la normale formazione dell osso. La sua carenza, che si rileva in presenza di inadeguata esposizione alla luce solare e insufficiente assunzione con la dieta, è associata a un bilancio negativo del calcio, a perdita ossea, ed aumentato rischio di frattura scheletrica. In casi gravi, il deficit dà luogo ad iperparatiroidismo secondario, debolezza muscolare ed osteomalacia, aumentando così il rischio di cadute e di fratture nelle persone affette da osteoporosi. La carenza di vitamina D (valori ridotti di 25 (OH) D sierica) produce inoltre una ridotta risposta clinica e densitometrica alla terapia con bisfosfonati FIT 1 Studio di tre anni su 2.27 pazienti con almeno una frattura vertebrale al basale. FIT 2 (Figura 2 e 3), che come illustrato nella Figura 3 può anche essere particolarmente rilevante in presenza di ipovitaminosi D da moderata a severa. Anche per questo motivo, e non solo per le implicazioni muscolo-scheletriche già descritte, un adeguata supplementazione con vitamina D nel corso della terapia con Risultati Tabella 1. Caratteristiche e risultati degli studi FIT 1, FIT 2 e FLEX un bisfosfonato è essenziale per la buona risposta clinica del trattamento. Alendronato: effetti del trattamento e della sua sospensione Gli studi FIT e FLEX I benefici della somministrazione di alendronato (ALN) a lungo termine sulla densità L assunzione giornaliera di alendronato ha ridotto l incidenza di 1 nuova frattura vertebrale del 47 % (alendronato 7,9 % vs placebo 15, %). È stata inoltre rilevata una riduzione statisticamente significativa nell incidenza di fratture dell anca (1,1 % vs 2,2 %, una riduzione del 51 %). Risultati Studio di quattro anni su È stata osservata una differenza significativa nell analisi del pazienti con ridotta sottogruppo di donne osteoporotiche (37 % della popolazione massa ossea ma senza globale dello studio, con osteoporosi secondo la definizione fratture vertebrali al basale. di cui sopra) nell incidenza di fratture dell anca (alendronato 1, % vs placebo 2,2 %, una riduzione del 56 %) e nell incidenza di 1 frattura vertebrale (2,9 % vs 5,8 %, una riduzione del 5 %). FLEX Risultati Estensione dello studio FIT Nei pazienti in trattamento con ALN la BMD vertebrale Studio di 5 anni su è aumentata continuativamente di circa 1% per anno mentre 1.99 pazienti la BMD femorale non ha subito variazioni rilevanti. Alla fine del follow-up la differenza tra i pazienti trattati e non trattati è risultata rispettivamente di 3,8% per la BMD vertebrale e di 2,4% per la BMD femorale. Nelle pazienti con osteoporosi severa (T-score <-2,5) il trattamento con ALN è risultato associato a una riduzione statisticamente significativa, pari al 5%, del rischio di frattura non vertebrale Senza aggiustamento Con aggiustamento per età e trattamento Aggiustamento multiplo,,2,4,6,8 1, 1,2 1,4 1,6 1,8 2, 2,2 2,4 2,6 2,8 3, Rischio Relativo e IC 95% Figura 2. Rischio relativo di frattura nelle donne con ipovitaminosi D in terapia con anti-riassorbitivo rispetto alle donne con normale vitamina D in terapia con anti-riassorbitvo. 4 osteoporosi.it - NUMERO 1-214

5 minerale ossea (BMD) ed i rischi legati all interruzione della terapia, sono stati valutati negli studi FIT e FLEX. Nello studio FIT, 6459 donne affette da osteoporosi postmenopausale sono state randomizzate a terapia con placebo + calcio e vitamina D o ALN + calcio e vitamina D. Al termine dello studio (4 anni), a tutte le pazienti è stato offerto un ulteriore anno di terapia con alendronato. Terminato lo studio FIT, le donne che avevano eseguito circa 5 anni di terapia con alendronato sono state rivalutate per eventuale inclusione in uno studio di estensione della durata di 5 anni (studio FLEX). Nello studio FLEX, 199 donne precedentemente trattate con alendronato per circa 5 anni sono state randomizzate per ricevere alendronato per altri 5 anni o placebo. Nel corso dello studio FLEX, le donne in terapia con ALN hanno dimostrato un progressivo e continuo incremento della BMD lombare (+1% annuo), mentre la BMD femorale risultava stabile nel corso del trattamento. Le pazienti randomizzate a placebo hanno invece evidenziato un decremento della BMD femorale nel corso dei 5 anni e valori stabili di BMD lombare. Al termine dei 5 anni di estensione dello studio FLEX, la differenza tra pazienti trattate con ALN e pazienti trattate con placebo era del 3,8% a livello della BMD lombare e del 2,4% a livello della BMD femorale (Idolazzi et al. 213), con risultato favorevole alla prosecuzione della terapia con alendronato per 1 anni (Figura 4). I marker del turnover osseo sono rimasti soppressi nei pazienti in trattamento con ALN mentre sono tornati ai valori Modificazione BMD vertebrale (%) Figura 3. Status della vitamina D e risposta al trattamento con bisfosfonato. Variazione BMD vertebrale (%) * p <,1 +1,4% < 15 ng/ml simili al basale (pre-fit) nel gruppo placebo. Il turnover osseo è aumentato in modo più consistente nei primi 6 mesi dopo la sospensione del trattamento per poi raggiungere valori simili al basale nei 5 anni del follow-up (Idolaz - zi et al. 213). Per quanto riguarda il rischio di frattura, considerato il numero di pazienti, e assumendo un incidenza di frattura pari al 2% nel gruppo placebo, il disegno dello studio FLEX ha consentito di identificare differenze tra i due gruppi (alendronato per 5+5 anni e alendronato 5 anni + placebo 5 anni) con una potenza statistica del 8%: una differenza statisticamente significativa è stata osservata +5,7%* < 15-2 ng/ml > 2 ng/ml 25 (OH) D sierica ALN branded sull incidenza delle fratture vertebrali cliniche, con una riduzione del rischio del 55% nelle donne trattate per 1 anni con alendronato (Figura 5). Il rischio di frattura vertebrale morfometrica risultava ridotto del 14%. Relativamente al rischio di frattura non vertebrale, l analisi dei risultati rivalutati in base alla severità dell osteoporosi, classificata secondo il T-score femorale al basale (del FLEX), ha evidenziato che nelle pazienti con osteoporosi secondo i criteri del OMS (T-score <-2,5) il trattamento con ALN era associato a una riduzione statisticamente significativa, pari al 5%, del rischio di frattura non vertebrale (Idolazzi et al. +8,4%* Placebo + Ca + Vit D Studio FIT +3,8% p <,1 Studio FLEX Anni 5 1 Figura 4. Incremento continuo della densità minerale ossea vertebrale fino a 1 anni di trattamento, significativamente superiore vs placebo + Ca e vitamina D. 213). Per quanto riguarda gli effetti della sospensione della terapia i risultati hanno evidenziato che l efficacia antifratturativa a livello vertebrale si riduce dopo la sospensione di ALN, mentre la protezione nei confronti del rischio di frattura non-vertebrale si mantiene per almeno 2 anni (Idolazzi et al. 213). Delle 437 pazienti incluse nel gruppo placebo dello studio FLEX, il 22% ha riportato una o più fratture cliniche nel corso dei 5 anni di osservazione, 82 nel primo anno dopo la sospensione di ALN. Al momento della sospensione della terapia con alendronato, una consistente riduzione di massa ossea femorale nei primi 2 o 3 anni osteoporosi.it - NUMERO

6 di follow-up è stata correlata a un rischio fratturativo più elevato, in particolare la perdita di massa ossea femorale superiore al 3% a 2 anni è risultata significativamente associata al rischio fratturativo (RHR = 1,68; IC 95%: 1,5-2,72) (Douglas et al. 214). La durata del trattamento con bisfosfonati Un ampia mole di dati raccolti negli ultimi 2 anni indica che i bisfosfonati sono a tutt oggi tra i più potenti ed efficaci inibitori del riassorbimento osseo utilizzati in ambito clinico in grado di ridurre il rischio di frattura, di aumentare la densità ossea e di ridurre il turnover scheletrico. L uso dei bisfosfonati nella pratica clinica prevede l assunzione regolare della terapia per un periodo minimo di 3-5 anni. Tuttavia, la durata ottimale del trattamento dell osteoporosi con i bisfosfonati ha assunto solo recentemente un importanza rilevante, e se ne fa riferimento nelle Linee Guida internazionali e nazionali. Le prime indicazioni risalgono al 21, quando nelle Linee Guida Canadesi veniva specificato che nei pazienti ad alto rischio fratturativo era indicato non interrompere la terapia. Nello stesso anno l AACE (American Association of Clinical Endo - crinologists) suggeriva di valutare l interruzione della terapia nei pazienti con osteoporosi lieve, dopo 4-5 anni di trattamento, mentre consigliava l interruzione solo dopo almeno 1 anni di terapia nei casi ad elevato rischio fratturativo. Nel 213 le Linee Guida inglesi (NOGG-UK 213, National Osteoporosis Guideline Group - United Kingdom) raccomandavano il trattamento a lungo termine nei pazienti ad Fratture vertebrali cliniche incidenza cumulativa (%) Tempo di insorgenza della prima frattura (mesi) 5 Studio Flex dal 5 al 1 anno 1 Figura 5. Il rischio di fratture vertebrali cliniche si riduce del 55% dal quinto al decimo anno di terapia vs placebo + Ca e vitamina D. Frattura vertebrale grave o frattura femore Sospendere la terapia per un massimo di 6 mesi solo dopo 1 anni continuti di trattamento alto rischio compresi i pazienti di età superiore a 75 anni e quelli in trattamento con prednisolone orale a dosaggio 7,5mg/die. Le raccomandazioni americane emanate più recentemente dal NIH (National Institute of Health) indicano di non interrompere mai la terapia con ALN nelle pazienti con pregresse fratture osteoporotiche, o con valori di T-score <-2,5, o non aderenti alla terapia nei primi 3-5 anni di trattamento. RR.,45 (95% IC,,24-,86) Inizio terapia con ALN Figura 6. Algoritmo decisionale per la durata del trattamento con ALN. Pazienti trattati con placebo + Ca e vitamina D Pazienti trattati con alendronato Aderenza < 8% Aderenza > 8% T-score <- 2,5 o nuova frattura BMD femorale <-3 Dopo 5 anni T score > -2,5 e nessuna nuova frattura Sospendere la terapia ogni 5 anni e valutare ogni 8-12 mesi Nei pazienti ad alto rischio, la sospensione dovrebbe essere messa in atto solo dopo 1 anni di terapia e non dovrebbe superare gli 8 mesi (Ido - lazzi et al. 213). Per quanto riguarda l Italia, le Linee Guida SIOMMS (212) consigliano la prosecuzione fino a 1 anni - che corrisponde alla durata massima del trattamento fino ad oggi studiata in pazienti ad elevato rischio di frattura, identificati da T-score femorale inferiore a -2,5 o pregresse fratture vertebrali e T-score femorale inferiore a -2. Pertanto la sospensione della terapia con alendronato dovrebbe essere valutata dopo 3-5 anni solo nei pazienti i cui il rischio fratturativo al basale risulta basso o si riduce in seguito al trattamento (Idolazzi et al. 213). Per quanto riguarda la durata della sospensione, dovrebbe essere pianificata in base al singolo paziente: chi, per 6 osteoporosi.it - NUMERO 1-214

7 esempio, presenta rischio fratturativo moderato al basale dovrebbe essere rivalutato dopo 1 anno. La supplementazione con calcio e vitamina D e la rimozione dei fattori di rischio devono invece essere sempre perseguiti (Figura 6) (Idolazzi et al. 213). Và comunque sottolineato che tali indicazioni si basano prevalentemente sui risultati dello studio FLEX precedentemente descritto, e pertanto potrebbero non valere per tutti i bisfosfonati. In particolare, la durata del periodo di sospensione potrebbe anche essere più breve nel caso di bisfosfonati con minore affinità per il tessuto minerale osseo. Profilo di sicurezza dei bisfosfonati I bisfosfonati sono stati utilizzati per la terapia dell osteoporosi da centinaia di milioni di persone in questi ultimi 15 anni. Le reazioni avverse riportate più comunemente sono quelle a carico del tratto gastroesofageo e sono state drasticamente ridotte con le formulazioni a somministrazione settimanale e la stretta osservanza delle norme di assunzione del farmaco. Rispetto agli studi registrativi iniziali, le successive valutazioni di farmacovigilanza hanno fatto emergere due eventi avversi molto rari ed inattesi: la comparsa della cosiddetta osteonecrosi mandibolare (Osteonecrosis of the Jaw, ONJ) e il riscontro di fratture atipiche subtrocanteriche/diafisarie del femore. Per quanto riguarda l ONJ è oggi possibile con alcuni accorgimenti azzerarne virtualmente il rischio. Infatti, dopo l identificazione dei meccanismi fisiopatologici che determinano la patologia - che ha permesso di riconoscere che l insorgenza di osteomieliti a livello del cavo orale si verifica in soggetti con soppressione del turnover osseo in seguito a esposizione del tessuto ad agenti patogeni- si raccomanda ai pazienti in trattamento con antiriassorbitivi, innanzitutto di seguire le corrette norme di igiene orale. Inoltre, in caso di estrazioni o impianti dentari che prevedono l esposizione del tessuto osseo si raccomanda la profilassi antibiotica, associata a intensa anti-sepsi locale. Una sospensione del bisfosfonato per un periodo di alcune settimane prima e dopo l intervento odontoiatrico invasivo può essere raccomandato in via cautelativa, anche se non esistono evidenze che ciò riduca il rischio di ONJ (Rac comandazioni ANDI- SIOM MMS) Relativamente alle segnalazioni di casi di fratture femorali sottotrocanteriche o diafisarie - denominate atipiche in relazione alle loro caratteristiche radiologiche - in pazienti in terapia con bisfosfonati (BF), i dati epidemiologici sono scarsi e perlopiù derivano da studi retrospettivi o analisi post-hoc dei trial internazionali. Il grande limite di tali dati risiede nel fatto che gli Autori in molti casi non avevano avuto la possibilità di verificare le caratteristiche radiologiche della frattura e di accertarne la natura atipica. Due studi condotti su ampie casistiche hanno stimato un incidenza di fratture atipiche in pazienti in trattamento con bisfosfonati compresa tra 3 e 1 casi su 1. pazienti/anno e hanno determinato l incidenza delle fratture atipiche nella popolazione generale che è di circa,1-,2 casi per 1. persone/anno, valore che raggiunge 1,6 casi per 1. persone/anno quando si considera la popolazione generale di età superiore a 65 anni. Nel complesso, le fratture atipiche rappresentano circa l 1% di tutte le fratture di femore. Se si considerano le fratture atipiche in pazienti che stanno assumendo BF la percentuale è dello,4%, pertanto, circa la metà delle fratture atipiche avvengono in pazienti mai esposti ai BF (Giusti et al, 211). Le fratture di femore atipiche rappresentano un evento raro che non altera il favorevole rapporto rischi/benefici nell uso dei BF nella prevenzione delle fratture da fragilità, considerato l elevato numero di fratture che si eviterebbero nel produrre una ipotetica frattura ST/DF atipica (Giusti et al. 211). In conclusione, una maggiore conoscenza di questi eventi avversi collegati alla terapia con i bisfosfonati consente di sostenere che oggi, oltre che rari, appaiono prevedibili e prevenibili. I dati di efficacia della terapia con alendronato, accanto al suo costo, continuano a fare di quest ultimo il farmaco di prima scelta e di riferimento per la terapia dell osteoporosi (Adami et al. 212). L aderenza terapeutica, un fenomeno rilevante per il cost-saving Secondo una recente indagine condotta in Italia, la percentuale di pazienti aderenti al trattamento con bisfosfonati, oltre che risultare piuttosto bassa (19,6% sul territorio nazionale), mostra addirittura una lieve diminuzione nel corso degli ultimi anni (dal 2,4% nel 27 al 19,6% nel 28) (Tarantino et al. 211). Oltre alle conseguenze sullo stato di salute della popolazione, una non adeguata prevenzione delle fratture ossee contribuisce a generare ingenti spese come quelle relative alle ospedalizzazioni e agli interventi chirurgici per le fratture di femore, a cui vanno aggiunti i costi della riabilitazione. L incremento dell aderenza è cost-saving in quanto il modesto incremento dei costi del trattamento farmacologico (e degli eventuali accertamenti diagnostici) è bilanciato dal significativo ed importante decremento della spesa sanitaria per le ospedalizzazioni, come è stato recentemente dimostrato in un analisi retrospettiva di coorte italiana (del 211). Questo studio ha evidenziato che l'implementazione di strategie preventive (inclusa terapia farmacologica) delle ri-fratture, nelle pazienti con frattura di femore, è effective nel ridurre il rischio di nuova frattura da fragilità e decesso, ed è cost-effective nel ridurre i costi totali di gestione della paziente. Nello studio sono state incluse donne di età 65 anni, con un ricovero con diagnosi principale o secondaria di frattura di femore nel periodo 1 gennaio dicembre 28. Solamente il 33,9% delle pazienti è risultato in trattamento farmacologico successivamente alla frattura di femore e, tra coloro in terapia con bisfosfonati, solamente il 21,1% è risultato aderente al trattamento. L esposizione al trattamento farmacologico ha dimostrato una riduzione del rischio di ri-frattura del 39,5% e di decesso del 55,1% (Tarantino et al. 211). Esistono numerosi lavori che dimostrano come un elevata percentuale di pazienti con osteoporosi abbandoni la terapia nei primi 6-8 mesi dal suo inizio e che la probabili- osteoporosi.it - NUMERO

8 tà di continuare la terapia si riduca progressivamente nel tempo (Figura 7). Da uno studio condotto in Italia su oltre 95 pazienti è risultato che i motivi di interruzione della terapia erano da ricondurre agli effetti collaterali, a insufficiente motivazione al trattamento e al timore di effetti indesiderati (Rossini et al. 26). Bisfosfonati branded, generici e l abbandono della terapia I farmaci appartenenti alla classe dei bisfosfonati hanno visto una rapida diffusione, anche sul mercato italiano, di vari prodotti definiti equivalenti : fra questi spiccano i generici di alendronato, risedronato e ibandronato. A partire dal 23 la letteratura internazionale ha messo in luce alcune rilevanti criticità inerenti lo shift da un bisfosfonato originale a uno generico, o comunque la prescrizione dei così detti equivalenti. Alcuni studi hanno infatti evidenziato un aumento degli eventi avversi a carico dell apparato gastrointestinale con i bisfosfonati generici o equivalenti, che sembrano essere legati a una più rapida disgregazione delle compresse a livello esofageo (Perkins et al. 28). La velocità di disintegrazione della compressa di dieci diversi generici di alendronato è risultata infatti molto più elevata di quella branded e più vicina a quella ottenuta con le formulazioni che si sciolgono in bocca (<3 s), esponendo il paziente ad un maggior rischio di effetti collaterali a livello del tratto gastroesofageo (Kanis et al. 212) (Figura 8). Una disgregazione troppo rapida determina un rischio maggiore di adesione delle molecole alla mucosa, con conseguente insorgenza Pazienti aderenti al trattamento (%) Figura 7. Andamento dell aderenza terapeutica nel tempo, la probabilità di continuare la terapia diminuisce gradualmente. Tempo di disgregazione (s) Settimanale (QW, n=731) Quotidiana (QD, n=21) ,2% ,7% 2 1 Mediana QD Mediana QW 133, Follow-up giornaliero R A B C D E F G H I J Figura 8. Tempo di disgregazione di ALN, branded (R) e generici che possono condizionare l insorgenza di eventi avversi e l aderenza alla terapia. di disfagia, esofagiti, dolori addominali e ulcere gastriche. Quindi le caratteristiche chimico-fisiche quali la disintegrazione/dissoluzione e la bioadesività alla mucosa devono essere tali da garantire un corretto transito a livello gastrointestinale. Un precedente studio comparativo aveva evidenziato una differente bioadesività fra farmaco originale e rispettivi generici, suggerendo quindi che potrebbero effettivamente sussistere differenze in termini di tolleranza esofagea fra i vari farmaci bioequivalenti presenti in commercio (Hernlund et al. 213). In questo studio, in analogia a quanto accade nella comune pratica ambulatoriale, un gruppo di pazienti che assumeva un bisfosfonato branded, è passato al trattamento con lo stesso principio attivo ma genericato. La percentuale di pazienti che ha dovuto sospendere la terapia per effetti collaterali è risultata significativamente maggiore (Figura 9). Alendronato in associazione a vitamina D, i vantaggi dell associazione precostituita Accade spesso che nei pazienti in trattamento con i farmaci per la terapia dell osteoporosi la supplementazione con vitamina D sia infrequente e/o sospesa precocemente, malgrado le raccomandazioni impartite dai medici e quelle riportate nel foglietto illustrativo dei farmaci per l osteoporosi, condizione che tende a vanificare i benefici terapeutici dei farmaci utilizzati per l osteoporosi (Adami et al. 211). La concentrazione sierica ottimale di 25 (OH)D per la salute del sistema scheletrico è considerata quella corrispondente a valori superiori a 3 ng/ml (75 nmol/l). Da uno studio clinico internazionale risulta invece che la concentrazione media di 25 (OH)D nelle donne in postmenopausa è di 12 ng/ml 8 osteoporosi.it - NUMERO 1-214

9 Numero Figura 9. Eventi avversi (EA) e aderenza terapeutica, dopo shift da ALN branded ad ALN genericato. Variazione percentuale dal basale (%) (Lips et al. 26) e che circa il 25% delle donne in trattamento per l osteoporosi presenta valori inferiori a 2 ng/ml (Holick et al. 25). La concentrazione di 25 (OH)D è correlata inversamente al PTH e ai marker del turnover osseo, e positivamente alla BMD. Inoltre è stato evidenziato come un'adeguata supplementazione di vitamina D negli anziani possa prevenire le cadute e avere efficacia antifratturativa (Ralston et al. 211). L as sociazione precostituita di alendronato 7 mg con vitamina D3 56 UI, in un unica compressa a somministrazione settimanale, migliora l aderenza alla Gen 23 - Luglio 25 Luglio 25 - Dic 27 4,9 p=,47 3,9 EA senza interruzione EA con interruzione Alendronato 7 mg + colecalciferolo 56 UI Controllo: Bisfosfonati/Calcitriolo/ Raloxifene tutti associati con Ca e VitaminaD p=,35 n=226 n=219 n=227 n=218 Densità minerale ossea a livello lombare Densità minerale ossea a livello dell anca Studio multicentrico internazionale, randomizzato della durata di 12 mesi Figura 1. Risultati dello studio di confronto tra ALN/Vit D e altri farmaci impiegati nel trattamento dell osteoporosi. 2,2 1,4 supplementazione di vitamina D, ottimizzando la risposta terapeutica ai bisfosfonati. Gli effetti terapeutici della formulazione precostituita nelle pazienti con osteoporosi postmenopausale sono stati confrontati con i risultati ottenuti in un gruppo di controllo in terapia attiva (trattamento standard per l osteoporosi e supplementazione con vitamina D) in uno studio randomizzato, multicentrico, internazionale di 12 mesi che ha incluso donne di età 65 anni con: T score -2,5 vertebrale o femorale, oppure T score -1,5 e una precedente frattura da fragilità; ipovitaminosi D (concentrazione sierica di 25(OH)D 8-2 ng/ml); e aumentato rischio di caduta, definito dalla presenza di 1 o più cadute verificatesi nei 12 mesi precedenti l inclusione nello studio. Risultati dello studio Incremento dei livelli sierici di vitamina D Lo studio in aperto ha incluso 515 donne con osteoporosi e ipovitaminosi D (concentrazione sierica < 2 ng/ml), di cui 257 randomizzate al trattamento precostituito ALN 7mg/56 vitamina D e 258 alla terapia attiva definita di riferimento. Nel gruppo di controllo la quantità di vitamina D assunta quotidianamente è risultata 8 UI solo nel 24,1% delle pazienti. La valutazione a 6 mesi ha evidenziato che il 31,% delle pazienti trattate con la terapia così detta di riferimento presentava valori di 25-idrossivitamina D < 2 ng/ml mentre nel gruppo in terapia con l associazione precostituita ALN 7mg/56 la percentuale era del 8,6% (p<,1) (Ralston et al. 211). La percentuale di donne con ipovitaminosi D, è risultata significativamente più bassa nelle pazienti che avevano assunto l associazione precostituita di alendronato + vitamina D (ALD/D56) rispetto a quelle del gruppo di controllo anche alla fine dello studio, quando le percentuali sono risultate rispettivamente pari a 11,3% e 36,9% (p<.1). Efficacia sui parametri scheletrici I marker di rimodellamento osseo valutati a 6 e 12 mesi, sono risultati diminuiti in entrambe i gruppi e la riduzione è stata più rilevante nelle pazienti trattate con ALD 7/56 (p<.1). Per quanto riguarda la densità minerale ossea vertebrale e del femore, alla fine dello studio è risultata in entrambe i siti e i gruppi di trattamenti migliorata significativamente rispetto al basale. I risultati della BMD della colonna vertebrale hanno evidenziato un aumento del 4,92% nel gruppo in terapia con ALD/ 56 vs. 3,91% nel gruppo che assumeva la terapia standard, a 12 mesi (p =,47). Mentre per quanto riguarda i risultati della BMD del femore si è registrato un aumento del valore pari a 2,22% nel gruppo in terapia con ALD 7/56 rispetto al valore pari a 1,4% nel gruppo in terapia standard, a 12 mesi (p=,35) (Figura 1). osteoporosi.it - NUMERO

10 Il numero di donne che hanno riportato 1 o 2 cadute nei 12 mesi di osservazione non è risultato statisticamente diverso nei gruppi di studio, tuttavia la percentuale di pazienti è risultata leggermente inferiore nel gruppo in terapia con ALD/56 (24,1% vs 29,5%). Il trattamento con la singola compressa precostituita vs terapia standard è risultato associato a un hazard ratio di prima caduta a 12 mesi pari a,82 e un hazard ratio di due o più cadute pari a,93. Infine, per quanto riguarda la sicurezza del trattamento con ALN/56, durante lo studio non sono emersi eventi avversi gravi. In conclusione, lo studio ha dimostrato che il trattamento dell osteoporosi postmenopausale con l associazione precostituita ha un efficacia superiore alla terapia standard. Gli effetti positivi sui diversi parametri valutati derivano verosimilmente anche dalla possibilità di assumere contestualmente alla terapia antiriassorbitiva la vitamina D, annullando virtualmente il rischio di scarsa aderenza alla terapia con vitamina D. Tenuto conto di quanto l aderenza terapeutica risulti importante nel trattamento della patologia e della rilevanza della supplementazione con il calcio e la vitamina D è utile poter disporre di una associazione precostituita che permetta di migliorare la gestione e i costi sociali dell osteoporosi. NNT Figura 11. NNT (number needed to treat) dello studio FLEX Euro per 1 anni La cost-effectiveness della terapia dell osteoporosi La cost-effectiveness nel caso specifico dell osteoporosi deve valutare l impatto clinico ed economico di una frattura in funzione della sua sede e la capacità di prevenire l evento fratturativo. Infatti, se le fratture non vertebrali non femorali non sono sempre gravate da costi e disabilità importanti, quelle femorali sono spesso invalidanti e le fratture vertebrali sono associate al peggioramento della qualità di vita. In entrambe i casi, comunque, si assiste a una aumento della mortalità. Tra i parametri fondamentali che permettono di definire i costi del trattamento il number-needed-to-treat (NNT) identifica il numero di pazienti che devono essere trattati per prevenire, 1 o più fratture da fragilità. Per quanto riguarda lo studio FLEX, il NNT nel gruppo in trattamento con ALN era 34, tuttavia il valore nel sottogruppo con patologia più avanzata e ad 21 Tutti T score <-2,5 Nota 79 Alendronato 7 mg Risedronato 35 mg Alendronato/7 mg + Vitamina D Figura 12. Costo per frattura evitata (marzo 211) assumendo un aderenza alla terapia del 75% (alendronato e risedronato formulazioni generiche) alto rischio fratturativo, definito come da Nota 79 (pregressa frattura vertebrale o femorale o BMD < -3) è risultato pari a 17 (Figura 11) (Idolazzi et al. 213). Il costo della terapia per prevenire un evento fratturativo, pesato con un punteggio specifico per ogni frattura (fracture score), può essere stimato con il NNT calcolato applicando al rischio a 1 anni la riduzione del rischio relativo (RRR%) attribuita al farmaco valutato. Conoscendo il NNT per ciascun farmaco è quindi possibile calcolare il costo della terapia per 1 anni secondo i prezzi in corso (GIBIS 211). I risultati dell analisi condotta nella popolazione italiana Zoledronato 17 Stronzio ranelato che ha ricevuto il trattamento per l osteoporosi secondo quanto previsto dalla Nota 79 AIFA, ed era quindi gravata da un rischio di fratture particolarmente severo, sono riportati in Figura 12. n 1 osteoporosi.it - NUMERO 1-214

11 In sintesi L osteoporosi è una patologia ad elevato impatto negativo su morbilità, qualità di vita e mortalità La carenza di vitamina D è la causa più comune di mancata risposta alla terapia farmacologia dell osteoporosi BIBLIOGRAFIA Adami S. Bisfosfonati. 212; Adami S. Bisfosfonati. 212; XIII(S1):3-4 Adami S. et al. Reumatismo. 29; 61(4): Adami S. et al. Reumatismo. 211;63(3): Bauer D.C. et al. JAMA. Internal Medicine. 214 Pub online May 5 Black D.M. et al. Jama. 26;296: Giusti A. et al. Bone. 211;48: Hernlund E. et al. Arch Osteoporos. 213;8:136 Holick M.F. et al. J Clin Endocrinol Metab 25;9: Idolazzi L. et al. Reumatismo. 213;65(1):22-35 Kanis J.A. et al. Osteoporos Int. 212;23: Lips P. et al. J Intern Med 26;26: McCombs J.S. et al. Maturitas. 24;48: Perkins A.C. et al. Clinical Therapeutics. 28;3(5): Pike C. et al. Pharmaco-economics. 21;28(5): Ralston S.H. et al. Calcif Tissue Int. 211:88: Rossini M.et al. Osteoporosis Int. 26;17: ANDI- SIOMMMS. Raccomandazioni relative all osteonecrosi della mascella/mandibola associata a terapia con bisfosfonati in pazienti con osteoporosi: documento di consenso. 29 RCP Adrovance, 213 SIOMMS. Linee Guida per la Diagnosi, Prevenzione e Terapia dell Osteoporosi. 212 Siris E.S. et al. Arch Intern Med. 24;164: Tarantino U. et al. Clinic Cases in Min Bone Met. 211;8(1):1-6 I benefici della somministrazione di alendronato (ALN) a lungo termine sulla densità minerale ossea (BMD) e i rischi legati all interruzione della terapia, sono stati valutati negli studi FIT e nell estensione a 1 anni del FLEX I risultati hanno evidenziati che la BMD lombare dei pazienti trattati con ALN aumenta rapidamente nel primo anno e continua, anche se più lentamente, per tutti i 1 anni, mentre la BMD femorale aumenta di più nei primi 2 anni Alla fine dei 5 anni di estensione dello studio FLEX, la differenza tra i pazienti trattati per 1 anni e quelli trattati per 5 anni e successivamente non trattati per 5 anni è risultata di 3,8% per la BMD vertebrale e di 2,4% per la BMD femorale È stata osservata una riduzione del rischio di frattura vertebrale del 55% e nelle pazienti con osteoporosi severa una riduzione del rischio di frattura non vertebrale pari al 5%, con il proseguimento della terapia con alendronato fino a 1 anni Alla sospensione della terapia la perdita di massa ossea femorale superiore al 3%, a 2 anni, è risultata significativamente associata al rischio fratturativo L uso dei bisfosfonati nella pratica clinica prevede l assunzione regolare della dose per un periodo minimo di 3-5 anni, nei pazienti ad elevato rischio di frattura è raccomandata la prosecuzione della terapia fino a 1 anni L associazione precostituita di alendronato 7 mg con vitamina D3 56 UI, in un unica compressa una volta a settimana, ha efficacia superiore alla terapia standard: tra coloro che assumono ALN/D56 è stata rilevata una percentuale significativamente più bassa di donne con ipovitaminosi D, sia a 6 sia a 12 mesi. ALN/Vit D ha indotto un aumento della BMD della colonna vertebrale e dell anca superiore rispetto al controllo a 12 mesi, e un hazard ratio di prima caduta pari a,82 a 12 mesi Tenuto conto di quanto l aderenza terapeutica risulti importante nel trattamento della patologia è utile poter disporre di una associazione precostituita ALN/Vitamina D che permetta di migliorare la gestione e i costi sociali dell osteoporosi osteoporosi.it - NUMERO

12 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE ADROVANCE 7 mg/56 UI compresse 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni compressa contiene 7 mg di acido alendronico come alendronato sodico triidrato e colecalciferolo (vitamina D 3) 14 microgrammi (56 UI). Eccipienti con effetto noto: Ogni compressa contiene lattosio anidro 63 mg e saccarosio 16 mg. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Compresse Compresse di colore bianco-biancastro, a forma di rettangolo modificato, con impresso il contorno dell immagine di un osso da un lato e 27 dall altro. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche ADROVANCE è indicato per il trattamento dell osteoporosi postmenopausale in donne che non sono in trattamento con integratori di vitamina D e sono a rischio di insufficienza di vitamina D. ADROVANCE riduce il rischio di fratture vertebrali e dell anca. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Posologia La dose raccomandata è di una compressa di ADROVANCE in monosomministrazione settimanale. I pazienti devono essere informati che in caso di mancata assunzione della dose di ADROVANCE, devono assumere una compressa al mattino successivo al giorno in cui se ne sono accorti. Non si devono prendere due compresse lo stesso giorno ma si deve ricominciare ad assumere una compressa una volta a settimana, nel giorno prescelto come stabilito in precedenza. A causa della natura del processo patologico dell osteoporosi, ADROVANCE deve essere utilizzato come terapia a lungo termine. Non è stata stabilità la durata ottimale del trattamento con bisfosfonati per l osteoporosi. La necessità di un trattamento continuativo deve essere rivalutata in ogni singolo paziente periodicamente in funzione dei benefici e rischi potenziali di ADROVANCE, in particolare dopo 5 o più anni d uso. I pazienti devono assumere integratori di calcio se l introito dietetico non è adeguato (vedere paragrafo 4.4). L equivalenza dell assunzione di 56 UI di vitamina D 3 di ADROVANCE in monosomministrazione settimanale e di 8 UI di vitamina D in monosomministrazione giornaliera non è stata studiata. Popolazione anziana: Negli studi clinici non è stata dimostrata nessuna differenza legata all età nei profili di efficacia o di sicurezza dell alendronato. Non è pertanto necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani. Alterazione della funzione renale: ADROVANCE non è raccomandato in pazienti con funzione renale compromessa quando la velocità di filtrazione glomerulare (VFG) è minore di 35 ml/min, in quanto non vi sono esperienze in proposito. Non è necessario aggiustare il dosaggio nei pazienti con VFG maggiore di 35 ml/min. Popolazione pediatrica: La sicurezza e l'efficacia di ADROVANCE non è stata stabilita nei bambini di età inferiore a 18 anni. ADROVANCE non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 18 anni in quanto non vi sono dati disponibili. Modo di somministrazione Uso orale. Per ottenere un adeguato assorbimento dell alendronato: ADROVANCE deve essere assunto solo con acqua di rubinetto (non acqua minerale) almeno 3 minuti prima di qualsiasi alimento, bevanda o medicinale (inclusi antiacidi, integratori di calcio e vitamine) della giornata. E probabile che altre bevande (inclusa l'acqua minerale), alimenti ed alcuni medicinali riducano l'assorbimento di alendronato (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Le seguenti istruzioni devono essere seguite esattamente per minimizzare il rischio di irritazione esofagea e delle reazioni avverse correlate (vedere paragrafo 4.4): ADROVANCE deve essere deglutito solo dopo essersi alzati dal letto per iniziare la giornata con un bicchiere colmo d acqua (non meno di 2 ml). Il paziente deve deglutire ADROVANCE solo intero. Il paziente non deve frantumare o masticare o sciogliere in bocca la compressa a causa del rischio potenziale che si verifichino ulcerazioni orofaringee. Il paziente non deve distendersi fintanto che non abbia mangiato qualcosa. Il paziente non deve distendersi per almeno 3 minuti dopo aver assunto ADROVANCE. ADROVANCE non deve essere assunto al momento di coricarsi o prima di alzarsi dal letto all inizio della giornata. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. Patologie dell esofago e altri fattori che ritardano lo svuotamento esofageo, come stenosi o acalasia. Impossibilità a stare in piedi o seduti con il busto eretto per almeno 3 minuti. Ipocalcemia. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Alendronato Reazioni avverse del tratto gastrointestinale superiore L alendronato può causare irritazione locale della mucosa del tratto gastrointestinale superiore. A causa del potenziale peggioramento della patologia di base, si deve agire con cautela nel somministrare l alendronato a pazienti con patologie attive a livello del tratto gastrointestinale superiore, quali disfagia, patologie esofagee, gastrite, duodenite, ulcere o con storia recente (entro l anno precedente) di patologie gastrointestinali importanti quali ulcera peptica o sanguinamento gastrointestinale attivo o chirurgia del tratto gastrointestinale superiore esclusa la piloroplastica (vedere paragrafo 4.3). In pazienti con esofago di Barrett già noto, i medici prescrittori devono valutare i benefici ed i rischi potenziali dell'alendronato su base individuale. In pazienti in trattamento con alendronato sono state riportate reazioni a carico dell esofago (alcune gravi e con necessità di ospedalizzazione) quali esofagite, ulcere esofagee ed erosioni esofagee, raramente seguite da stenosi esofagee. Il medico deve, pertanto, fare attenzione alla comparsa di qualsiasi segno o sintomo che indichi una possibile reazione esofagea ed avvisare il paziente di interrompere l alendronato e rivolgersi ad un medico nel caso si verifichino sintomi di irritazione esofagea quali disfagia, odinofagia o dolore retrosternale o insorgenza o peggioramento di pirosi (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di reazioni avverse gravi a livello esofageo sembra essere maggiore nei pazienti che non assumono l alendronato in maniera appropriata e/o che continuano ad assumere l alendronato dopo lo sviluppo di sintomi riferibili ad irritazione esofagea. E molto importante che il paziente conosca e comprenda bene le modalità di assunzione del farmaco (vedere paragrafo 4.2). Il paziente deve essere informato che se non vengono seguite queste precauzioni, può aumentare il rischio di problemi esofagei. Mentre in ampi studi clinici con alendronato non è stato osservato un aumento del rischio, sono stati segnalati (dopo l entrata in commercio del farmaco) rari casi di ulcere gastriche e duodenali, alcuni dei quali gravi ed associati a complicanze (vedere paragrafo 4.8). Osteonecrosi della mandibola/mascella L osteonecrosi della mandibola/mascella, generalmente associata ad estrazione dentale e/o ad infezione locale (inclusa l'osteomielite) è stata riportata in pazienti oncologici in trattamento con regimi comprendenti i bisfosfonati somministrati principalmente per via endovenosa. Molti di questi pazienti erano trattati anche con chemioterapia e corticosteroidi. L osteonecrosi della mandibola/mascella è stata anche riportata in pazienti con osteoporosi in trattamento con i bisfosfonati orali. Quando si valuta il rischio dell'individuo di sviluppare osteonecrosi della mandibola/mascella devono essere presi in considerazione i seguenti fattori di rischio: potenza del bisfosfonato (massima per l'acido zoledronico), via di somministrazione (vedere sopra) e dose cumulativa cancro, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, fumo un'anamnesi di malattia odontoiatrica, scarsa igiene orale, malattia periodontale, procedure odontoiatriche invasive e protesi dentarie con scarsa aderenza. Prima di iniziare il trattamento con i bisfosfonati orali in pazienti in condizioni di salute dentale scadente deve essere presa in considerazione la necessità di un esame odontoiatrico con le appropriate procedure odontoiatriche preventive. Durante il trattamento, questi pazienti devono, se possibile, evitare procedure odontoiatriche invasive. Nei pazienti che hanno sviluppato un'osteonecrosi della mandibola/mascella durante la terapia con bisfosfonati, la chirurgia odontoiatrica può esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di procedure odontoiatriche, non ci sono dati disponibili per suggerire che l interruzione del trattamento con i bisfosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mandibola/mascella. Il giudizio clinico del medico deve guidare il programma di gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio. Durante il trattamento con i bisfosfonati, tutti i pazienti devono essere incoraggiati a mantenere una buona igiene orale, a sottoporsi a periodici controlli odontoiatrici, e a segnalare qualsiasi tipo di sintomo orale quale mobilità dentale, dolore, o gonfiore. Dolore muscoloscheletrico Nei pazienti trattati con bisfosfonati sono stati riportati dolori ossei, articolari e/o muscolari. Nella esperienza post-marketing questi sintomi sono stati raramente gravi e/o hanno causato disabilità (vedere paragrafo 4.8). I tempi di esordio dei sintomi sono risultati variabili da un giorno a diversi mesi dall inizio del trattamento. Nella maggior parte dei pazienti l interruzione del trattamento ha dato luogo ad un sollievo dai sintomi. A seguito di una nuova somministrazione dello stesso farmaco o di un altro bisfosfonato, un sottogruppo di pazienti è andato incontro ad una ricaduta dei sintomi. Fratture atipiche del femore Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all inguine, spesso associato a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. E stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale. Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all anca o all inguine e qualsiasi paziente che 12 osteoporosi.it - NUMERO 1-214

13 manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un incompleta frattura del femore. Insufficienza renale Non si raccomanda l'uso di ADROVANCE in pazienti con compromissione della funzione renale quando la VFG è minore di 35 ml/min (vedere paragrafo 4.2). Osso e metabolismo minerale Si devono considerare con attenzione cause di osteoporosi diverse dalla carenza di estrogeni e dall'età. L'ipocalcemia deve essere corretta prima di iniziare la terapia con ADROVANCE (vedere paragrafo 4.3). Anche altri disordini del metabolismo minerale (come una carenza di vitamina D e ipoparatiroidismo) devono essere trattati adeguatamente prima di iniziare la terapia con ADROVANCE. Il contenuto di vitamina D in ADROVANCE non è adatto a correggere la carenza di vitamina D. In pazienti affetti da queste condizioni cliniche deve essere effettuato il monitoraggio dei livelli del calcio sierico e dei sintomi di ipocalcemia nel corso del trattamento con ADROVANCE. A causa dell effetto positivo dell alendronato sull incremento della mineralizzazione dell osso, possono verificarsi diminuzioni dei livelli sierici del calcio e dei fosfati specialmente nei pazienti che assumono glucocorticoidi nei quali l'assorbimento del calcio può essere ridotto. Tali diminuzioni sono usualmente limitate ed asintomatiche. Vi sono state tuttavia rare segnalazioni di ipocalcemia sintomatica, occasionalmente gravi e spesso a carico di pazienti con condizioni predisponenti (es. ipoparatiroidismo, deficit di vitamina D e malassorbimento del calcio) (vedere paragrafo 4.8). Colecalciferolo La vitamina D 3 può aumentare l entità della ipercalcemia e/o ipercalciuria in caso di somministrazione a pazienti affetti da patologie associate con sovrapproduzione irregolare di calcitriolo (per es. leucemia, linfoma, sarcoidosi). In questi pazienti devono essere monitorati il calcio sierico ed urinario. I pazienti affetti da malassorbimento possono non assorbire adeguatamente la vitamina D 3. Eccipienti Questo farmaco contiene lattosio e saccarosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp, malassorbimento di glucosio-galattosio o insufficienza di saccarasi-isomaltasi non devono assumere questo farmaco. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Alendronato E' probabile che cibo e bevande (inclusa l acqua minerale), integratori di calcio, antiacidi e altri farmaci per somministrazione orale, se assunti contemporaneamente all alendronato, interferiscano con l'assorbimento di quest ultimo. Di conseguenza, i pazienti devono lasciare trascorrere almeno 3 minuti dall'assunzione dell alendronato prima dell assunzione orale di qualsiasi altro farmaco (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Poiché l'uso dei Farmaci Antiinfiammatori Non Steroidei (FANS) è associato con irritazione gastrointestinale, si deve usare cautela durante il trattamento concomitante con alendronato. Colecalciferolo Olestra, gli olii minerali, orlistat, e gli agenti sequestranti della bile (es. colestiramina, colestipolo) possono ostacolare l assorbimento di vitamina D. Gli anticonvulsivanti, la cimetidina e i tiazidi possono incrementare il catabolismo della vitamina D. Ulteriori integratori di vitamina D possono essere presi in considerazione su base individuale. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento ADROVANCE deve essere utilizzato unicamente nelle donne in post-menopausa e pertanto non deve essere utilizzato durante la gravidanza o l allattamento. Gravidanza Non vi sono dati adeguati sull uso di ADROVANCE in donne in gravidanza. Gli studi su animali con alendronato non indicano diretti effetti dannosi sulla gravidanza, lo sviluppo embrio/fetale o lo sviluppo postnatale. L alendronato ha causato distocia dovuta all ipocalcemia nei ratti in gravidanza (vedere paragrafo 5.3). In studi su animali sono state osservate ipercalcemia e tossicità riproduttiva con alti dosaggi di vitamina D (vedere paragrafo 5.3). Allattamento al seno Non è noto se l alendronato viene escreto nel latte umano. Il colecalciferolo ed alcuni dei suoi metaboliti attivi passano nel latte materno. Fertilità I bisfosfonati sono incorporati nella matrice dell'osso, dalla quale sono gradualmente rilasciati nell'arco di anni. Il quantitativo di bisfosfonati incorporati nell'osso dell'adulto, e quindi, il quantitativo disponibile per il rilascio nella circolazione sistemica, è direttamente correlato alla dose e alla durata dell'uso di bisfosfonati (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati sul rischio fetale nell'uomo. Tuttavia, vi è un rischio teorico di danno fetale, principalmente scheletrico, se una donna rimane incinta dopo aver completato un ciclo di terapia con bisfosfonati. Non è stato studiato l'impatto sul rischio di variabili quali il tempo che intercorre tra la cessazione della terapia con bisfosfonati e il concepimento, il tipo di bisfosfonato usato, e la via di somministrazione (via endovenosa nei confronti della via orale). 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari ADROVANCE non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Alcune reazioni avverse (es. visione offuscata, capogiro e grave dolore osseo muscolare o articolare (vedere paragrafo 4.8)) che sono state riportate con ADROVANCE possono influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari in alcuni pazienti. 4.8 Effetti indesiderati Le reazioni avverse riportate più comunemente sono le reazioni avverse del tratto gastrointestinale superiore comprendenti dolore addominale, dispepsia, ulcera esofagea, disfagia, distensione addominale e rigurgito acido (> 1 %). Le seguenti reazioni avverse provengono dagli studi clinici e/o dall uso di alendronato dopo la sua immissione in commercio. Con l'associazione di alendronato e colecalciferolo non è stata identificata alcuna ulteriore reazione avversa. Le frequenze sono definite come: molto comune ( 1/1), comune (da 1/1 a < 1/1), non comune (da 1/1. a < 1/1), raro (da 1/1. a < 1/1.), molto raro (< 1/1.) Disturbi del sistema immunitario: Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Patologie del sistema nervoso: Patologie dell'occhio: Patologie dell'orecchio e del labirinto: Patologie gastrointestinali: Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Raro: reazioni di ipersensibilità incluse orticaria e angioedema Raro: ipocalcemia sintomatica, spesso in associazione con condizioni predisponenti Comune: cefalea, capogiro Non comune: disgeusia Non comune: infiammazione dell'occhio (uveite, sclerite, o episclerite) Comune: vertigine Comune: dolore addominale, dispepsia, stipsi, diarrea, flatulenza, ulcera esofagea*, disfagia*, distensione addominale, rigurgito acido Non comune: nausea, vomito, gastrite, esofagite*, erosioni esofagee*, melena Raro: stenosi esofagea*, ulcerazione orofaringea*, SUP (Sanguinamento, Ulcere, Perforazione) del tratto gastrointestinale superiore Comune: alopecia, prurito Non comune: eruzione cutanea, eritema Raro: eruzione cutanea con fotosensibilità reazioni cutanee gravi inclusa la sindrome di Stevens- Johnson e la necrolisi tossica epidermica Molto comune: dolore muscoloscheletrico (osseo, muscolare o articolare) che talvolta è grave Comune: gonfiore delle articolazioni Raro: osteonecrosi della mandibola/mascella ; fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore (reazione avversa di classe dei bisfosfonati) Comune: astenia, edema periferico Non comune: sintomi transitori come da risposta della fase acuta (mialgia, malessere e raramente febbre), tipicamente associati all inizio del trattamento Vedere paragrafo 4.4 La frequenza negli studi clinici è stata simile sia nel gruppo trattato con farmaco che in quello trattato con placebo. *Vedere paragrafi 4.2 e 4.4 Questa reazione avversa è stata identificata tramite il monitoraggio postmarketing. La frequenza di raro è stata stimata in base a studi clinici rilevanti. Riportate durante l esperienza post-marketing. 4.9 Sovradosaggio Alendronato L'ipocalcemia, l'ipofosfatemia e le reazioni avverse del tratto gastrointestinale superiore, quali disturbi gastrici, pirosi gastrica, esofagite, gastrite o ulcera, possono essere la conseguenza di un sovradosaggio orale. Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento di un sovradosaggio con alendronato. In caso di sovradosaggio con ADROVANCE, somministrare latte o antiacidi che si legano all'alendronato. A causa del rischio di irritazione esofagea, non indurre il vomito e tenere il paziente rigorosamente con il busto eretto. Colecalciferolo Non è stata documentata tossicità da vitamina D nel corso della terapia cronica in adulti generalmente sani ad un dosaggio inferiore a 1. UI/die. In uno studio clinico su persone adulte sane un dosaggio giornaliero di 4. UI di vitamina D3 per un periodo fino a cinque mesi non è stato associato a ipercalciuria o ipercalcemia. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per il trattamento delle malattie dell'osso, Bisfosfonati, associazioni, codice ATC: M5BB3 ADROVANCE è un farmaco di associazione in compressa contenente i due principi attivi sodio alendronato triidrato e colecalciferolo (vitamina D 3). Alendronato Aledronato sodico è un bisfosfonato che agisce come un inibitore specifico del riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti senza effetto diretto sulla formazione dell osso. Studi preclinici hanno mostrato che l alendronato si localizza in maniera preferenziale nei siti di riassorbimento attivo. Viene inibita l attività, ma osteoporosi.it - NUMERO

14 il reclutamento e l adesione degli osteoclasti non sono alterati. Il tessuto osseo formatosi durante il trattamento con l alendronato è qualitativamente normale. Colecalciferolo (vitamina D 3) La vitamina D 3 viene prodotta nella cute attraverso la conversione del 7- deidrocolesterolo a vitamina D 3 dalla luce ultravioletta. In assenza di una adeguata esposizione alla luce solare, la vitamina D 3 è un elemento nutritivo essenziale. La vitamina D 3 viene convertita a 25-idrossivitamina D 3 nel fegato ed immagazzinata per i bisogni dell organismo. La conversione nel rene ad 1,25-diidrossivitamina D 3 (calcitriolo), la forma attiva dell ormone che mobilizza il calcio, è sottoposta a stretta regolazione. L attività principale della 1,25-diidrossivitamina D 3 è quella di aumentare l assorbimento sia del calcio che del fosfato a livello intestinale e di regolare il calcio sierico, l escrezione del calcio e del fosfato renale, la formazione dell osso ed il riassorbimento osseo. La vitamina D 3 è necessaria per la normale formazione dell osso. L insufficienza di vitamina D ha luogo quando sia l esposizione alla luce solare che l assunzione con la dieta sono inadeguate. L insufficienza è associata con un bilancio negativo del calcio, perdita ossea, ed aumentato rischio di frattura scheletrica. In casi gravi, la carenza dà luogo ad iperparatiroidismo secondario, ipofosfatemia, debolezza muscolare prossimale ed osteomalacia, aumentando così il rischio di cadute e di fratture nelle persone affette da osteoporosi. Gli integratori di vitamina D riducono questi rischi e le loro conseguenze. L osteoporosi viene definita come valore della densità minerale ossea (DMO) del rachide o dell anca inferiore di 2,5 deviazioni standard (DS) rispetto al valore medio di una popolazione giovane normale o come anamnesi di frattura patologica, indipendentemente dalla DMO. Studi su ADROVANCE L effetto di ADROVANCE a più basso dosaggio (alendronato 7 mg/vitamina D 3 28 UI) sui parametri relativi alla vitamina D è stato dimostrato in uno studio multinazionale di 15 settimane che ha arruolato 682 donne in post-menopausa affette da osteoporosi (25-idrossivitamina D sierica al basale: media 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; range 22,5-225 nmol/l [9-9 ng/ml]). Le pazienti sono state trattate con la formulazione a minore dosaggio (7 mg/28 UI) di ADROVANCE (n=35) o con alendronato 7 mg (n=332) una volta a settimana; sono stati proibiti ulteriori integratori di vitamina D. Dopo 15 settimane di trattamento i livelli medi di 25-idrossivitamina D sierica sono risultati significativamente superiori (26 %) nel gruppo ADROVANCE (7 mg/28 UI) (56 nmol/l [23 ng/ml]) rispetto al gruppo trattato con alendronato da solo (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). La percentuale di pazienti con insufficienza di vitamina D (25-idrossivitamina D sierica < 7,5 nmol/l- [<15 ng/ml]) è risultata ridotta in misura significativa del 62,5 % con ADROVANCE (7 mg/28 UI) vs alendronato da solo (12 % vs 32 %, rispettivamente), fino a tutta la settimana 5. La percentuale di pazienti con deficit di vitamina D (25-idrossivitamina D sierica < 22,5 nmol/l [< 9 ng/ml]) è risultata ridotta significativamente del 92 % con ADROVANCE (7 mg/28 UI) vs. alendronato da solo (1 % vs 13 %, rispettivamente). In questo studio, i livelli medi di 25-idrossivitamina D nei pazienti con insufficienza di vitamina D al basale (25- idrossivitamina D, da 22,5 a 37,5 nmol/l [da 9 a < 15 ng/ml]) sono aumentati da 3 nmol/l (12,1 ng/ml) a 4 nmol/l (15,9 ng/ml) alla settimana 15 nel gruppo ADROVANCE (7 mg/28 UI) (n=75) e sono diminuiti da 3 nmol/l (12, ng/ml) al basale a 26 nmol/l (1,4 ng/ml) alla settimana 15 nel gruppo trattato con alendronato da solo (n=7). Non vi sono state differenze nel contenuto sierico medio di calcio, fosfato, o calcio urinario nelle 24 ore fra gruppi di trattamento. In uno studio di estensione a 24 settimane nel quale sono state arruolate 619 donne in post-menopausa con osteoporosi è stato dimostrato l'effetto del dosaggio più basso di ADROVANCE (alendronato 7 mg/vitamina D 3 28 UI) più 28 UI aggiuntive di vitamina D 3 per un totale di 56 UI (la quantità di vitamina D 3 nel dosaggio più alto di ADROVANCE) in monosomministrazione settimanale. Le pazienti nel gruppo vitamina D 3 28 sono state trattate con ADROVANCE (7 mg/28 UI) (n=299) e le pazienti nel gruppo vitamina D 3 56 sono state trattate con ADROVANCE (7 mg/28 UI) più ulteriori 28 UI di vitamina D 3 (n=39) in monosomministrazione settimanale; è stato consentito l'uso di integratori aggiuntivi di vitamina D. Dopo 24 settimane di trattamento, i livelli medi di 25-idrossivitamina D sierica sono risultati significativamente più elevati nel gruppo vitamina D 3 56 (69 nmol/l [27,6 ng/ml]) rispetto al gruppo vitamina D 3 28 (64 nmol/l [25,5 ng/ml]). La percentuale di pazienti con insufficienza di vitamina D è stato di 5,4 % nel gruppo vitamina D 3 28 vs. 3,2 % nel gruppo vitamina D 3 56 per tutta l'estensione a 24 settimane. La percentuale di pazienti con deficienza di vitamina D è risultata dello,3 % nel gruppo vitamina D 3 28 vs zero nel gruppo vitamina D Non ci sono state differenze nei livelli medi del calcio e del fosfato sierico o nel calcio urinario delle 24 ore fra i gruppi di trattamento. La percentuale di pazienti con ipercalciuria alla fine del periodo di estensione di 24 settimane non è risultata statisticamente differente fra i gruppi di trattamento. Studi su alendronato L equivalenza terapeutica di alendronato 7 mg in monosomministrazione settimanale (n=519) e alendronato 1 mg/die (n=37) è stata dimostrata in uno studio multicentrico di un anno su donne in post-menopausa con osteoporosi. Gli aumenti medi di DMO dal basale a livello del tratto lombare del rachide ad un anno sono stati del 5,1 % (95 % IC 4,8, 5,4 %) nel gruppo trattato con 7 mg in monosomministrazione settimanale e del 5,4 % (95 % IC 5,, 5,8 %) nel gruppo trattato con 1 mg/die. Gli aumenti medi della DMO sono stati del 2,3 % e del 2,9 % a livello del collo del femore e del 2,9 % e 3,1 % in tutta l anca, rispettivamente per i gruppi trattati con 7 mg in monosomministrazione settimanale e 1 mg una volta al giorno. I due gruppi sono risultati simili anche riguardo agli incrementi di DMO in altri distretti ossei. Gli effetti dell alendronato sulla massa ossea e sull incidenza di fratture nelle donne in post-menopausa sono stati esaminati in due studi iniziali sull efficacia, di disegno identico (n=994) e nel Fracture Intervention Trial (FIT: n=6.459). Negli studi iniziali sull efficacia, gli aumenti medi della DMO con alendronato 1 mg/die confrontati con il placebo a tre anni sono stati dell 8,8 %, 5,9 % e 7,8 % a livello rispettivamente del rachide, del collo del femore e del trocantere. Anche la DMO dell organismo in toto è aumentata in maniera significativa. C è stata una riduzione del 48 % (alendronato 3,2 % vs placebo 6,2 %) nella proporzione di pazienti trattati con alendronato con una o più fratture vertebrali rispetto a quelli trattati con il placebo. Nell estensione a due anni di questi studi, la DMO ha continuato ad aumentare a livello del rachide e del trocantere e si è mantenuta stabile a livello del collo del femore e dell organismo in toto. Il FIT è costituito da due studi controllati con placebo su alendronato una volta al giorno (5 mg al giorno per due anni e 1 mg al giorno per uno o due ulteriori anni): FIT 1: uno studio a tre anni su 2.27 pazienti con almeno una frattura vertebrale (da compressione) al basale. In questo studio, l assunzione giornaliera di alendronato ha ridotto l incidenza di 1 nuova frattura vertebrale del 47 % (alendronato 7,9 % vs placebo 15, %). È stata inoltre rilevata una riduzione statisticamente significativa nell incidenza di fratture dell anca (1,1 % vs 2,2 %, una riduzione del 51 %). FIT 2: uno studio a quattro anni su pazienti con ridotta massa ossea ma senza fratture vertebrali al basale. In questo studio è stata osservata una differenza significativa nell analisi del sottogruppo di donne osteoporotiche (37 % della popolazione globale dello studio, con osteoporosi secondo la definizione di cui sopra) nell incidenza di fratture dell anca (alendronato 1, % vs placebo 2,2 %, una riduzione del 56 %) e nell incidenza di 1 frattura vertebrale (2,9 % vs 5,8 %, una riduzione del 5 %). Dati di laboratorio Negli studi clinici, sono state riportate riduzioni asintomatiche, lievi e transitorie del calcio e del fosfato sierici rispettivamente nel 18 % e nel 1 % circa dei pazienti trattati con alendronato 1 mg/die rispetto a 12 % e 3 % circa di quelli trattati con placebo. Tuttavia, le incidenze delle riduzioni del calcio sierico fino a valori < 8, mg/dl (2, mmol/l) e del fosfato sierico fino a valori di 2, mg/dl (,65 mmol/l) rilevate nei due gruppi di trattamento sono risultate simili. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Alendronato Assorbimento Rispetto ad una dose di riferimento somministrata per via endovenosa, la biodisponibilità orale media dell'alendronato nelle donne è stata dello,64 % per dosi da 5 mg a 7 mg, somministrate dopo il digiuno notturno e 2 ore prima di una colazione standardizzata. Allo stesso modo, la biodisponibilità si è ridotta a circa lo,46 % e lo,39 % quando l'alendronato è stato somministrato un'ora o mezz'ora prima di una colazione standardizzata. Negli studi sull osteoporosi l alendronato è risultato efficace quando è stato somministrato almeno 3 minuti prima del primo alimento o bevanda della giornata. L alendronato contenuto nella compressa di associazione di ADROVANCE (7 mg/56 UI) è bioequivalente a una compressa di alendronato 7 mg. La biodisponibilità è stata trascurabile quando l'alendronato è stato somministrato con o entro le due ore da una colazione standardizzata. La somministrazione concomitante di caffè o succo di arancia con alendronato ne ha ridotto la biodisponibilità di circa il 6 %. In soggetti sani, il prednisone somministrato per via orale (2 mg tre volte al giorno per cinque giorni) non ha prodotto cambiamenti clinicamente rilevanti nella biodisponibilità orale dell alendronato (un incremento medio dal 2 % al 44 %). Distribuzione Studi sul ratto mostrano che in seguito alla somministrazione endovenosa di 1 mg/kg l'alendronato, inizialmente distribuito nei tessuti molli, viene rapidamente ridistribuito a livello osseo o escreto nelle urine. Nell'uomo il volume medio di distribuzione allo stato di equilibrio, esclusivo dell'osso, è almeno di 28 litri. Le concentrazioni plasmatiche dell alendronato in seguito a dosi orali terapeutiche sono troppo basse per essere rilevate analiticamente (< 5 ng/ml). Nell'uomo il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 78 %. Biotrasformazione Sia nell'uomo che nell'animale non vi è evidenza che l'alendronato venga metabolizzato. Eliminazione In seguito a una dose endovenosa singola di alendronato marcato con 14 C, circa il 5 % della radioattività è stato escreto nelle urine entro 72 ore e non è stata riscontrata radioattività, se non minima, nelle feci. Dopo somministrazione endovenosa singola di 1 mg, la clearance renale dell'alendronato è stata 71 ml/min e la clearance sistemica non ha superato i 2 ml/min. Le concentrazioni plasmatiche si sono ridotte di oltre il 95 % entro sei ore dalla somministrazione endovenosa. E stato stimato che l emivita terminale nell uomo superi i dieci anni, riflettendo il rilascio dell alendronato dallo scheletro. Nel ratto l'escrezione renale di alendronato non avviene mediante sistemi di trasporto acido - base e di conseguenza non si prevede che nell'uomo interferisca a questo livello con l'escrezione di altri farmaci. Colecalciferolo Assorbimento In persone sane (di entrambi i sessi) a seguito della somministrazione di ADROVANCE 7 mg/56 UI al mattino a digiuno e due ore prima di un pasto, l area media sotto la curva concentrazione sierica-tempo (AUC -8h) per la vitamina D 3 (non aggiustata per i livelli di vitamina D 3 endogena) è risultata di 49,2 ng-h/ml. La massima concentrazione sierica media (C max) di vitamina D 3 è stata di 12,2 ng/ml, e il tempo mediano richiesto per raggiungere la massima 14 osteoporosi.it - NUMERO 1-214

15 concentrazione sierica (T max) è stata di 1,6 ore. La biodisponibilità delle 56 UI di vitamina D 3 in ADROVANCE è simile alle 56 UI di vitamina D 3 somministrata da sola. Distribuzione Dopo l assorbimento, la vitamina D 3 entra nel circolo ematico veicolata dai chilomicroni. La vitamina D 3 viene rapidamente distribuita per lo più nel fegato dove viene metabolizzata a 25-idrossivitamina D 3, la principale forma di riserva. Quantità più trascurabili vengono distribuite ai tessuti adiposo e muscolare ed immagazzinate in questi siti come vitamina D 3 per un successivo rilascio nella circolazione. La vitamina D 3 circolante è legata alla proteina legante la vitamina D. Biotrasformazione La vitamina D 3 viene rapidamente metabolizzata per idrossilazione nel fegato a 25- idrossivitamina D 3, e successivamente metabolizzata nel rene a 1,25- diidrossivitamina D 3, che è la forma biologicamente attiva. Un ulteriore idrossilazione ha luogo prima dell eliminazione. Una piccola percentuale di vitamina D 3 va incontro a glucuronidazione prima di essere eliminata. Eliminazione Quando la vitamina D 3 radioattiva è stata somministrata a persone sane, l escrezione urinaria media di radioattività dopo 48 ore è risultata del 2,4 %, e l escrezione fecale media di radioattività dopo 4 giorni è risultata del 4,9 %. In entrambi i casi, la radioattività escreta è risultata derivare quasi esclusivamente dai metaboltiti della molecola originaria. L emivita media della vitamina D 3 sierica dopo una dose orale di ADROVANCE (7 mg/28 UI) è di circa 24 ore. Alterazione della funzione renale Gli studi preclinici mostrano che l alendronato che non si deposita nell osso è rapidamente escreto nelle urine. Non è stata rilevata evidenza di saturazione della captazione da parte del tessuto osseo a seguito di somministrazione cronica di dosi endovenose cumulative fino a 35 mg/kg negli animali. Sebbene non siano disponibili informazioni cliniche, è probabile che, come nell'animale, l'eliminazione dell'alendronato per via renale sia ridotta in pazienti con funzione renale compromessa. Di conseguenza si potrebbe prevedere un accumulo leggermente superiore di alendronato a livello osseo in pazienti con funzione renale compromessa (vedere paragrafo 4.2). 5.3 Dati preclinici di sicurezza Non sono stati condotti studi non clinici con l associazione di alendronato e colecalciferolo. Alendronato I dati non clinici non indicano alcun rischio specifico nell uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza, tossicità a dose ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno. Studi condotti sui ratti hanno mostrato che il trattamento con alendronato durante la gravidanza è associato a distocia legata a ipocalcemia nelle madri durante il parto. Negli studi, i ratti ai quali sono state somministrate le dosi più alte hanno mostrato una maggiore incidenza di ossificazione fetale incompleta. Non è nota la rilevanza di tali reperti per l uomo. Colecalciferolo A dosaggi molto superiori al range terapeutico, in studi animali è stata osservata tossicità riproduttiva. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Cellulosa microcristallina (E 46) Lattosio anidro T Trigliceridi a catena media Gelatina Croscarmellosa sodica Saccarosio Silice, colloidale anidra Magnesio stearato (E 572) Butilidrossitoluene (E 321) Amido modificato (mais) Silicato di sodio e alluminio (E 554) 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di Validità 18 mesi. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare nel blister originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall'umidità. 6.5 Natura, contenuto del contenitore e prezzo Blister in alluminio/alluminio in astucci da 2, 4, 12 compresse. E possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 4 compresse 25, Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Regno Unito Rappresentante in Italia: ADDENDA PHARMA Srl, Viale Shakespeare, Roma Concessionario per la vendita: SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite SpA Viale Shakespeare, Roma 8. NUMERI DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/6/364/6 2 compresse AIC n /E EU/1/6/364/7 4 compresse AIC n /E EU/1/6/364/8 12 compresse AIC n /E 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 4 gennaio DATA DI REVISIONE DEL TESTO 19 Aprile 212 ST 15 G G osteoporosi.it - NUMERO

16 Cl las asse A Nota 79 - RR Data di deposito AIFA 7/1/214 COD: AlendronatoVitaminaD L un e la nione dà sicur la forza rezza 1,3 1,2 Titolare AIC: Merck Sharp & Dohme Ltd Rappresentante e per l Italia: Addenda Pharma s.r..l. Concessionaria per la vendita: Sigma-tau industrie farmaceutiche riunite