NUTRIZIONE ED INTEGRAZIONE performance atletica e salute

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1 Biiosystem.com NUTRIZIONE ED INTEGRAZIONE performance atletica e salute Claudio Tozzi Claudio Tozzi 1

2 2 MANIPOLARE LA MIOSTATINA E L MTOR PER IPERTROFIA E LA SALUTE

3 Nel 1964, una spedizione della McGill university (Canada) sbarcò nell Isola di Pasqua Prese molti campioni di piante, animale e anche campioni di sangue/saliva degli abitanti Ma anche un campione di terra MTOR RAPAMICINA 3

4 Venne trovato un composto (fabbricato da un batterio a fini difensivi), che venne chiamato RAPAMICINA (dal nome indigeno dell isola RAPA NUI) La Rapamicina allunga la vita media in diverse specie animali MTOR RAPAMICINA 4

5 5 MTOR RAPAMICINA

6 MTOR RAPAMICINA Nel passato solo la restrizione calorica era riuscita a tanto 6

7 MTOR RAPAMICINA Ma tutte e due le soluzioni presentano delle difficoltà 1)La restrizione calorica è molto vicina alla fame e non è praticabile (almeno in questo modo) 2) La Rapamicina ha diversi effetti collaterali e non può essere utilizzata negli umani: deprime il sistema immunitario 7

8 MTOR RAPAMICINA Tuttavia la Rapamicina ha indirizzato l attenzione verso un meccanismo vecchio di un miliardo di anni che coinvolge una particolare proteina (e il gene che ne specifica la costituizione): la TOR 8

9 MTOR RAPAMICINA Chiamata mtor nella versione per i mammiferi (mammalian target of rapamycin), essa regola l invecchiamento Sopprimendo la sua attività nelle cellule sembra sia possibile far scendere il rischio di contrarre cancro, Alzheimer, diabete 2, ecc 9

10 MTOR RAPAMICINA L mtor è però fondamentale anche della sintesi proteica Nel contempo inibisce anche il catabolismo Il risultato totale è che aumenta in modo importante e decisivo la massa muscolare 10

11 MTOR RAPAMICINA si è scoperto che il gene codifica di un enzima (una proteina dotata di attività catalitica) si combina nel citoplasma (liquido della cellula vi si trovano disperse tutte le sostanze chimiche vitali) con diverse altra proteine formando un complesso detto TORC1 11

12 MTOR RAPAMICINA Il TORC1 sovraintende l attività legata alla crescita cellulare La rapamicina agisce soprattutto sul TORC1, anche se esiste anche un altro complesso meno noto chiamato TORC2. 12

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15 COME STIMOLARE L MTOR 1) Alimentazione 2) Manipolazioni dei nutrienti 3) manipolazioni nutrizionali cicliche 4) Integratori 5) Farmaci 15

16 COME STIMOLARE L MTOR: 1) ALIMENTAZIONE Il semplice aumento dell apporto calorico di nutrienti stimola ovviamente l MTOR Tuttavia è ovvio che ne consegue anche un possibile aumento della % di grasso corporeo e un sovrastimolazione continua dell MTORC1 (specialmente in età avanzata) non è consigliabile 16

17 COME STIMOLARE L MTOR: 2) MANIPOLAZIONI DEI NUTRIENTI:PROTEINE Il MTOR viene stimolato maggiormente da un elevato apporto proteico Tuttavia questo non è consigliato per lunghi periodi di tempo, in quanto il corpo tende ad assuefarsi a grandi quantità di protidi 17

18 COME STIMOLARE L MTOR: 2) MANIPOLAZIONI DEI NUTRIENTI:GRASSI Uno studio* di Rivas et al. ha dimostrato che una dieta iperlipidica in cronico fa scattare l insensibilità all insulina Questa fa diminuire il segnale all MTOR e quindi la sintesi proteica l'inibizione di mtor deriva dal feedback negativo all'interno della via di segnalazione dell'insulina *mtor function in skeletal muscle: a focal point for overnutrition and exercise - Rivas et al. Applied Physiology, Nutrition, and Metabolism, 2009, 34(5): , /H Exercise Metabolism Group, RMIT University, Bundoora, Victoria 3083, Australia. The Research Division, Joslin Diabetes Center and Department of Medicine, Harvard Medical School, Boston, MA 02215, USA. 18

19 COME STIMOLARE L MTOR: 2) MANIPOLAZIONI DEI NUTRIENTI:GRASSI Il consumo cronico di dieta iperlipidica sovrastimola l MTOR che a sua volta attiva pesantemente la molecola S6K *mtor function in skeletal muscle: a focal point for overnutrition and exercise - Rivas et al. Applied Physiology, Nutrition, and Metabolism, 2009, 34(5): , /H Exercise Metabolism Group, RMIT University, Bundoora, Victoria 3083, Australia. The Research Division, Joslin Diabetes Center and Department of Medicine, Harvard Medical School, Boston, MA 02215, USA. 19

20 COME STIMOLARE L MTOR: 2) MANIPOLAZIONI DEI NUTRIENTI:GRASSI L iperattività dell S6K produce dei segnali di inattivazione entro il processo a cascata dei segnali insulinici In questo modo diminuisce la sensibilità all insulina lungo l attivazione dell MTOR e della sintesi proteica *mtor function in skeletal muscle: a focal point for overnutrition and exercise - Rivas et al. Applied Physiology, Nutrition, and Metabolism, 2009, 34(5): , /H Exercise Metabolism Group, RMIT University, Bundoora, Victoria 3083, Australia. The Research Division, Joslin Diabetes Center and Department of Medicine, Harvard Medical School, Boston, MA 02215, USA. 20

21 COME STIMOLARE L MTOR: 3) MANIPOLAZIONI CICLICHE A) Ciclizzazione proteica 21

22 CICLIZZAZIONE PROTEICA PRIMA FASE: IPERPROTEICA a 3,3 g/kg al giorno per 3 giorni ( 265 grammi x un atleta di 80 kg) Calorie indicative: 1800 Carboidrati: 100/125 g. (frutta/verdura) Grassi: 40/45 g. (olio d Oliva, olio di cocco, omega 3) 22

23 CICLIZZAZIONE PROTEICA SECONDA FASE: successivi 3 giorni in IPOPROTEICA a 1,1 g/kg al giorno per 3 giorni ( 88 g. x un atleta di 80 kg) Calorie indicative: 2100 Carboidrati: 300 g. (frutta/verdura) Grassi: 40/45 g. (olio d Oliva, olio di cocco, omega 3) 23

24 COME STIMOLARE L MTOR: 3) MANIPOLAZIONI CICLICHE B) La dieta ABCDE è l'acronimo di Anabolic Burst Cycling Of Diet and Exercise, cioè Ciclo anabolico di dieta ed esercizio - Torbjorn Akerfeldt 24

25 DIETA ABCDE Tobjorn Akerfeldt 25

26 COME STIMOLARE L MTOR: 3) MANIPOLAZIONI CICLICHE C) Dieta Ketogenica/Ketogenica ciclica/ketogenica paleo Diet 26

27 KETOGENIC DIET Grassi: 70-75% delle calorie Proteine: 20-25% Carboidrati: 5-10% (20-50 g.) Esistono altre versioni 27

28 KETOGENIC DIET L'obiettivo è quello di raggiungere uno stato metabolico chiamato chetosi. Chetosi è un normale processo metabolico in cui le cellule del corpo bruciano frammenti di grassi chiamati chetoni invece di glucosio per il carburante È stato anche dimostrato di migliorare le condizioni patologiche come l'epilessia, autismo, Alzheimer, cancro e altro 28

29 KETOGENIC DIET Ci sono tre tipi principali di chetone corpi presenti nel sangue umano quando il processo metabolico di chetosi è in corso: Acetoacetato (AcAc) β-idrossibutirrato (BHB) acetone In condizioni di low-carb e quindi bassi livelli di insulina, i corpi chetonici fornire fino al 50% del fabbisogno energetico per la maggior parte dei tessuti corporei, e fino al 70% dell'energia richiesta dal cervello. Inoltre sopprimono il senso della fame 29

30 KETOGENIC DIET La chetosi provocata da una dieta chetogenica non è pericolosa perché è regolata da livelli di insulina nel corpo E semplicemente il processo metabolico per bruciare il grasso come carburante, e se non si è diabetici o alcolisti, è perfettamente sicuro (GODENDO IN CHETOSI) 30

31 KETOGENIC DIET La chetosi non deve essere confusa con la chetoacidosi, una condizione molto pericolosa per la salute Acidosi chetogenica può avvenire durante: Ph troppo basso Diabete di tipo I lunghi periodi di digiuno Allenamento troppo frequente/intenso abuso di alcolici (questa condizione è chiamata chetoacidosi alcolica) Quantity of Body Ketones Condition Being Produced After a meal: 0.1 mmol/l Overnight 0.3 mmol/l Fast: Ketogenic Diet 1-5 mmol/l (Nutritional ketosis): >20 Days 10 mmol/l Fasting: Uncontrolled Diabetes >25 mmol/l (Ketoacidosis): 31

32 KETOGENIC DIET La chetoacidosi è comunque del tutto scongiurata in caso di Chetogenica Paleo Diet-pH L esclusione dei latticini (alcuni molto acidi) e il controllo dell equilibrio acido-base con acqua alcalina/integratori permette il perfetto controllo della situazione 32

33 KETOGENIC DIET Dieta chetogenica MCT utilizza una forma di olio di cocco, che è ricco di MCT (trigliceridi a catena media, a base di acidi grassi con catene di carbonio più brevi e sono più chetogenici rispetto LCT), per fornire circa metà delle calorie è quindi necessaria un minor quantità di grassi totale possono essere consumati una maggiore proporzione di carboidrati e proteine In questo modo sono possibili una maggiore varietà di scelte alimentari e apporto vitaminico 33

34 KETOGENIC DIET (KD)- mtor Uno studio di McDaniel et al. ha dimostrato che la KD diminuisce in modo significativo la funzione insulinica e l attivazione delle sintesi proteica muscolare dell mtor Epilepsia Mar;52(3):e7-11. doi: /j x. Epub 2011 Mar 3. The ketogenic diet inhibits the mammalian target of rapamycin (mtor) pathway. McDaniel SS, Rensing NR, Thio LL, Yamada KA, Wong M. 34

35 KETOGENIC DIET (KD)- mtor Epilepsia Mar;52(3):e7-11. doi: /j x. Epub 2011 Mar 3. The ketogenic diet inhibits the mammalian target of rapamycin (mtor) pathway. 35 McDaniel SS, Rensing NR, Thio LL, Yamada KA, Wong M.

36 KETOGENIC DIET (KD)- mtor L inibizione dell mtor dovuta essenzialmente al basso livello di glucosio/insulina è tuttavia solo parzialmente mitigata dagli alti livelli di grassi/proteine La riduzione di crisi epilettiche potrebbe essere legata all inibizione di mtor Epilepsia Mar;52(3):e7-11. doi: /j x. Epub 2011 Mar 3. The ketogenic diet inhibits the mammalian target of rapamycin (mtor) pathway. McDaniel SS, Rensing NR, Thio LL, Yamada KA, Wong M. 36

37 KETOGENIC DIET (KD)- mtor Uno studio di Bielohuby et al. ha dimostrato che la KD porta dentro il fegato l insensibilità all ormone della crescita Endocrinology May;152(5): doi: /en Epub 2011 Mar 22. Lack of dietary carbohydrates induces hepatic growth hormone (GH) resistance in rats - Bielohuby M et al. 37

38 KETOGENIC DIET (KD)- mtor L insensibilità dell ormone della crescita porta ad una carenza di IGF-1 (Insulin Grow Factor 1) prodotta dal fegato Questo a sua volta fa diminuire la segnalazione nelle vie insuliniche e dell mtor Endocrinology May;152(5): doi: /en Epub 2011 Mar 22. Lack of dietary carbohydrates induces hepatic growth hormone (GH) resistance in rats - Bielohuby M et al. 38

39 KETOGENIC DIET (KD)- mtor Tutto questo porta alla diminuzione della sintesi proteica nelle cellule muscolari In sostanza: perdita di massa muscolare Endocrinology May;152(5): doi: /en Epub 2011 Mar 22. Lack of dietary carbohydrates induces hepatic growth hormone (GH) resistance in rats - Bielohuby M et al. 39

40 KETOGENIC DIET (KD)- mtor La LC-HFD comportare una maggiore accumulo di grasso viscerale e riduzione della crescita nei ratti indipendenti delle calorie. Questi effetti sfavorevoli sembrano essere una conseguenza del deficit del sistema GH / IGF 1) la quasi totale assenza di carboidrati alimentari nella dieta induce uno stato di resistenza epatica GH con conseguente segnalazione GHR (recettore dell ormone della crescita) deteriorata e ridotta secrezione epatica di IGF-1. 2)La LC-HFD caratterizzata da un'estrema HF (alti grassi) e basso contenuto di proteine, i meccanismi di feedback centrali sono compromessi, impedendo ad un regolazione in alto della secrezione di GH in risposta a bassi di IGF-1. 40

41 Schema che mostra che la dieta LC-HFD (bassi carbo/alti grassi) ha effetti indotti sul sistema GH / IGF e cambiamenti associati a ossa/muscoli rispetto ai ratti alimentati con una dieta standard di controllo. Bielohuby M et al. Endocrinology 2011;152: by Endocrine Society

42 A, Box blots of median GH concentrations and the 5 95% range from serial blood samplings (n = 80/diet group). Bielohuby M et al. Endocrinology 2011;152: by Endocrine Society

43 EQUILIBRIO ACIDO/BASE PH - mtor Acidificazione del citoplasma e l'ambiente extracellulare è associata a molte condizioni fisiologiche e patologiche, come l'esercizio intenso, ipossia e cancerogenesi L'acidificazione colpisce anche la sintesi proteica, la crescita e la proliferazione, controllati anche dall mtorc1 PLoS One. 2011;6(6):e Regulation of mtorc1 signaling by ph. Balgi AD, Diering GH, Donohue E, Lam KK, Fonseca BD, Zimmerman C, Numata M, Roberge M. Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of British Columbia, Vancouver, British Columbia, Canada. 43

44 EQUILIBRIO ACIDO/BASE PH - mtor l ph extracellulare dei tumori solidi è comunemente acido, che vanno 6,2-7,0 il ph del sangue può scendere al di sotto di 7,0 durante un grave acidosi metabolica Per vedere se il ph acido extracellulare in questo intervallo influisce sulla segnalazione dell mtorc1, delle cellule umane di carcinoma mammario MCF-7 sono state incubate per 5/30 minuti nel mezzo di coltura cellulare tamponato a diversi valori di ph. - Van Sluis R, Bhujwalla ZM, Raghunand N, Ballesteros P, Alvarez J, et al. (1999) In vivo imaging of extracellular ph using 1H MRSI. Magn Reson Med 41: Kraut JA, Madias NE (2010) Metabolic acidosis: pathophysiology, diagnosis and management. Nat Rev Nephrol 6: Levraut J, Grimaud D (2003) Treatment of metabolic acidosis. Curr Opin Crit Care 9:

45 Figure 2. Changes in intracellular ph in cells exposed to extracellular acidification. Balgi AD, Diering GH, Donohue E, Lam KKY, et al. (2011) Regulation of mtorc1 Signaling by ph. PLoS ONE 6(6): e doi: /journal.pone

46 EQUILIBRIO ACIDO/BASE PH - mtor Esposizione delle cellule a ph 6,2-6,6 ha suscitato una diminuzione rapida e pronunciata della segnalazione dell mtorc1 Rilevabile entro 5 minuti e praticamente completa in 30 minuti (Fig. 1A). Balgi AD, Diering GH, Donohue E, Lam KKY, et al. (2011) Regulation of mtorc1 Signaling by ph. PLoS ONE 6(6): e doi: /journal.pone

47 EQUILIBRIO ACIDO/BASE PH - mtor Esposizione a mezzo tamponato a ph causato la parziale inibizione dell mtorc1 a 30 min mentre un'elevata attività mtorc1 stata osservata a valori fisiologici di ph di 7,2 e 7,4 (Fig. 1A) 47

48 EQUILIBRIO ACIDO/BASE PH - mtor L acidificazione cellulare può influenzare negativamente la sintesi delle proteine 48

49 49 L'esposizione a al ph acido inibisce mtorc1 extracell. (Thr389phosphorylation S6K), ERK Thr202/Tyr204 fosforilazione, MEK Ser217/221 fosforilazione e Raf fosforilazione Ser338. I grandi asterischi rossi indicano inibizione fosforilazione più forte.

50 EQUILIBRIO ACIDO/BASE PH - mtor I complessi TSC/MEF sono stati esposti a ph 6.2, 6.4, 6.6 o 7.4 per 1 ora e la sintesi proteica è stata misurata durante gli ultimi 15 min di incubazione. La sintesi proteica è stata fortemente ridotta a ph 6,2 in entrambe le linee cellulari A ph 6.4 e 6.6, la sintesi delle proteine è stato solo leggermente più inibito in TSC2+ /+ MEF rispetto a TSC2-/- MEF. 50

51 Figure 8. Effect of extracellular acidification on protein synthesis. Balgi AD, Diering GH, Donohue E, Lam KKY, et al. (2011) Regulation of mtorc1 Signaling by ph. PLoS ONE 6(6): e doi: /journal.pone

52 INTEGRATORI - mtor Leucina Aminoacidi essenziali Omega 3 52

53 INTEGRATORI ESSENZIALI/mTOR Aminoacidi essenziali Gli amminoacidi essenziali sono quegli amminoacidi che un organismo non è in grado di sintetizzare da sé in quantità sufficiente deve assumere con l'alimentazione. 53 Essential Nonessential ** Histidine Isoleucine Leucine Lysine Methionine Phenylalanine Threonine Tryptophan Valine Alanine Arginine* Aspartic acid Cysteine* Glutamic acid Glutamine* Glycine* Proline* Serine* Tyrosine* Asparagine* Selenocysteine (*) Essential only in certain cases. [1][2] (**) Pyrrolysine, sometimes considered "the 22nd amino acid", is not listed here as it is not used by humans. [3]

54 INTEGRATORI ESSENZIALI/mTOR Uno studio di Walker et al. ha dimostrato che l assunzione di amino-acidi essenziali negli umani stimola l attività dell MTOR se presi immediatamente dopo il workout prolungano la sintesi proteica post-workout la prolunga per due ore Med Sci Sports Exerc Dec;43(12): Exercise, amino acids, and aging in the control of human muscle protein synthesis. Walker DK et al. 54

55 INTEGRATORI ESSENZIALI/mTOR Il dosaggio deve essere attorno ai 10 grammi di A. essenziali al giorno, per incrementare le scorte di aminoacidi nella cellula muscolare Questo dosaggio stimola le vie di segnalazione insuliniche che attivano a loro volta l mtor Med Sci Sports Exerc Dec;43(12): Exercise, amino acids, and aging in the control of human muscle protein synthesis. Walker DK et al. 55

56 Med Sci Sports Exerc Dec;43(12): Exercise, amino acids, and aging in the control of human muscle protein synthesis. Walker DK et al. 56

57 INTEGRATORI ESSENZIALI/mTOR Un altro studio* sui topi è stato dimostrato che l abbinamento carboidrati+aminoacidi essenziali stimola la sintesi proteica maggiormente rispetto alla sommistrazione di soli AAE *Am J Physiol Endocrinol Metab Dec;301(6):E Leucine or carbohydrate supplementation reduces AMPK and eef2 phosphorylation and extends postprandial muscle protein synthesis in rats. Wilson et al. 57

58 INTEGRATORI ESSENZIALI/mTOR I carboidrati sono l energia preferita dalla cellula muscolare, rispetto agli aminoacidi In questo modo il consumo dei glucidi diminuisce l utilizzazione degli AA come fonte energetica il risultato finale è che si genera grande aumento degli AAE nella cellula, migliorando cosi la sintesi proteica *Am J Physiol Endocrinol Metab Dec;301(6):E Leucine or carbohydrate supplementation reduces AMPK and eef2 phosphorylation and extends postprandial muscle protein synthesis in rats. Wilson et al. 58

59 Postprandial changes for muscle protein synthesis (MPS). Wilson G J et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2011;301:E1236-E by American Physiological Society

60 INTEGRATORI ESSENZIALI/mTOR In caso di consumo di carbo l enzima AMPK (5' AMPactivated protein kinase) che è misuratore di energia della cellula, disattiverà la produzione di ATP. In considerazione del fatto che l AMPK inibisce mtor, spegnendola stimolerà anche l'attività di mtor *Am J Physiol Endocrinol Metab Dec;301(6):E Leucine or carbohydrate supplementation reduces AMPK and eef2 phosphorylation and extends postprandial muscle protein synthesis in rats. Wilson et al. 60

61 INTEGRATORI OMEGA 3 LC/mTOR Gli acidi grassi Omega 3 a catena lunga (EPA/DHA del pesce) stimolano la sintesi proteica tramite attivazione dell Mtor *J Physiol Feb 15;579(Pt 1): Epub 2006 Dec 7. Long-chain omega-3 fatty acids regulate bovine whole-body protein metabolism by promoting muscle insulin signalling to the Akt-mTOR-S6K1 pathway and insulin sensitivity. Gingras AA et al. 61

62 INTEGRATORI OMEGA 3 LC/mTOR Gli Omega 3 a catena lunga attivano in maniera specifica l mtor la sintesi proteica muscolare tramite le vie di segnalazione insuliniche *J Physiol Feb 15;579(Pt 1): Epub 2006 Dec 7. Long-chain omega-3 fatty acids regulate bovine whole-body protein metabolism by promoting muscle insulin signalling to the Akt-mTOR-S6K1 pathway and insulin sensitivity. Gingras AA et al. 62

63 INTEGRATORI OMEGA 3 LC/mTOR Gli Omega 3-LC stimolano l asse insulinamtor-sintesi proteica tramite la diminuzione dell infiammazione dell intero corpo Infiammazione che ha dimostrato di provocare insensibilità all insulina *J Physiol Feb 15;579(Pt 1): Epub 2006 Dec 7. Long-chain omega-3 fatty acids regulate bovine whole-body protein metabolism by promoting muscle insulin signalling to the Akt-mTOR-S6K1 pathway and insulin sensitivity. Gingras AA et al. 63

64 INTEGRATORI OMEGA 3 LC/mTOR Durante l'insulinoresistenza (IR), il recettore dell'insulina segnalazione al GLUT 4 è inibita GLUT 4 non può quindi trasportare il glucosio Così, in IR, al glucosio viene impedito di entrare cellule muscolari e adipose. *J Physiol Feb 15;579(Pt 1): Epub 2006 Dec 7. Long-chain omega-3 fatty acids regulate bovine whole-body protein metabolism by promoting muscle insulin signalling to the Akt-mTOR-S6K1 pathway and insulin sensitivity. Gingras AA et al. 64

65 INTEGRATORI OMEGA 3 LC/mTOR L espressione del GLUT4 (trasportatore del glucosio) aumenta con gli omega 3-LC *J Physiol Feb 15;579(Pt 1): Epub 2006 Dec 7. Long-chain omega-3 fatty acids regulate bovine whole-body protein metabolism by promoting muscle insulin signalling to the Akt-mTOR-S6K1 pathway and insulin sensitivity. Gingras AA et al. 65

66 INTEGRATORI OMEGA 3 LC/mTOR Lo stesso studio ha dimostrato che il consumo di omega 3- LC produce un incremento dell incorporazione aminoacidica dentro la sintesi muscolare proteica del 108% *J Physiol Feb 15;579(Pt 1): Epub 2006 Dec 7. Long-chain omega-3 fatty acids regulate bovine whole-body protein metabolism by promoting muscle insulin signalling to the Akt-mTOR-S6K1 pathway and insulin sensitivity. Gingras AA et al. 66

67 FARMACI METFORMINA/mTOR La Metformina, un ipoglicemizzante orale utilizzato per il diabete, inibisce l mtor Inoltre attiva l AMPK, un enzima che è stimolato in modo analogo dalla restrizione calorica e promuove la risposta di stress nelle cellule 67 Vázquez-Martín A et al, Clin Transl Oncol 2009;11:

68 FARMACI METFORMINA/mTOR La Metformina sembra imitare gli effetti della restrizione calorica sul livello di attività di alcuni geni dei topi Qualche risultato ha anche indicato che ha esteso la vita delle cavie, ma non è provato che questo possa essere riportato sull uomo 68 Vázquez-Martín A et al, Clin Transl Oncol 2009;11:

69 COME STIMOLARE L mtor Alte quantita proteine (ciclizzate) Media/alta quantità di lipidi solo ciclizzate Carboidrati medi-alti (frutta/verdura) Aminoacidi essenziali, in particolare Leucina (10 grammi totali) Omega 3 LC (3-10 grammi) PH alcalino tramite dieta/acqua alcalina (70% basica 30% acida) 69 Vázquez-Martín A et al, Clin Transl Oncol 2009;11:

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71 COME INIBIRE L MTOR 1) Mangiare poco 2) Caffeina 3) epigallocatechingallato (EGCG) 4) curcumina 5) resveratrolo 71

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73 MIOSTATINA La miostatina (MSTN) è un fattore di differenziazione di crescita è una proteina membro della famiglia TGF fattore-beta (TGF-beta) che inibisce la crescita muscolare, bloccando la formazione di nuove fibre muscolari, processo chiamato miogenesi, diminuendo la sintesi proteica basata sull mtor Miostatina è prodotta principalmente nelle cellule muscolari scheletriche, circola nel sangue e agisce sul tessuto muscolare Am J Physiol Cell Physiol Jun;296(6):C Myostatin reduces Akt/TORC1/p70S6K signaling, inhibiting myoblast differentiation and myotube size. Trendelenburg et at. Myostatin inhibition induces muscle fibre hypertrophy prior to satellite cell activation J Physiol May (9) ; 73

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76 MIOSTATINA Recentemente, si aggiunta la caratteristica di incrementare anche il grasso corporeo Principalmente diminuendo la sensibilità alla leptina Am J Physiol Endocrinol Metab Jun;300(6):E Increased energy expenditure and leptin sensitivity account for low fat mass in myostatin-deficient mice. Choi SJ 76

77 MIOSTATINA E LEPTINA La leptina un ormonemessaggero costituita da cellule adipose che comunica all ipotalamo (un piccola ghiandola del cervello) quanto grasso è immagazzinato nel corpo Segnala che lo stomaco è pieno, togliendo cosi la fame. 77

78 MIOSTATINA E LEPTINA Diminuendo la sensibilità alla leptina portata dall incremento causato dalla miostatina, aumenta il consumo di cibo riducendo la combustione dei grassi L effetto finale è ovviamente l accumulo del grasso corporeo A dx un topo con un deficit di leptina, a sx un topo con livelli normali di ormone 78

79 MIOSTATINA E LEPTINA Quindi inibendo in qualche modo la miostatina si ottiene: 1) AUMENTO DELLA MASSA MUSCOLARE 2) DIMINUIZIONE DEL GRASSO CORPOREO 79

80 COME INIBIRE LA MIOSTATINA? MYOSTIM? Alga Cystoseira canariensis? No 80

81 COME INIBIRE LA MIOSTATINA? MYO-X? MYO-X della MHP Sviluppato da Carlon M. Colker Uno studio ha dimostrato che MyoT12, il principio attivo di MYO-X, ha ridotto i livelli sierici di miostatina fino al 46% con un unica porzione di prodotto. 81

82 COME INIBIRE LA MIOSTATINA? MYO-X Tuttavia di questo studio non ce ne traccia in bibliografia Nessuna conferma 82

83 COME INIBIRE LA MIOSTATINA? FOLLOSTATINA Allo stato attuale l unica cosa che può inibire in maniera netta e comprovata scientificamente è la terapia genica con la follistatina 83

84 COME INIBIRE LA MIOSTATINA? FOLLOSTATINA la follistatina che impedisce il legame della miostatina con il suo recettore sembrerebbe mostrare una maggiore efficacia rispetto ad altre sostanze antimiostatina. 84

85 COME INIBIRE LA MIOSTATINA? FOLLOSTATINA La follistatina non è un sostanza che si può assumere come un integratore/farmaco (non è nemmeno i commercio), ma deve essere somministrata tramite un vettore virale Consiste nello sfruttare la naturale capacità che hanno i virus di aderire alla superficie cellulare e rilasciare il proprio materiale genetico in essa 85

86 COME INIBIRE LA MIOSTATINA? FOLLOSTATINA La F. umana modificata farmaceuticamente è stata somministrata a topi distrofici, è sicura, ben tollerata ed efficace nell incrementare la forza/massa muscolare. Un risultato positivo è stato riscontrato anche nel muscolo delle scimmie non colpite da patologia muscolare Nessun effetto collaterale conosciuto Sci Transl Med 11 November 2009: Vol. 1, Issue 6, Follistatin Gene Delivery Enhances Muscle Growth and Strength in Nonhuman Primates - Janaiah Kota et al. 86

87 COME INIBIRE LA MIOSTATINA? CREATINA La classica creatina si è dimostrata capace di diminuire i livelli di miostatina, aumentando cosi la crescita muscolare Mol Cell Endocrinol Apr 12;317(1-2): Effects of oral creatine and resistance training on serum myostatin and GASP-1. Saremi A et al. 87

88 COME INIBIRE LA MIOSTATINA? CREATINA Studio doppio cieco, 27 maschi sono stati allenati con i pesi Un gruppo ha assunto per la prima settimana di carico 0,3 g. di creatina per kg di peso corporeo (21 g. per un soggetto di 70 kg) Nel resto dello studio l assunzione era stata abbassata a 0,05 g/kg (3,5 g) Mol Cell Endocrinol Apr 12;317(1-2): Effects of oral creatine and resistance training on serum myostatin and GASP-1. Saremi A et al. 88

89 COME INIBIRE LA MIOSTATINA? CREATINA Dopo 8 settimane di allenamento in ambedue i 2 i gruppi i livelli di miostatina si abbassarono Ma nel solo gruppo allenamento+creatina sia i livelli di miostatina erano più bassi e inoltre con un maggiore incremento di massa muscolare e forza Mol Cell Endocrinol Apr 12;317(1-2): Effects of oral creatine and resistance training on serum myostatin and GASP-1. Saremi A et al. 89

90 COME INIBIRE LA MIOSTATINA? CREATINA -GASP-1: growth and differentiation factor-associated serum protein-1: [fattore di crescita e differenziazione-proteina siero associata-1]: E una proteina del siero che è associata con complessi latenti della miostatina (GDF8), su cui però la creatina non sembra avere effetto. - Non è noto il meccanismo inibitorio della creatina sulla miostatina Mol Cell Endocrinol Apr 12;317(1-2): Effects of oral creatine and resistance training on serum myostatin and GASP-1. Saremi A et al. 90

91 COME INIBIRE LA MIOSTATINA? VITAMINA D La vitamina D, è già ben nota per promuovere la salute delle ossa, stimolare il testosterone e tantissimi altre qualità, ha recentemente dimostrato di diminuire anche i livelli di miostatina Endocrinology Aug;152(8): ,25(OH)2vitamin D3 stimulates myogenic differentiation by inhibiting cell proliferation and modulating the expression of promyogenic growth factors and myostatin in C2C12 skeletal muscle cells. Garcia LA et al. 91

92 COME INIBIRE LA MIOSTATINA? VITAMINA D Endocrinology Aug;152(8): ,25(OH)2vitamin D3 stimulates myogenic differentiation by inhibiting cell proliferation and modulating the expression of promyogenic growth factors and myostatin in C2C12 skeletal muscle cells. Garcia LA et al. 92

93 COME INIBIRE LA MIOSTATINA? VITAMINA D Nel 2011 dei ricercatori di Los Angeles hanno dimostrato che l esposizione alla vitamina D su cellule muscolari isolate ha diminuito la miostatina, provocando cosi un importante aumento di crescita muscolare Endocrinology Aug;152(8): ,25(OH)2vitamin D3 stimulates myogenic differentiation by inhibiting cell proliferation and modulating the expression of promyogenic growth factors and myostatin in C2C12 skeletal muscle cells. Garcia LA et al. 93

94 COME INIBIRE LA MIOSTATINA? VITAMINA D Lo stesso studio ha anche dimostrato che la vitamina D incrementa i livelli di follistatina, ad oggi l unica sostanza conosciuta nell inibire la miostatina tramite la terapia genica Endocrinology Aug;152(8): ,25(OH)2vitamin D3 stimulates myogenic differentiation by inhibiting cell proliferation and modulating the expression of promyogenic growth factors and myostatin in C2C12 skeletal muscle cells. Garcia LA et al. 94

95 Diagram of the role of vitamin D on muscle growth and differentiation. I mioblasti sono le cellule primitive del tessuto muscolare striato scheletrico Garcia L A et al. Endocrinology 2011;152: by Endocrine Society

96 COME INIBIRE LA MIOSTATINA? AMINOACIDI ESSENZIALI (EAA) In uno studio del 2009 è stato dimostrato che gli EAA abbassano l espressione genetica della miostatina (MSTN) nelle cellule muscolari J Nutr December; 139(12): Essential Amino Acids Increase MicroRNA-499, -208b, and -23a and Downregulate Myostatin and Myocyte Enhancer Factor 2C mrna Expression in Human Skeletal Muscle1,2 Micah J. Drummond et al. 96

97 COME INIBIRE LA MIOSTATINA? AMINOACIDI ESSENZIALI (EAA) Gli EAA stimolano la produzione di una classe di molecole chiamate micro- RNA Queste hanno la forte abilità di abbassare l espressione genica di specifici geni della miostatina J Nutr December; 139(12): Essential Amino Acids Increase MicroRNA-499, -208b, and -23a and Downregulate Myostatin and Myocyte Enhancer Factor 2C mrna Expression in Human Skeletal Muscle1,2 Micah J. Drummond et al. 97

98 COME INIBIRE LA MIOSTATINA? AMINOACIDI ESSENZIALI (EAA) La dose per ottenere questo risultato era di 10 grammi di EAA Capaci di abbassare l espressione della miostatina di circa il 50% J Nutr December; 139(12): Essential Amino Acids Increase MicroRNA-499, -208b, and -23a and Downregulate Myostatin and Myocyte Enhancer Factor 2C mrna Expression in Human Skeletal Muscle1,2 Micah J. Drummond et al. 98

99 Expression of mir-499 (A), -208b (B), -23a (C), and -1 (D) in skeletal muscle of young adults before and 3 h after EAA ingestion. Drummond M J et al. J. Nutr. 2009;139: by American Society for Nutrition

100 J Clin Invest. 2009;119(9): American Society for Clinical Investigation - MicroRNA-208a is a regulator of cardiac hypertrophy and conduction in mice - Callis et al. 100

101 COME INIBIRE LA MIOSTATINA? ALCALINIZZAZIONE La ricerca sugli animali hanno dimostrato che la miostatina è attivata in presenza di acido (ph basso). Questo "sistemica sovraespressione della miostatina" induce cachessia negli animali, cioè grave perdita di massa muscolare Science May 24;296(5572): Induction of cachexia in mice by systemically administered myostatin. Zimmers TA et al. 101

102 102 GRAZIE!

103 PROBIOTICI PER PERDERE GRASSO Il Bifidobacterium ha ridotto: il grasso, i livelli sierici di sangue (TC, livelli di lipasi C-HDL, colesterolo LDL, trigliceridi, glucosio, la leptina, AST, ALT, e) attività di enzimi nocivi (βglucosidasi, β-glucuronidasi, e triptofanasi 103 Lipids Health Dis Jul 12;10:116. doi: / X Antiobesity and lipid-lowering effects of Bifidobacterium spp. in high fat diet-induced obese rats. An HM

104 104 Lipids Health Dis Jul 12;10:116. doi: / X Antiobesity and lipid-lowering effects of Bifidobacterium spp. in high fat diet-induced obese rats. An HM

105 Il RAFFREDDORE DIPENDE DAI VIRUS O NO? Il raffreddore, da punto tecnico, è una rinofaringite acuta infettiva virale causata solitamente da Rhinovirus E un malattia relativamente leggera, ma non è mai stata veramente curata In quanto i virus che lo provocano sarebbero cosi tanti (circa 200) da non poter fare un vaccino unico 105

106 Il RAFFREDDORE DIPENDE DAI VIRUS O NO? Ma c è un altra teoria da considerare: quella del galattosio Il lattosio, lo zucchero del latte, è formato dall unione di di una molecola di glucosio e da una di galattosio 106

107 Il RAFFREDDORE DIPENDE DAI VIRUS O NO? Il galattosio ingerito viene convertito in glucosio dal fegato e utilizzato come carburante corporeo Tuttavia, visto che dopo lo svezzamento con il latte materno, non è più necessario la quantità che può convertire è molto limitata. 107

108 Il RAFFREDDORE DIPENDE DAI VIRUS O NO? Il condizioni normali solo una parte di galattosio viene espulsa con l urina Il resto si ossida diventando acido galattarico o acido mucico 108

109 Il RAFFREDDORE DIPENDE DAI VIRUS O NO? L acido mucico è insolubile Ma non può essere tutto smaltito dal fegato Quindi è dannoso, perché ristagna nell organismo 109

110 Il RAFFREDDORE DIPENDE DAI VIRUS O NO? Per questo forma una sospensione acquosa Il MUCO 110

111 Il RAFFREDDORE DIPENDE DAI VIRUS O NO? Il muco si scioglie quindi nel fluido linfatico Proprio l apparato predisposto a smaltire sostanze dannose come l acido mucico 111

112 Il RAFFREDDORE DIPENDE DAI VIRUS O NO? L acido mucico sembra avere affinità con le mucose dei polmoni, il tratto respiratorio, i seni paranasali, le trombe di Eustachio (passaggiobocca/orecchio interno) 112

113 Il RAFFREDDORE DIPENDE DAI VIRUS O NO? Se si assumono molti latticini i canali/ghiandole linfatiche si congestionano di acido mucico Tutto questo può portare al raffreddore 113

114 Il RAFFREDDORE DIPENDE DAI VIRUS O NO? La congestione favorisce anche: l influenza altre infezioni Rigonfiamento ghiandole linfatiche Infiammazioni 114

115 Il RAFFREDDORE DIPENDE DAI VIRUS O NO? Gli aborigeni austrialiani hanno a livello genetico bassissime quantità di enzimi legati alla riconversione del galattosio Tanto da avere ritardi di crescita The Lancet - Volume 309, Issue 8010, 5 March 1977, Pages Originally published as Volume 1, Issue WEIGHT- GAIN INHIBITION BY LACTOSE IN AUSTRALIAN ABORIGINAL CHILDREN: A Controlled Trial of Normal and Lactose Hydrolysed Milk 115

116 Il RAFFREDDORE DIPENDE DAI VIRUS O NO? L 85% dei bambini aborigeni tra i 0-4 anni hanno otite e rinorrea, con muco denso e verde 93% dei bambini aborigeni soffrono di infezioni dell'orecchio nella prima infanzia. I maestri devono utilizzare un microfono speciale perché in genere non sentono molto Vaccine - Volume 25, Issue 13, 22 March 2007, Pages An overview of acute otitis media in Australian Aboriginal children living in remote communities - P.S. Morrisa et al. 116

117 Il RAFFREDDORE DIPENDE DAI VIRUS O NO? Il raffreddore non sarebbe dovuto ai rinovirus ma all assunzione di latte e formaggi 117

118 Il RAFFREDDORE DIPENDE DAI VIRUS O NO? L utilizzo degli antibiotici in caso di influenza altera la nostra flora intestinale In questo modo si indebolisce il sistema immunitario, aumentando la proliferazione di microbi nocivi, come la candida e altro Tutto questo porta ad asma, allergie e tanto altro Vaccine - Volume 25, Issue 13, 22 March 2007, Pages An overview of acute otitis media in Australian Aboriginal children living in remote communities - P.S. Morrisa et al. 118

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121 GALATTOSIO PER 100 GRAMMI Barretta cioccolato al latte, dietetica 5.62g Ciliegie 0.59g Double whopper con formaggio, Burger King 0.51g Cipolla in polvere 0.36g Fagioli cannellini 0.34g Basilico 0.27g 121

122 COME EVITARE IL RAFFREDDORE 1) ovvio:togliere per sempre latte/derivati 2) nel caso di enzimi legati al galattosio bassi (prova da carico) limitare anche i cibi ricchi di galattosio: l organismo non sopporta più di 10 g di galattosio. 122

123 RAFFREDDORE:COSA FARE? 1) Assumere: A) zinco B) NAC (N-acetilcisteina) C) Vitamina C ad alte dosi (funziona maggiormente come prevenzione) - CMAJ Jul 10;184(10):E doi: /cmaj Epub 2012 May 7. Zinc for the treatment of the common cold: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Science M et al. - Eur J Clin Nutr Jan;60(1):9-17. Effect of vitamin C on common cold: randomized controlled trial. Sasazuki et al. 123

124 RAFFREDDORE:COSA FARE? D) mettere in bocca un cucchiaino di zucchero e fatelo sciogliere muovendolo leggermente per uno due/minuti Sputatelo e prendete un altro cucchiaino e cosi via per qualche ora Lo zucchero attira il muco e lo espelle 124

125 CHETONE DI LAMPONE Si tratta di una sostanza diventata molto famosa perché un popolare medico americano, il Dott. Oz ne ha parlato nella sua trasmissione (in Italia L7D) 125

126 Il chetone di lampone è un composto fenolico naturale organico, la sostanza aromatica principale dei lamponi rossi. È la sostanza responsabile dell intenso colore, del profumo fruttato e del distintivo sapore dei lamponi. CHETONE DI LAMPONE 126

127 CHETONE DI LAMPONE Viene sintetizzato a livello industriale ed aggiunto in concentrazioni fino a 450 volte superiori a quelle contenute in una porzione dei relativi frutti freschi 127

128 CHETONE DI LAMPONE Nelle diete dimagranti che causano l'aumento dei chetoni (es. Chetogenica) sono utilizzate in ambito dimagrante poiché questi cataboliti inibiscono lo stimolo dell'appetito 128

129 CHETONE DI LAMPONE Il raspberry ketone sarebbe in grado di ridurre il tessuto adiposo per l dell'incremento metabolico complessivo dell'organismo 129

130 CHETONE DI LAMPONE In uno studio su topi il chetone di lampone (RK) ha impedito l aumento di peso (ma anche del fegato e del grasso viscerale) Ha diminuito i trigliceridi epatici dopo che erano stati aumentati dalla dieta ricca di grassi. Ha significativamente aumentato la lipolisi noradrenalina indotta associata alla traslocazione di lipasi ormone-sensibile Impedisce la steatosi epatica. L RK altera quindi il metabolismo lipidico, o più specificamente, in aumento crescente lipolisi noradrenalina-indotta in adipociti bianchi. 130 Life Sciences - Volume 77, Issue 2, 27 May 2005, Pages Anti-obese action of raspberry ketone - Chie Morimoto et al.

131 Osservazioni: 1) studio su topi CHETONE DI LAMPONE 2) La quantità di RK inserita nella dieta (anche del 2% del totale) è molto alta rispetto a quella attuale nell uomo ND, normal diet; HFD, high-fat diet; RK, raspberr y ketone. 131 Life Sciences - Volume 77, Issue 2, 27 May 2005, Pages Anti-obese action of raspberry ketone - Chie Morimoto et al.

132 ND, normal diet; HFD, high-fat diet; RK, raspberry ketone. 132 Life Sciences - Volume 77, Issue 2, 27 May 2005, Pages Anti-obese action of raspberry ketone - Chie Morimoto et al.

133 L'adiponectina è una proteina appartenente alla categoria delle adipochine. Come tale viene sintetizzata dalle cellule del tessuto adiposo, in particolare dagli adipociti bianchi maturi, e con la sua azione influenza la funzionalità e l'attività strutturale di altri tessuti. 133

134 CHETONE DI LAMPONE Con Il trattamento con l RK è significativamente aumentata lipolisi nelle cellule 3T3-L1 differenziati. Sono aumentati sia l'espressione e la secrezione di adiponectina Inoltre, il trattamento con ha aumentato l ossidazione degli acidi grassi e soppresso l'accumulo di lipidi negli adipociti 3T3-L Planta Med 2010; 76(15): Raspberry Ketone Increases Both Lipolysis and Fatty Acid Oxidation in 3T3-L1 Adipocytes - Kyoung Sik Park

135 Altro studio: CHETONE DI LAMPONE duplice effetto di protezione del fegato e riduzione del grasso il meccanismo è stato probabilmente mediato dalla riduzione della degenerazione grassa delle cellule del fegato diminuzione della infiammazione del fegato la correzione della dislipidemia, l'inversione della leptina e resistenza insulinica e una migliore capacità antiossidante 135 J Med Food May;15(5): doi: /jmf Raspberry ketone protects rats fed high-fat diets against nonalcoholic steatohepatitis. Wang L et Al.

136 CHETONE DI LAMPONE L RK potrebbe aumentare per via cutanea di produzione IGF-1 attraverso l'attivazione dei neuroni sensoriali, promuovendo così la crescita dei capelli e aumentando l'elasticità della pelle. 136 Growth Horm IGF Res Aug;18(4): doi: /j.ghir Epub 2008 Mar 5. Effect of topical application of raspberry ketone on dermal production of insulinlike growth factor-i in mice and on hair growth and skin elasticity in humans. Harada N,

137 CHETONE DI LAMPONE 137 Growth Horm IGF Res Aug;18(4): doi: /j.ghir Epub 2008 Mar 5. Effect of topical application of raspberry ketone on dermal production of insulinlike growth factor-i in mice and on hair growth and skin elasticity in humans. Harada N,

138 LUNGA VITA: ALC+A.LIPOICO I ricercatori hanno somministrato a dei topi di età avanzata (corrispondenti a circa anni umani) una miscela di due sostanze l acido alfalipoico e, acetil-l-carnitina. 138 Bruce N. Ames e colleghi (University of California di Berkeley), pubblicata su Proceedings of the National Academy of Sciences (Vol. 99, Numero 4, , 19 febbraio 2002).

139 LUNGA VITA: ALC+A.LIPOICO Erano ridiventati pieni di energie con un notevole miglioramento anche della loro memoria 139 Bruce N. Ames e colleghi (University of California di Berkeley), pubblicata su Proceedings of the National Academy of Sciences (Vol. 99, Numero 4, , 19 febbraio 2002).

140 LUNGA VITA: ALC+A.LIPOICO L acetil-l-carnitina (come sostanza energetica) e l acido lipoico (come antiossidante) sono capaci di penetrare all interno della membrana dei mitocondri (cosa che altre sostanze non riescono a fare), e di assorbire ed eliminare i radicali liberi. 140 Bruce N. Ames e colleghi (University of California di Berkeley), pubblicata su Proceedings of the National Academy of Sciences (Vol. 99, Numero 4, , 19 febbraio 2002).

141 LUNGA VITA: ALC+A.LIPOICO Non solo, l ACL e l acido lipoico stimolano un enzima fondamentale per il processo di produzione di energia riducono i danni dei radicali liberi anche nelle cellule cerebrali che si occupano della memoria. L acetil-l-carnitina in particolare preserverebbe l usura del muscolo cardiaco e addirittura potrebbe essere usato nei bambini iperattivi. L ALC stimola il testosterone e la relativo lipido 141 Bruce N. Ames e colleghi (University of California di Berkeley), pubblicata su Proceedings of the National Academy of Sciences (Vol. 99, Numero 4, , 19 febbraio 2002).

142 LUNGA VITA: ALC+A.LIPOICO L associazione è consigliata anche nel libro di Robb Wolf Paleo Dieta 142 Bruce N. Ames e colleghi (University of California di Berkeley), pubblicata su Proceedings of the National Academy of Sciences (Vol. 99, Numero 4, , 19 febbraio 2002).

143 LUNGA VITA: ALC+A.LIPOICO Uso prevenzione antinvecchiamento: ACL: mg al giorno Acido lipoico: mg al giorno Uso per finalità bodybuilding (stimolo degli ormoni anabolici e recupero per l ACL, azione insulino-simile quindi anabolica per l acido lipoico) ACL: da 2,5 fino ai 4-5 grammi (a seconda della risposta dell individuo) Acido lipoico: mg, da assumere in particolar modo con dei carboidrati ad alto indice glicemico dopo l allenamento. 143 Bruce N. Ames e colleghi (University of California di Berkeley), pubblicata su Proceedings of the National Academy of Sciences (Vol. 99, Numero 4, , 19 febbraio 2002).

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147 Tel Sede centrale: Via Baldo degli Ubaldi Roma - ww.biiosystem.com 147

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