Biosimilari: epoetine in nefrologia

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1 Biosimilari: epoetine in nefrologia

2 Considerazioni su ESA in nefrologia EFFICACIA: long-acting vs. short acting vs biosimilari (dose a parità di livello di Hb) Via SC vs via EV Emodialisi vs dialisi peritoneale e pre-dialisi SICUREZZA: Switch tra originators vs switch da originator a biosimilare Definizione di naïve (primary e secondary) PRCA e via di somministrazione (ev vs. sc) Aghi protetti COSTO: Gare regionali vs acquisto in economia (centri dialisi privati) Dialisi vs pre-dialisi In pre-dialisi: Libero mercato vs distribuzione per conto LINEE GUIDA E POSITION PAPERS: EMA, AIFA, SIN, SIFO.

3 CRONOLOGIA DEGLI ESA (Erythropoiesis Stimulating Agents) Eprex (1988) Recormon (1990) NeoRecormon (1997) Aranesp (2001) Dynepo (2002) Mircera (2007) Retacrit, Silapo (biosimilar epoetin zeta, 2007) Abseamed, Binocrit, Epoetin Alfa Hexal (biosimilar epoetin alfa, 2007) Biopoin, Eporatio [epoetin theta] (2009)

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5 Eritropoietina umana Catene N-glicosilate Catene O-glicosilate 7-11 acidi sialici Acido sialico Egrie JC, Browne JK. Nephrol Dial Transplant 2001; 16:3-13. Skibeli V, et all Blood 2001; 98:

6 Le isoforme di rhuepo prendono il nome dal numero di residui di acido sialico Catene N-glicosilate Catene O-glicosilate 14 Acidi sialici Isoforma Acidi sialici Isoforma 11 9 Acidi sialici Isoforma 9 Acido sialico Egrie JC, Browne JK. Nephrol Dial Transplant 2001; 16:3-13.

7 Le unità oligosaccaridiche delle glicoproteine servono per: l assemblaggio delle catene polipeptidiche nascenti la protezione delle strutture proteiche contro l azione delle proteasi la modulazione delle attività biologiche Rademacher, et al. Annu Rev Biochem 1988; 57:

8 Differenze chimiche tra rhuepo e darbepoetina Epoetina Darbepoetina alfa 3 catene di carboidrati legate a N 14 residui di acido sialico Dalton 40% carboidrati 5 catene di carboidrati legate a N 22 residui di acido sialico Dalton 52% carboidrati Macdougall IC, Eckardt K. Lancet 2006; 368:

9 Epoetina, darbepoetina, C.E.R.A. e loro siti di glicosilazione Epoetina (a, b, etc) stessa sequenza aminoacidica dell eritropoietina umana Darbepoetina sequenza aminoacidica modificata C.E.R.A. (epoetina-b pegilata) modificazione farmaceutica post-traduzionale Polimero Metossi-PEG Ala 1, Lys 45 o Lys 52 Jelkmann W. NDT 2007; 22:

10 Caratteristiche farmacocinetiche degli ESA Agente Popolazione Emivita media (h ± SE) Epoetina alfa Volontari sani 1 6,8 ± 0,6 19,4 ± 2,5 Epoetina beta Volontari sani 1 8,8 ± 0,5 24,2 ± 2,6 Darbepoetina alfa Pazienti in dialisi 2 25,3 ± 2,2 48,8 ± 5,2 ev sc Pazienti in pre-dialisi 3-69,6 (29,8)* C.E.R.A. Volontari sani ± 9,8 137 ± 21,9 Pazienti in dialisi 134 ± ± 20 peritoneale 4,5 10 * Mean (SD) 1. Halstenson, et al. Clin Pharmacol Ther 1991: 50: Macdougall, et al. J Am Soc Nephrol 1999;10: Padhi, et al. Clin Pharmacokinet 2006;45: Macdougall, et al. Am J Kidney Dis 2006; 47:A Macdougall, et al. J Am Soc Nephrol 2005; 16:759A.

11 La penetrazione del biosimilare ESA in nefrologia nelle Regioni Italiane 79,5% 58,4% 13,9% 23,1% 19,3% 38,6% 20,3% Penetrazione media Nazionale biosimilare: 30,1% 58,8% 12,4% 19,9% 13,8% 13,5% 15,3% 45,9% 7,0% 7,9% 4,2% 36,2% Dati di penetrazione del biosimilare sul totale del mercato Regionale a volumi (UI), anno 2014

12 Biosimilar penetration in different Countries IMS report. Assessing biosimilar uptake and competition in European markets. October 2014

13 Binocrit: studi registrativi

14 [Epo alfa] medio (miu/ml) INJ-5: Binocrit vs Eprex per via EV: Profilo PK Concentrazione media di EPO alfa in funzione del tempo (± SD) dopo somministrazioni multiple EV Binocrit (n = 37) Eprex (n = 39) Differenza AUC -8.8% Tempo dalla somministrazione al giorno 24 (h) Randomizzazione: 100 IU/kg 3/sett EV per 4 settimane Nel confronto dei profili di PK tra Binocrit e Eprex il rapporto AUC t 0-36 è risultato 89.2%, all interno del range di accettabilità stabilito per la biosimilarità (80-125%) Sörgel et al. BMC Clin Pharmacol 2009; 9: 10

15 Hb medio (miu/ml) INJ-12: Binocrit vs Eprex per via SC: Profilo PK Concentrazione media di epoetina in funzione del tempo (± SD) dopo somministrazioni multiple SC 150 Binocrit (n = 37) Eprex (n = 37) Differenza AUC -3.1% Randomizzazione: 100 IU/kg 3/sett SC per 4 settimane Il profilo di PK Hb in entrambi i bracci è simile (rapporto AUC0-48dm (90% IC): 96.9% ( %) Tempo dalla somministrazione al giorno 24 (h) Sörgel et al. Pharmacology 2009; 83:

16 Screening INJ-9: disegno dello studio 207 Binocrit Paz in screening Eprex wks 28 wks 28 wks (Basale) (periodo di confronto) (follow-up di safety) Dati sul campione: Pazienti randomizzati (2:1) = 479 (Binocrit, 315; Eprex, 164) Pazienti che hanno assunto il farmaco n= 478 (Binocrit, 314; Eprex, 164) ITT 465 [Binocrit 304; Eprex 161] PP 325 [Binocrit 207; Eprex 118] Pazienti che hanno concluso lo studio n=317 (56 wks) [114 dal braccio Eprex e 203 dal braccio Binocrit] Haag-Weber et al. Clin Nephrol 2009; 72:

17 INJ-9: il livello di Hb e la dose di epoetina sono rimasti stabili durante tutto il periodo di studio Livelli medi di Hb e dose media di ESA durante tutto il periodo di studio ITT (violatori esclusi)* Randomizzazione Binocrit//Eprex DOSE: differenza media misurata tra i due trattamenti è stata IU/ settimana (95% CI; ; 587.8) Valore medio Hb (g/dl) Scr/basale. Parte I (Binocrit o Eprex) Dose media di epoetina (IU/wk) Switch a Binocrit [braccio Eprex]wk 28 Parte II (solo Binocrit) Il livello medio di Hb è rimasto stabile: Binocrit g/dl Eprex g/dl Dose Binocrit Dose Eprex Hb con Binocrit Hb con Eprex settimane *dati riferiti ai pazienti che hanno ricevuto ESA come da protocollo. Haag-Weber et al. Clin Nephrol 2009; 72:

18 Haag-Weber et al. Clin Nephrol 2009; 72: INJ-9: profilo di sicurezza di Binocrit comparabile a quello di Eprex Eventi per anno-paziente Esposizione a binocrit: anni-paziente esposizione a Eprex: 81.6 anni-paziente Profili di sicurezza comparabili AEs SAEs ADRs Binocrit Eprex Anticorpi anti Epo non neutralizzanti presenti in 6 pazienti (2 Binocrit; 4 Eprex). Nessun Nabs e nessuna ripercussione sui livelli di Hb nè sulla conta reticolocitica Trentotto decessi non correlati al trattamento. Mostly of CV in nature.

19 Phase IV study INJ-14 (EPOPASS) Horl W.H et al Clin. Nephr. Vol 78-No 1/2012 (24-32)

20 EPOPASS Dati sul campione Studio condotto in 10 paesi europei (07/ /2010) 1695 pazienti hanno ricevuto almeno una dose di farmaco 1393 hanno completato lo studio (82.2%) Età media al basale: 61.8 Cause più frequenti di IRC: Glomerulonefrite Cronica (24,2%) Diabete mellito (20.3%) Ipertensione (14.0%) Horl W.H et al Clin. Nephr. Vol 78-No 1/2012 (24-32)

21 EPOPASS Risultati Sicurezza; esposizione:770 anni-paziente Complessivamente sono stati riferiti EA in 1314 pazienti ( 77,5%) (1,77 Anni- Paziente). Nessun caso di PRCA. EA correlati al farmaco sono stati riportati per 169 pazienti (10%) (0,22 A-P) La tabella riassume i più frequenti ( 0.3% ) EA farmaco-correlati Condizioni pre-esistenti erano presenti nell anamnesi ed erano riportati come EA solo in caso di aggravamento nel corso dello studio (es ipertensione) Horl W.H et al Clin. Nephr. Vol 78-No 1/2012 (24-32)

22 EPOPASS Risultati - Efficacia PP=764 Valori Hb Dose di Binocrit PP=764 PP=764 Horl W.H et al Clin. Nephr. Vol 78-No 1/2012 (24-32)

23 Retacrit programma di sviluppo clinico Post-marketing surveillance and ongoing safety monitoring Phase IV Risk management plan 1,500 pts with i.v. epoetin zeta 6,700 pts with s.c. for 3 years Proven efficacy with comparable safety profile in: patients with CKD and anaemia on haemodialysis (i.v.) patients with chemotherapy-induced anaemia (s.c.) patients with CKD and anaemia on haemodialysis (s.c.) Phase III 922 renal pts with i.v. epoetin zeta 216 oncology pts with sc epoetin zeta 462 renal pts with s.c. epoetin zeta Comparable pharmacokinetics and efficacy demonstrated in healthy volunteers in 2 phase I studies (iv and sc) In-vivo and in-vitro assays confirm biosimilarity in terms of pharmacodynamics, toxicity and antigenicity Phase I Preclinical 72 healthy volunteers 24 in 2 period cross-over 48 in 3 period cross-over Rats and dogs Comparability demonstrated with regards to protein structure and product quality Extensive molecular characterisation programme CKD = chronic kidney disease; i.v. intravenous; s.c. = subcutaneous

24 Farmacocinetica (somministrazione ev) Curva di concentrazione plasmatica dell eritropoietina a seguito della somministrazione EV di un bolo di IU di epoetina zeta (Retacrit ) o 10,000 IU di epoetina alfa (non-corrected values, linear, n=21) Figure reproduced from Study Report

25 Farmacocinetica (somministrazione sc) Curve di concentrazione plasmatica dell eritropoietina a seguito di una singola somministrazione EV di un bolo di IU o singola iniezione di IU di epoetina zeta (Retacrit ) o singola iniezione di 10,000 IU di epoetina alfa (non-corrected values, linear, n=48) Figure reproduced from Study Report iv, intravenous; sc, subcutaneous

26 Studio di correzione Epoetina zeta EV: Disegno dello studio Open run-in period (6 settimane) durante il quale sono state valutate le cause di anemia ed è stato fornito un apporto di ferro se necessario I 609 pazienti che rispondevano ai criteri d inclusione sono stati randomizzati (1:1) al trattamento con Epoetina zeta e epoetina alfa somministrate EV 1-3 volte a settimana per 24 settimane Alla fine delle 24 settimane di terapia in doppio cieco, tutti i pazienti arruolati hanno continuato il trattamento con Epoetina zeta EV per altre 28 settimane di follow-up in aperto per la valutazione del profilo di sicurezza I pazienti naive ricevevano una dose iniziale di 50 IU/kg EV per tre volte a settimana ; i pazienti già trattati in precedenza con epoetina ricevevano una dose iniziale di 75 IU/kg/week Krivoshiev S, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:

27 Hb (g/dl) Studio di correzione Epoetina zeta EV: Endpoint Primario Dose media di epoetina (IU/week/kg) Concentrazione media settimanale di emoglobina (Hb) durante il periodo di trattamento dello studio (per-protocol population, n=541) 12.0 Dosaggio medio settimanale per kg di peso corporeo durante la fase in doppio cieco (per-protocol population; n=541) Retacrit Epoetina alfa Settimana di trattamento 0 Retacrit Trattamento Epoetina alfa Epoetina zeta è risultata equivalente a epoetina alfa nella: Concentrazione media di Hb nelle ultime 4 settimane di trattamento (11.61 vs g/dl; 95% CI: to 0.20 g/dl) Dosaggio medio settimanale nelle ultime 4 settimane di trattamento ( vs IU/kg/wk; 95% CI: to IU/kg/wk); rimanendo nel range di equivalenza predefinita (±45 IU/kg/wk) Krivoshiev S, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:

28 Wizemann V, et al. Curr Med Res Opin 2008;24: Studio di mantenimento Epoetina zeta EV: Disegno dello studio Open run-in period (12 16 settimane); tutti i pazienti hanno ricevuto Epoetin alfa EV,1 3 volte a settimana Pazienti ranzomizzati (1:1) al trattamento con Epoetina zeta EV o Epoetina alfa EV,1 3 volte a settimana per 12 settimane Dopo 12 settimane, i pazienti sono stati sottoposti al trattamento alternativo per ulteriori 12 settimane Alla fine delle 24 settimane di terapia in doppio cieco, tutti i pazienti arruolati hanno continuato il trattamento con Epoetina zeta EV per altre 28 settimane di follow-up in aperto per la valutazione del profilo di sicurezza

29 Studio di mantenimento Epoetina zeta EV: Endpoint Primario Hb (g/dl) Dose media di epoetina (IU/week/kg) Concentrazione media di Hb in pazienti con anemia da insufficienza renale cronica emodializzati durante la fase di run-in (Hb 1) e la fase di trattamento in doppio cieco (Hb 2) Dosaggio medio settimanale per kg di peso corporeo durante la fase in doppio cieco (per-protocol population; n=239) Randomizzazione Cross-over Run-in (Hb) Retacrit (Hb 1) Epoetina alfa (Hb 1) Retacrit (Hb 2) Epoetina alfa (Hb 2) Settimana di trattamento 0 Retacrit Epoetina alfa Trattamento Il livello medio di Hb durante il trattamento con Epoetina zeta è risultato equivalente a quello ottenuto nei pazienti in trattamento con epoetina alfa (11.35 g/dl vs g/dl, 95% CI 0.09 to 0.28 g/dl) Il dosaggio medio settimanale di Epoetina zeta è risultato equivalente a quello di epoetina alfa nelle dosi richieste per il mantenimento dell Hb (92.68 IU/kg/wk vs IU/kg/wk, 95% CI 4.67 to 4.29 IU/kg/wk) Wizemann V, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:

30 Studio Epoetina Zeta SC nell anemia associata a insufficienza renale cronica Obiettivo Primario Dimostrare l equivalenza terapeutica dell epoetina zeta e dell epoetina alfa per via sc nel mantenimento delle concentrazioni di emoglobina in soggetti affetti da insufficienza renale in fase avanzata e in trattamento emodialitico cronico Krivoshiev S, et al. Adv Ther 2010;27:105 17

31 RANDOMIZZAZIONE Disegno dello studio Periodo run-in di aggiustamento della dose con epoetina zeta SC (12 16 weeks; n=462) Epoetina zeta SC 1-3 volte/wk for 28 wks Epoetina zeta SC 1 3 x per week for 54 weeks (n=346) Obiettivo: Hb stabile con dose costante di epoetina e senza cambi di Hb >0.5 g/dl per 4 sett. Epoetina alfa SC s.c. epoetin alfa x per volte/wk week for 28 wks weeks Krivoshiev S, et al. Adv Ther 2010;27:105 17

32 Emoglobina (g/dl) Dose di epoetina (IU/settimana/kg) Efficacia di Retacrit s.c. nell anemia renale : Hb (media) dose media di epoetina Krivoshiev S, et al. Adv Ther 2010;27: Livello medio di Hb nelle ultime 4 settimane di trattamento è stato 10.94±0.84 g/dl per epoetina zeta e 11.02±0.94 g/dl per epoetina alfa n=154 n=165 Dosaggio medio settimanale per kg di peso corporeo nelle ultime 4 settimane di trattamento è stato 97.0±94.3 IU/kg/settimana per epoetina zeta e 86.0±78.0 IU/kg/settimana per epoetina alfa n=154 n=165 Delta dose: 12% Epoetina zeta Epoetina alfa Trattamento Data from the per-protocol population (n=319) 0 Epoetina zeta Trattamento Epoetina alfa

33 Dati di sicurezza di Retacrit nei pazienti con anemia renale Sicurezza a lungo-termine: 745 pazienti studiati con E.V. fino a 108 settimane 346 pazienti studiati con S.C. fino a 54 settimane Valutazione dei parametri di sicurezza hanno evidenziato nessuna problematica di sicurezza dopo la somministrazione di Retacrit Nessun AEs inatteso Nessun paziente ha sviluppato anticorpi neutralizzanti antieritropoietina e non si sono registrati casi di aplasia pura della serie rossa (PRCA)

34 Retacrit: Studi clinici post-autorizzativi PASCO I Studio osservazionale di coorte di sicurezza post-autorizzazione su Retacrit somministrato EV per il trattamento dell anemia di origine renale (PASCO) in 1500 pazienti, seguiti per 1 anno. Primary Endpoint: incidenza di eventi avversi di particolare interesse, tra cui PRCA, anticorpi neutralizzanti, eventi trombotici PASCO II Studio della durata di 3 anni condotto su 6700 pazienti che ha valutato la sicurezza post-autorizzazione di Retacrit SC nell anemia di origine renale, Primary Endpoint: incidenza di eventi avversi di particolare interesse, tra cui, anticorpi neutralizzanti, eventi trombotici

35 Darbepoetina vs EPO short-acting

36 Estimated dose savings with darbepoetin for studies selected for analysis

37 Dose conversion ratio (DCR) reported in the literature range from 217:1 to 287:1 epoetin alfa (Units [U]):darbepoetin alfa (micrograms [μg]). 104 CKD patients previously receiving weekly or every-other-week (Q2W) epoetin alfa were switched to Q2W darbepoetin alfa to maintain hemoglobin (Hb) levels between 11.0 and 13.0 grams per deciliter. The mean maintenance DCR between the 2 ESAs exceeds a threshold of 300 U:1 μg, which is greater than previously reported DCRs.

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39 2013 Apr;69(4): ,177 patients treated with ESAs for > 1.5 years 64.4 % received one of the originators 21.1 % received biosimilar ESAs (naïve) 14.6 % (n.901) received a originator and biosimilar ESAs sequentially (switch) (total of any biosimilar: 35.7%)

40 2013 Apr;69(4): Patients receiving either originator short-acting ESAs or long-acting darbepoetin-alfa had a median DDD consumption of 0.77 and 0.81, respectively. Patients receiving a biosimilar short-acting ESA had a median DDD consumption of DDD did not increase in patients switching from originator to biosimilar ESAs DDD: defined daily doses. 1 DDD = 1000U for EPO and 4.5 mcg for DarbEPO (1 mcg=222 UI)

41 Definizioni: Primary naïve vs Secondary naïve Primary naïve: patients with no previous exposure to the originator Secondary naïve: patients with previous exposure to the originator but with a wash-out period of time adequately long based on the judgment of the clinician The identification of secondary naïve is not well defined and can be subjected to different variables, mainly the drug biologic effect and its immunogenicity.

42 In the CKD setting, there is currently insufficient evidence to suggest the superiority of any ESA formulation based on available safety and efficacy data. For consumers, clinicians and funders, considerations such as drug cost and availability and preferences for dosing frequency might be considered as the basis for individualising anaemia care due to lack of data for comparative differences in clinical benefits and harms.

43 * A new Cochrane Review by Palmer and colleagues examines the evidence for erythropoiesisstimulating agents (ESA) for anaemia in adults with chronic kidney disease.[1] Recent years have seen the advent of biosimilar agents, which are less expensive and so potentially might be used in more resource-poor settings. The downside is that the biosimilars may not be subject to the same stringent quality control in their manufacture. Quality issues in production of ESAs have been associated with creation of more immunogenic proteins, which in turn drive antibody production and cause pure red cell aplasia (PRCA) Palmer SC, et al. Erythropoiesis-stimulating agents for anaemia in adults with chronic kidney disease: a network meta-analysis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014;(12):CD010590

44 * A significant question for policy makers and funding bodies will be whether the cheaper, biosimilar agents can be used in place of expensive, established brands of ESA (the various epoetins) for the treatment of adults with anaemia and chronic kidney disease. The new meta-analysis is not able to answer that question definitively because the clinical trial evidence for the biosimilars is not as robust as it is for the proprietary agents. As with any meta-analysis, the conclusions must be considered in the context of the quality of the trial data from which they are derived. In this case, we need further headto-head trials of biosimilar ESAs versus the more established agents to prove that they are as safe and as effective. Unfortunately, without economic imperative, such trials are unlikely to be conducted. This leaves funding bodies with the difficult issue of having to balance costs of treatment with uncertainty about risks.

45 Considerazioni su ESA in nefrologia EFFICACIA: long-acting vs. short acting vs biosimilari (dose a parità di livello di Hb) Via SC vs via EV Emodialisi vs dialisi peritoneale e pre-dialisi SICUREZZA: Switch tra originators vs switch da originator a biosimilare Definizione di naïve (primary e secondary) PRCA e via di somministrazione (ev vs. sc) Aghi protetti COSTO: Gare regionali vs acquisto in economia (centri dialisi privati) Numero di lotti nelle gare (lotto unico vs lotti multipli) Dialisi vs pre-dialisi In pre-dialisi: Libero mercato vs distribuzione per conto LINEE GUIDA E POSITION PAPERS: EMA, AIFA, SIN, SIFO.

46 Extra slides

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51 Versione definitiva

52 In Italia la posizione dell AIFA, chiarisce che i medicinali biologici e biosimilari non possono essere considerati sic et simpliciter alla stregua dei prodotti equivalenti, escludendone quindi la vicendevole sostituibilità terapeutica automatica. Proprio perché i medicinali biologici di riferimento ed i biosimilari sono medicinali simili, ma non identici, l AIFA ha deciso di non includere i medicinali biosimilari nelle liste di trasparenza che consentono la sostituibilità automatica tra prodotti equivalenti.

53 Di conseguenza, la scelta di trattamento con un farmaco biologico di riferimento o con un biosimilare rimane una decisione clinica affidata al medico specialista prescrittore. L AIFA considera, tuttavia, che i biosimilari non solo costituiscono un opzione terapeutica a disposizione dei curanti, ma sono da preferire, qualora costituiscano un vantaggio economico, in particolare per il trattamento dei soggetti naive (che non abbiano avuto precedenti esposizioni terapeutiche o per i quali le precedenti esposizioni in base al giudizio del clinico siano sufficientemente distanti nel tempo).

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