Biosimilari, bioequivalenti e farmaci a brevetto scaduto: impiego in oncologia medica. Indicazioni, raccomandazioni ed efficacia

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1 Monza 22 novembre 2014 Biosimilari, bioequivalenti e farmaci a brevetto scaduto: impiego in oncologia medica. Indicazioni, raccomandazioni ed efficacia D. Cortinovis S.C. Oncologia Medica H S. Gerardo Monza AGENDA BIOSIMILARI vs ORIGINATOR ORIGINATOR vs ORIGINATOR? GENERICO vs OTHER CONSIDERAZIONI FINALI 1

2 Differenze chimiche e strutturali tra i G-CSF Tecnologia DNA ricombinante: E.Coli Filgrastim Cellula batterica CHO Lenograstim Cellula di mammifero CHO: cellule ovariche di Hamster cinese Herbert P. Schweizer et al. BioTechniques, 2008; 44: RCP Granulokine RCP Myelostim Hoglund M et al. Med Oncol, 2008; 15: Benzinger R et al. MICROBIOLOGICAL Reviews, 1978; 42; Differenze dei neutrofili in vitro Il recettore CD14 per l LPS, un importante marker di attivazione coinvolto nei processi di difesa dell ospite contro i batteri Gram-negativi, è maggiormente espresso dopo stimolazione con G-CSF. LPS: endotossina batterica Ribeiro et al. Transusion, 2007; 47:

3 Differenze dei neutrofili in vitro Disegno Endpoint1 : ANC>500 Random. SI MISURANO GLI EPISODI FEBBRILI con ANC>500 CT ANC=500 NON SI CONTEGGIANO NELL END-POINT 1 GLI EPISODI FEBBRILI con ANC<500 ANC<500 Orciuolo et al. Leuk Res 2011; 35: % Lenograstim CT: chemioterapia ( CFX 2-7g/mq) 50% Filgrastim ANC: Conta neutrofilica assoluta Differenze dei neutrofili in vitro % di episodi febbrili in presenza di neutrofili (ANC>500) tutti i casi documentati sono causati da INFEZIONI BATTERICHE Azzarà et al. Am J of Hematology 2001; 66: Orciuolo et al. Leuk Res 2011; 35:

4 Che cos è un biosimilare (o follow-on biologic)? Descrizione panoramica Legislazione Successore di un farmaco biologico non più coperto da brevetto Prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante (inserimento di un gene nella cellula ospite per indurla a produrre la proteina) NON semplicemente un generico per complessita, dimensione, struttura e tecnica produttiva Approvazione centralizzata attraverso una preciso percorso legislativo per definire la biosimilarità Comparability Exercise Struttura chimico-fisica altamente comparabile (mediante una robusta caratterizzazione analitica) Qualità, sicurezza ed efficacia comparabili (mediante trials clinici) I Farmaci Biologici sono più complessi rispetto alle molecole di sintesi di piccole dimensioni... Aspirina molecola chimica di piccole dimensioni Peso molecolare = 180 dalton 0 aminoacidi Calcitonina biofarmaco semplice Peso molecolare = dalton ~ 32 aminoacidi senza modificazioni da parte della cellula ospite prodotto da lieviti e batteri Anticorpo monoclonale (IgG) biofarmaco complesso Peso molecolare = dalton ~ aminoacidi con modificazioni da parte della cellula (glicosilazioni ecc.) prodotto da cellule di mammifero 4

5 Biosimilari vs originatori COMPARABILITA Studi clinici PK/PD Preclinica Caratterizzazione biologica Caratterizzazione fisico-chimica Studi Clinici PK/PD Preclinica Caratterizzazione biologica Caratterizzazione chimico-fisica Biosimilari Originatori 5

6 I farmaci biologici non comparabili, non approvati nei mercati altamente regolamentati, NON sono biosimilari Isoelettrofocalizzazione su gel 1. Biofarmaco non comparabile biosimilare NON simile al riferimento Biosimilare approvato in UE: Estrema sovrapponibilità al farmaco di riferimento 2. Ref. Eprex IA Korea IB Korea IIA Korea IIB Korea IIIA Korea IIIB Korea IV Argentina V Argentina VI India VII China Ref. Eprex Binocrit Eprex 1, Schellekens H et al. Eur J Hosp Pharm Pract 2004;3:43 7 2, Brockmeyer C & Seidl A et al. Eur J Hosp Pharm Pract 2009;15:34 40 Biosimilare è un termine legislativo e non una classe di farmaci La Comparabilità è quindi richiesta dalle Autorità Regolatorie Internazionali: La dimostrazione di comparabilità non significa necessariamente che le caratteristiche qualitative del prodotto prima e dopo il cambiamento siano identiche, ma che esse sono molto simili e che la conoscenza esistente è sufficientemente predittiva per assicurare che qualsiasi differenza nelle caratteristiche qualitative non abbia un impatto negativo sulla sicurezza o sull efficacia del prodotto farmaceutico. (ICH Q5E) All Originatore è richiesto di essere comparabile a se stesso, mentre ai farmaci biosimilari è richiesto di essere comparabili all Originatore. 6

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9 AGENDA BIOSIMILARI vs ORIGINATOR ORIGINATOR vs ORIGINATOR? GENERICO vs OTHER CONSIDERAZIONI FINALI Physicochemical properties of Filgrastim Chemical properties of filgrastim Molecular mass: amino acids ph : cysteines, 4 methionines Two intramolecular sulfide bonds Filgrastim is a non-glycosylated protein so is easier to characterise and prove physicochemical equivalence Analytical parameters Primary structure (amino acid sequence) Higher order structure Mass Size Charge (Isoelectric point) Hydrophobicity Binding to receptors Bioactivity 9

10 Comparability of Zarzio with the reference drug Neupogen was established at all stages RMP Phase IV studies in severe chronic neutropenia (SCN) patients Safety follow-up in healthy stem cell donors (PBPC mobils.) Safety and efficacy evaluated in a Phase III study in 170 breast cancer patients receiving cytotoxic chemotherapy 4 PK/PD phase I studies in 137 healthy volunteers demonstrating bioequivalence and clinical efficacy (ANC) 4 weeks subchronic toxicity + 2 weeks toxicokinetics in rats PD in neutropenic/ non neutropenic rats Local tolerance in rabbits In vitro bioassay Receptor binding by surface plasmon resonance Rigorous analytical characterization Rigorous Physicochemical Characterization 10

11 Phase I: PK/PD results Concentration (/L) Zarzio 25 Neupogen µg/kg IV single-dose Time after administration (h) A N C (10 3 /µl) Zarzio Neupogen 5 µg/kg IV single-dose Time after administration (h) ANC (10 3 /µl) Zarzio Neupogen 5 µg/kg SC for 7 days Time after administration (h) CD34+ (/µl) 80 Zarzio 70 Neupogen 60 5 µg/kg SC for 7 days Time after administration (h) Gascon P et al. Ann Oncol, Dec 09 Phase I: Summary of PK/PD results The four phase I studies showed that the PK/PD profile of Zarzio was comparable to that of the reference product Neupogen after subcutaneous and intravenous administration Zarzio Summary of Product Characteristics Gascon P et al. Ann Oncol, Dec 09 11

12 Confirmatory clinical study: Efficacy Mean ANC curves were congruent for all cycles from day 1 to day 11. As expected, the depth of the ANC nadir was greater in cycle 1 compared with the subsequent three cycles ANC (x 10 9 /L) Mean ANC by cycle and day Typical to see lowest nadir following cycle 1 Cycle 1 Cycle 2 Cycle 3 Cycle Day of cycle 47% had grade 4 neutropenia at cycle 1 ANC : Healthy 3-5 x 10 9, grade 4 CIN 0.5 x 10 9, grade 3 CIN 1 x 10 9, grade 2 CIN x Green MD et al. Ann Oncol 2003;14:29-35; 2 Holmes FA et al. J Clin Oncol 2002;20: Gascon P et al. Ann Oncol Dec 09 Comparability of Binocrit with the reference drug Eprex was established at all stages Phase IV and RMP Safety and efficacy evaluated in 2 Phase III study in 479 haemodialysis (iv) and in 114 chemotherapy (sc) patients 5 PK/PD phase I studies in 237 healthy volunteers demonstrating bioequivalence 4 weeks subchronic toxicity in dogs PK/PD in dogs Local tolerance in rabbits In vitro bioassay, in vivo bioassay Receptor binding by surface plasmon resonance Rigorous analytical characterization 12

13 Overview of phase I clinical development Study designs 1 3 Open, randomised, parallel-group studies in healthy volunteers Duration of therapy: 4 weeks Dose of Binocrit or comparator: 100 IU/kg body weight, three times weekly Objective: To demonstrate the bioequivalence of Binocrit to existing epoetins in terms of PK/PD 1. Sörgel F et al. BMC Clin Pharmacol 2009; 9: Sörgel F et al. Pharmacology 2009; 83: Sörgel F et al. Int J Clin Pharmacol Ther 2009; 47: Phase I: PK/PD results Study INJ-5 Pharmacokinetic and pharmacodynamic comparison of Binocrit and Eprex after IV administration. Results IV Binocrit and Eprex were bioequivalent at steady state with respect to their PK profile and PD action Mean Hb concentration (g/dl) HX575 (n = 37) Epoetin alfa (n = 37) Time (days) Sörgel F et al. BMC Clin Pharmacol 2009; 9: 10 13

14 Phase I: PK/PD results Study INJ-12 Pharmacokinetic and pharmacodynamic comparison of Binocrit and Eprex after SC administration. Results SC Binocrit and Eprex were bioequivalent at steady state with respect to their PK profile and PD action Geometric mean Hb concentration (g/dl) Time (days) HX575 (n=37) Epoetin alfa (n=37) Sörgel F et al. Pharmacology 2009; 83: Binocrit : summary of clinical studies Study in anaemia of CKD 1 Phase III maintenance study (Study INJ-9) Randomised, double-blind, parallel-group, multicentre equivalence study To evaluate the efficacy and safety of Binocrit versus Eprex administered IV for the treatment of anaemia in haemodialysis patients Study in chemotherapyinduced anaemia 2 Phase III correction study (Study INJ-11) Randomised, double-blind, parallel-group, multicentre study To evaluate the efficacy and safety of Binocrit administered SC for the treatment of chemotherapyinduced anaemia in cancer patients The studies were compleated in accordance with the EMEA regulatory guidelines for the preparation of a dossier for application for MKT authorization for biosimilars. 1. Haag-Weber M et al. Clin Nephrol 2009; 72: Weigang-Köhler K et al. Onkologie 2009; 32:

15 INJ-9: Therapeutic equivalence of IV Binocrit and Eprex demonstrated Mean Hb levels were stable throughout the treatment period in both groups. The range of Hb values was g/dl in the Binocrit group and g/dl in the Eprex group Time course of Hb levels (mean ± SD) (PP population) Hb (g/dl) Binocrit (n=207) Eprex (n=118) Main study period duration (weeks) Haag-Weber M et al. Clin Nephrol 2009; 72: INJ-11: Binocrit in patients with chemotherapyinduced anaemia Study design R Binocrit (N=74) Eprex (N=40) Screening 12 weeks Treatment period 12-week, randomised, double-blind, multicentre study of patients with chemotherapy-induced anaemia who received Binocrit or Eprex administered SC Weigang-Köhler K et al. Onkologie 2009; 32:

16 INJ-11: Binocrit successfully treated patients with chemotherapy-induced anaemia SC treatment with HX575 3x weekly with a standard dose of 150 IU/kg led to correction of anaemia in this patient group. 12 Time course of Hb levels (mean ± SD) (ITT population) 11 Hb (g/dl) Binocrit (n=60) Eprex (n=34) Study week Weigang-Köhler K et al. Onkologie 2009; 32:

17 AGENDA BIOSIMILARI vs ORIGINATOR ORIGINATOR vs ORIGINATOR? GENERICO vs OTHER CONSIDERAZIONI FINALI 34 17

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21 41 AGENDA BIOSIMILARI vs ORIGINATOR ORIGINATOR vs ORIGINATOR? GENERICO vs OTHER CONSIDERAZIONI FINALI 21

22 Bone targeted therapy: A timeline Mid late 1800s First synthesis of BPs Early 1900s Non-medical uses of BPs 1960s 1970s Biologic activity of BPs 1980s Clinical trials of BPs begin 1990s Pamidronic acid for bone mets Adjuvant clodronic acid trials Early 2000s Zoledronic acid for bone mets Late 2000s Adjuvant zoledronic acid trials Denosumab developed Cancer prevention with BPs? Role of RANK Ligand characterised 2011 and beyond BPs as anticancer therapy? Denosumab Phase 3 results for prevention of SRE available BP = bisphosphonates; mets = metastases Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study FIZAZI K et al. Lancet

23 Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomised, double-blind study Stopeck AT et al, J Clin Oncol 2010 A randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. Henry DH et al, J Clin Oncol

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25 La questione dei farmaci biosimilari può essere trattata secondo diversi punti di vista: CONCORRENZA RISPARMIO SALUTE REGOLE 25

26 E quindi fondamentale conoscere gli studi che hanno portato alla commercializzazione di un farmaco biosimilare per poter valutare: QUALITA EFFICACIA SICUREZZA Sondaggio AIOM del 2008 su 704 oncologi italiani: solo il 18% sa cos è un biosimilare! Necessaria più informazione 26

27 INFORMATION is the key to mitigating the potential concerns regarding the use of biosimilars. Physicians and pharmacists must be fully aware of the differences between biosimilars and innovator biopharmaceuticals. Any change from one product to another should be considered a change in clinical management cosa si aspetta il paziente? sicurezza ed efficacia terapeutica pari al farmaco biotecnologico originale. presenza di costanti programmi di farmacovigilanza da parte degli organismi istituzionali. la formazione dei medici da parte delle Società Scientifiche di appartenenza e vigilanza delle stesse nel rilevamento di effetti collaterali anomali. l informazione da parte del medico di tutti gli eventi già osservati nel farmaco biotecnologico. Il paziente deve essere invitato a informare il medico di ogni sintomatologia che non rientri nel noto. deve avere la possibilità di interloquire rapidamente con ile medico in caso di sintomatologia acuta anomala. 27

28 LOMBARDIA: CONSUMO TOTALE 2013 ERITROPOIETINE U.I. Fonte: IMS 2013, prezzi Eritropoetine per U.I. 28

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