IDENTIFICAZIONE DI FATTORI DI RISCHIO VASCOLARE GENETICI E NON GENETICI NELLA DONNA: IL MODELLO DELLA GRAVIDANZA PATOLOGICA

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Amerigo Valli
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1 Allegato 1 IDENTIFICAZIONE DI FATTORI DI RISCHIO VASCOLARE GENETICI E NON GENETICI NELLA DONNA: IL MODELLO DELLA GRAVIDANZA PATOLOGICA La correlazione tra eventi ostetrici negativi placenta mediati (preeclampsia e/o disordini ipertensivi in gravidanza, perdite fetali, abortività ripetuta e diabete gestazionale) ed aumentato rischio di eventi vascolari futuri nella donna è consolidato da evidenze scientifiche recenti (Fraser et all., 2012; Kharazmi et al., 2011; Pina et al, 2011; Magnussen et al., 2009; Bellamy et al., 2007; Smith et al., 2003). I disordini ipertensivi (ipertensione cronica, ipertensione gestazionale, pre-eclampsia spesso associata a ritardo di crescita) complicano il 10% delle gravidanze negli Stati Uniti (Kuklina et al.,2009) e la preeclampsia da sola il 3% (Hutcheon et al, 2011). La storia ostetrica di disordine ipertensivo si associa ad un elevato rischio di mortalità materna e fetale, specialmente in caso di severa pre-eclampsia [Craici et al., 2008]. La preeclampsia in particolare è considerata una sindrome sistemica caratterizzata da ipertensione di nuova insorgenza e proteinuria in gravidanza ed una storia positiva per preeclampsia condiziona non solo il rischio di recidiva di complicanze ipertensive in gravidanza (Bellamy et al. 2007), ma aumenta di 3-4 volte quello di sviluppare ipertensione cronica, e di 2 volte il rischio di futura patologia vascolare arteriosa (ischemia cardiaca e ictus) e tromboembolica venosa (Bellamy et al. 2007). Dato interessante emerge inoltre da uno studio recente che ha dimostrato che fattori di rischio cardiovascolare, quali dislipidemia ed ipertensione arteriosia, sono già presenti precedentemente alla gravidanza in donne che successivamente svilupperanno preeclampsia, suggerendo che la preeclampsia possa essere la manifestazione clinica di un processo patogenetico complesso già in atto prima della gravidanza (Magnussen et al. 2009). Anche una storia ostetrica di perdite fetali rappresenta un fattore prognostico negativo di eventi cardiovascolari a lungo termine (Smith GCS et al. 2003) ed in particolare di infarto miocardico (Kharazmi E. et al. 2011). I dati relativi ad uno studio condotto su donne con aborti spontanei hanno messo in evidenza l associazione tra il numero degli 1

2 aborti e la patologia ischemica cardiaca (Smith GCS et al 2003); inoltre recentemente un ampio studio (EPIC-Heidelberg) condotto su donne con storia di aborti spontanei ripetuti e morti fetali (Kharazmi E. et al. 2011) ha confermato la forte associazione tra poliabortività ( 3) e morte fetale e infarto miocardio, ma non ictus (follow-up 10.8 anni), identificando in questi eventi ostetrici forti predittori sesso-specifici di evento vascolare. Infine i risultati di un ampio studio condotto su oltre un milione di donne danesi ha confermato l associazione tra storia di perdite fetali anche precoci e rischio cardiovascolare (dati da HEART.org, in corso di pubblicazione). Nell ambito dell inquadramento del potenziale rischio vascolare della donna un ruolo rilevante è stato inoltre attribuito al diabete gestazionale. Il diabete gestazionale è una complicanza della gravidanza la cui prevalenza è in rapido aumento nella popolazione generale. Esistono evidenze in letteratura che la comparsa di diabete gestazionale condizioni il rischio di eventi cardiovascolari futuri (Bellamy L et al., 2009 e Shah BR et al, 2008) Recentemente i risultati dello studio ALSPAC (Avon Longitudinal Study of Parents and Children), studio prospettico condotto su donne in gravidanza hanno dimostrato che la presenza di diabete si associava ad un aumentato rischio cardiovascolare calcolato a 10 anni suggerendo che la gravidanza può rappresentare una opportunità importante per identificare donne ad aumentato rischio cardiovascolare in età più avanzata (Fraser A, et al., 2012). Nella ricerca dei potenziali meccanismi patogenetici che sono in grado di correlare una patologia placenta-mediata ed il rischio vascolare nella donna, dati di studi recenti sottolineano il ruolo della disfunzione endoteliale, (Evans et al. 2011; Yinon et al. 2010; German et al. 2007; Yinon et al. 2006). La disfunzione endoteliale è un disordine sistemico, punto chiave nella patogenesi del processo aterosclerotico; riflette un fenotipo vascolare predisposto alla aterogenesi e può essere considerato non solo un marker di patologia aterotrombotica, ma soprattutto un fattore predittivo indipendente di eventi cardiovascolari al di là dei tradizionali fattori di rischio (Bonetti 2003). La disfunzione endoteliale è caratterizzata da un alterato equilibrio tra una ridotta biodisponibilità di componenti in grado di promuovere la vasodilatazione, in particolare l ossido nitrico e da un aumento di fattori con funzione vasocostrittrice, quale l Angiotensina II (Lerman A et all., 1992). 2

3 La peculiare struttura ed il duplice versante ematico rendono la placenta un organo particolarmente suscettibile non solo ad un alterazione della funzione endoteliale ma anche all attivazione della cascata coagulativa. Il ruolo procoagulante del trofoblasto dovuto all espressione da parte di quest ultimo di Fattore Tissutale (TF), di fosfatidil serina ed alla deposizione di fibrina espone la placenta ad un rischio trombotico, d altra parte meccanismi compensatori locali quali la produzione di TFPI-1 e TFPI-2, trombomodulina, annessina V e degli attivatori del plasminogeno di tipo tissutale (tpa) e di tipo urochinasico (upa) prevengono la deposizione di fibrina e la disfunzione placentare. Le complicanze della gravidanza sono associate ad una alterata funzione di tali fattori ed in donne con storia di preeclampsia è stato infatti osservato un aumento dei livelli di PAI-1 ed una ridotta attività fibrinolitica. Inoltre la trombofilia materna, ereditaria o acquisita, è stata associata ad una alterazione della circolazione utero-placentare con conseguente trombosi e lesioni placentari (Lanir et al., 2003). Sulla base dei dati che emergono degli studi clinici la ricerca scientifica ha contribuito a fornire dati relativi all inquadramento e alla costruzione di un profilo di rischio della donna con storia di eventi negativi placenta-mediati attraverso alla genotipizzazione e al conseguente utilizzo di informazioni relative a polimorfismi in geni candidati che codificano componenti coinvolte nella modulazione del profilo di rischio aterotrombotico ed in particolare al rischio di eventi ostetrici negativi. Componenti tradizionali di trombofilia ereditaria, modulatrici della risposta correlata all emostasi ed i principali sistemi vascolari regolatori della funzione endoteliale potrebbero pertanto rappresentare gli attori coinvolti nell associazione tra gravidanza patologica e rischio vascolare. Bibliografia Bellamy L, Casas JP, Hingorani AD, Williams DJ. Pre-eclampsia and risk of cardiovascular disease and cancer in later life: systematic review and meta-analysis. BMJ vol. 335 (7627) pp Bellamy L, Casas JP, Hingorani AD, Williams D. Type 2 diabetes mellitus after gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2009;373(9677):

4 Bonetti PO, Lerman LO, Lerman A. Endothelial dysfunction: a marker of atherosclerotic risk. Atheroscler Thromb Vasc Biol 2003; 23 (2): Craici IM, Wagner SJ, Hayman SR, Garovic VD. Pre-eclamptic pregnancies: an opportunity to identify women at risk for future cardiovascular disease. Womens Health (Lond Engl) vol. 4 (2) pp Evans CS, Gooch L, Flotta D, Lykins D, Powers RW, Landsittel D, Roberts JM, Shroff SG. Cardiovascular system during the postpartum state in women with a history of preeclampsia. Hypertension vol. 58 (1) pp Fraser A, Nelson SM, Macdonald-Wallis C, Cherry L, Butler E, Sattar N, Lawlor DA. Associations of Pregnancy Complications with Calculated CVD Risk and Cardiovascular Risk Factors in Middle Age: The Avon Longitudinal Study of Parents and Children. Circulation Feb 17. [Epub ahead of print] Germain AM, Romanik CM, Guerra I, Solari S, Reyes MS, Johnson RJ, Price K, Karumanchi SA, Valdés G. Endothelial dysfunction: a link among preeclampsia, recurrent pregnancy loss, and future cardiovascular events? Hypertension vol. 49 (1) pp Hutcheon JA, Lisonkova S, Josep KS. Epidemiology of pre-eclampsia and the other hypertensive disorders of pregnancy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol vol. 25 (4) pp Kuklina EV, Ayala C & Callaghan WM. Hypertensive disorders and severe obstetric morbidity in the United States. Obstet Gynecol 2009; 113: Kharazmi E, Dossus L, Rohrmann S, Kaaks R. Pregnancy loss and risk of cardiovascular disease: a prospective population-based cohort study (EPIC-Heidelberg). Heart. 2011;97(1):

5 Lanir N, Aharon A, Brenner B. Haemostatic mechanisms in human placenta. Best Pract Res Clin Haematol Jun;16(2): Review Lerman A, Burnett JC Jr. Intact and altered endothelium in regulation of vasomotion. Circulation ;86(6 Suppl):III Review. Magnussen EB, Vatten LJ, Smith G. Hypertensive disorders in pregnancy and subsequently measured cardiovascular risk factors. Obstet Gynecol 2009; 114: Piña IL. Cardiovascular disease in women: challenge of the middle year. Cardiol Rev 2011 vol. 19 (2) pp Shah BR, Retnakaran R, Booth GL. Increased risk of cardiovascular disease in young women following gestational diabetes mellitus. Diabetes Care ; 31(8): Smith GC, Pell JP, Walsh D. Spontaneous loss of early pregnancy and risk of ischaemic heart disease in later life: retrospective cohort study. BMJ. 2003;326(7386): Yinon D, Lowenstein L, Suraya S, Beloosesky R, Zmora O, Malhotra A, Pillar G. Preeclampsia is associated with sleep-disordered breathing and endothelial dysfunction. Eur Respir J vol. 27 (2) pp Yinon Y, Kingdom JCP, Odutayo A, Moineddin R, Drewlo S, Lai V, Cherney DZI, Hladunewich MA. Vascular dysfunction in women with a history of preeclampsia and intrauterine growth restriction: insights into future vascular risk. Circulation 2010 vol. 122 (18) pp

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