La Allergia all Uovo. Calvani Mauro Azienda Ospedaliera S. Camillo Forlanini U.O.C. di Pediatria ed Ematologia Pediatrica Roma

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1 La Allergia all Uovo Calvani Mauro Azienda Ospedaliera S. Camillo Forlanini U.O.C. di Pediatria ed Ematologia Pediatrica Roma

2 Novembre Azzurra, 16 mesi Allattata al seno esclusivamente fino a 5 mesi e mezzo poi svezzamento. Alla introduzione di formaggino plasmon, alla terza somministrazione ha subito manifestato una eruzione cutanea del viso con angioedema dell'occhio, starnuti, rinorrea e difficoltà respiratoria per cui accesso in PS trattata con bentelan e tinset. Sintomi regrediti dopo alcune ore. Dopo 10 giorni la pediatra ha tentato una nuova somministrazione del formaggino mellin con analoga sintomatologia, ma più leggera per rifiuto dal secondo cucchiaino, trattata con bentelan 1 mg Quindi posta a dieta senza proteine del latte con latte di soia e poichè sospettava allergia ai conservanti del formaggino dopo circa 1 mese ha somministrato del prosciutto cotto con analoga reazione generalizzata alla 3 a introduzione, per cui dieta rigorosa senza latte dal 6 mese A 13 mesi introdotto l'uovo sotto forma di tuorlo cotto, che ha tollerato, ma alla introduzione dell'albume cotto, ha manifestato analoga sintomatologia cutanea e respiratoria, con accesso al PS per cui dieta senza albume ma con tuorlo cotto, senza problemi fino ad ora Circa 1 mese fa ha introdotto del parmigiano stagionato senza evidenti reazioni, ma nuova reazione generalizzata dopo aver mangiato del formaggio di pecora.

3 Novembre 2011 Azzurra, 16 mesi Azzurra SPT Lattalbumina = 8 mm Caseina = 4 mm Beta lattoglobulina = 6 mm Albume di uovo= 7 mm Tuorlo di uovo = 5 mm Istamina = 6 mm Controllo = 0 mm Si consiglia dieta priva di proteine del latte vaccino e latti animali e priva di uovo. Consentite eventualmente solo le piccole quantità di latte o uovo cotto che fino ad ora ha tollerato

4 Maggio 2012 Azzurra, 24 mesi Azzurra Nel periodo trascorso è stata bene, sempre a dieta senza latte con latte risolac e alcuni biscotti del mulino bianco che contengono tracce di latte e di uovo, senza evidenti reazioni, ha mangiato della cioccolata al latte senza problemi, assume il tuorlo dell'uovo cotto circa 1/2, senza evidenti reazioni e alcune volte della pasta all'uovo, senza evidenti reazioni. SPT Lattalbumina = 4 mm Caseina = 5 mm Beta lattoglobulina = 3 mm Albume di uovo= 6 mm Tuorlo di uovo = 4 mm Ovoalbumina = 6 mm Ovomucoide = 1 mm Istamina = 6 mm Controllo = 0 mm Si consiglia di continuare la dieta in atto, ovvero con tuorlo cotto, come fino ad ora consumato, ma senza uovo crudo o in altre forme e dieta senza latte, ma con gli alimenti contenenti tracce. Ulteriore controllo per eseguire TPO per il latte

5 Settembre 2012 Azzurra, Azzurra 28 mesi Nel periodo trascorso è stata bene, a dieta senza proteine del latte vaccino con latte risolac ma assumendo biscotti del mulino bianco anche 5-6 al giorno o altro tipo, senza evidenti reazioni. Assume il tuorlo dell'uovo cotto a frittata senza problemi e la pasta all'uovo. SPT (novembre 2011) Lattalbumina = 8 mm Caseina = 4 mm Beta lattoglobulina = 6 mm Albume di uovo= 7 mm Tuorlo di uovo = 5 mm Istamina = 6 mm Controllo = 0 mm SPT (Maggio 2012) Lattalbumina = 4 mm Caseina = 5 mm Beta lattoglobulina = 3 mm Albume di uovo= 6 mm Tuorlo di uovo = 4 mm Ovoalbumina = 6 mm Ovomucoide = 1 mm Istamina = 6 mm Controllo = 0 mm SPT (Settembre 2012) Lattalbumina = 4 mm Caseina = 2 mm Beta lattoglobulina = 3 mm Albume di uovo= 2 mm Tuorlo di uovo = 2 mm Ovoalbumina = 1 mm Ovomucoide = 1 mm Istamina = 6 mm Controllo = 0 mm Ha eseguito il TPO per latte vaccino condotto fino alla dose finale di 100 ml (dose complessiva 144 ml) senza evidenti reazioni.

6 La storia naturale

7 The natural history of egg allergy METHODS We completed a retrospective chart review of patients with egg allergy. A total of 4958 charts were reviewed, which yielded 881 patients with egg allergy. Patients were included in the chart review if they had a clear clinical history of an IgE-mediated allergic reaction to egg ingestion, or if they had an egg IgE >2 ku/l without known tolerance to egg, typically detected in the evaluation of atopic dermatitis or other food allergies. Savage JH, JACI 2007; 120:

8 The natural history of egg allergy The natural history of egg allergy Fattori di rischio per la persistenza della allergia all uovo sono lo sviluppo di asma e rinite allergica (poco la dermatite atopica) e la presenza di altre sensibilizzazioni allergiche, in specie per il grano e la soia Savage JH, JACI 2007; 120:

9 The natural history of egg allergy The natural history of egg allergy I bambini che raggiungono valori di IgE specifiche > 50 KU/l sono particolarmente a rischio di una allergia persistente Savage JH, JACI 2007; 120:

10 A longitudinal study of resolution of allergy to wellcooked and uncooked egg Method A longitudinal study of egg-allergic children from 2004 to 2010, who underwent challenge with well-cooked and if negative, uncooked egg. Participants underwent repeat annual challenges and egg-specific IgE measurement Children with a history of a typical type-1 hypersensitivity reaction to egg and/or skin prick weal diameter >3mm to whole egg extract and/or serum eggwhite-specific IgE >0.35 ku/l at the time of diagnosis were invited to participate. Subjects who had never eaten egg were enrolled if they had a positive challenge to egg and a positive SPT and/or serum-specific egg IgE Challenges Open challenges were either to well-cooked (sponge cake baked at 180 C for 20min), or uncooked egg (uncooked pasteurized frozen whole egg nuggets). Five incremental doses of wellcooked (0.4 g, 0.8 g, 1.5 g, 3 g, 6 g = cumulative dose approximately 1.0 g protein) or uncooked egg (0.5 g, 1 g, 2 g, 6 g, 12 g = cumulative dose approximately 2.6 g protein) were ingested at 10-min intervals Clark A et al, Cl Exp Allergy 2011; 41:

11 A longitudinal study of resolution of allergy to well-cooked and uncooked egg If a subject had tolerated wellcooked egg previously then an uncooked egg challenge was undertaken on a separate day. All other subjects underwent a well-cooked egg challenge initially, and if they passed went on to an uncooked egg challenge. La gran parte dei bambini hanno avuto solo reazioni lievi con l uovo cotto (in matrice) Clark A et al, Cl Exp Allergy 2011; 41:

12 A longitudinal study of resolution of allergy to well-cooked and uncooked egg The median age at which tolerance occurred was 67 months (5.6 years) for well-cooked and 127 months for uncooked egg. (per tollerare l uovo crudo si impiega il doppio del tempo) I bambini che tollerano l uovo cotto guariscono prima dalla allergia all uovo. La differente tolleranza si nota già dal secondo anno di vita Clark A et al, Cl Exp Allergy 2011; 41:

13 Problemi La Diagnosi La Terapia dietetica

14 Problemi La Diagnosi La Terapia dietetica

15 GUIDELINES FOR THE DIAGSIS AND MANAGEMENT OF FOOD ALLERGY National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID). Draft online ottobre 2010.

16 GUIDELINES FOR THE DIAGSIS AND MANAGEMENT OF FOOD ALLERGY TIMING OF FOOD ALLERGIC REACTIONS Allergic reactions to food or a food additive may present with a variety of symptoms (see Table 4.1). These reactions may be Immediate, occurring within minutes to a few hours, and typically involve IgE-mediated mechanisms Delayed, occurring within several hours to a few days, and are thought to typically involve cellular mechanisms National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID). Draft online ottobre 2010.

17 ITER DIAGSTICO DELLE ALLERGIE ALIMENTARI ANAMNESI DIETA DI ELIMINAZIONE ESAMI DI LABORATORIO (Prick test, RAST, Patch test, etc.) TEST DI SCATENAMENTO

18 ANAMNESI I dati da raccogliere sono 1) Che quantità ha scatenato il quadro clinico? 2) Quanto tempo è passato tra la ingestione e i sintomi? 3) Quante volte si sono verificati i sintomi dopo l ingestione dell alimento sospetto? 4) Ha mai ingerito in seguito quell alimento senza aver sintomi? 5) Quanto tempo è passato dall ultima reazione?

19 The diagnosis of food allergy: a systematic review and meta-analysis Sia gli SPT che la ricerca delle IgE specifiche presentano una ottima sensibilità ma una scarsa specificità per il latte, l uovo e le arachidi. Una minore sensibilità e una scarsa specificità per la soia o il grano Soares-Weiser K et al, Allergy 2014; 69: 76-86

20 Diagnosi Molecolare ImmunoCAP (Phadia) ImmunoCAP ISAC Tante molecole non significa tutti gli alimenti e tanto meno tutte le molecole di tutti gli alimenti!! Circa 90 molecole disponibili Test quantitativi Elevata riproducibilità Singleplex, diagnostica mirata Accessibilità Volume = 50 ml per molecola 112 molecole Test semi-quantitativi Discreta riproducibilità Pannello rigido Volume = 20 ml per 112 molecole

21 The performance of a component-based allergen-microarray in clinical practice Obiettivo: paragonare la efficacia diagnostica del test ISAC rispetto all ImmunoCap in pazienti con rinocongiuntivite allergica ad acaro, graminacee, artemisia, betulla, gatto Risultati: il test ISAC ha una efficacia diagnostica simile per quanto riguarda le graminacee, betulla e gatto, meno sensibile per l acaro e molto meno sensibile per l artemisia Wohrl S et al, Allergy 2006; 61: 633-9

22 Estratti Molecole Epitopi Maggiore complessità nella interpretazione delle risposte 1 10? 100?

23 Estratti Molecole Epitopi Specificità Sensibilità

24 Allergia alimentare: uso ragionato della diagnostica molecolare In quali aspetti della diagnosi ci può aiutare? A fare diagnosi di sensibilizzazione allergica? A individuare chi non sottoporre a TPO A fare diagnosi di gravità delle manifestazioni cliniche della allergia? A distinguere la allergia al cotto dal crudo? A fare diagnosi di possibile cross reattività dell alimento con altri alimenti? Ma questo vale per qualunque alimento?

25 Quando utilizzare la diagnostica molecolare? Quando vogliamo ricercare la presenza di IgE specifiche nei confronti di qualche molecola la cui conoscenza potrebbe modificare qualcosa nella gestione del singolo bambino Ma E necessario sapere quale molecola/e cercare E necessario sapere se è possibile cercare quella/e molecola/e E necessario ricordare che le indagini molecolari risentono degli stessi problemi di sensibilità e specificità delle altre indagini allergologiche

26 UOVO DI GALLINA Soluzione acquosa di oltre 40 proteine, almeno 24 frazioni antigeniche diverse ALLERGENE ME PREVALENTI NEL Ovomucoide Ovoalbumina Ovotrasferrina Lisozima Alfa livetina Gal d1 Gal d2 Gal d3 Gal d4 Gal d5 albume albume albume albume albume/carne/epiteli Vitellogenina Gal d6 tuorlo Immunoglobuline Apovitellenina 1 Apovitellenina VI Fosvitina Ovomucina Etc.. Gal digy Gal apovitellina I Gal d apovitellina VI Gal d fosvitina Gal d ovomucina albume tuorlo tuorlo tuorlo albume

27 Ovomucoide (Gal d1) Ovoalbumina (Gal d2) Ovotrasferrina (Gal d3) Lisozima (Gal d4) Alfa-Livetina (Gal d5) Vitellogenina (Gal d6) % albume Resistenza Resistenza Allergene calore enzimi 11 Stabile Stabile Instabile Instabile Instabile Instabile Instabile Instabile Da Benhamaou AH, Allergy 2010, modificata

28 UOVO DI GALLINA ALLERGENE ME UniCAP ISAC SPT Ovomucoide Gal d1 SI SI SI Ovoalbumina Gal d2 SI SI SI Ovotrasferrina Gal d3 SI SI Lisozima Gal d4 SI Alfa livetina Gal d5 SI Vitellogenina Gal d6 Immunoglobuline Gal digy Apovitellenina 1 Gal apovitellina I Apovitellenina VI Gal d apovitellina VI Fosvitina Gal d fosvitina Ovomucina Gal d ovomucina

29 Utility of ovomucoid-specific IgE concentrations in predicting symptomatic egg allergy Background: Children with allergy to raw egg white might tolerate low amounts of heated egg. Ovomucoid-specific IgE antibodies have been suggested to be predictors of whether children could tolerate heat-treated egg. Methods: One hundred eight patients (median age, 34.5 months) with suspected egg allergy underwent DBPCFC with raw and heated egg. The outcomes of the challenges were related to the serum concentration of specific IgE antibodies and total IgE by using ImmunoCAP. Subjects Patients (male/female ratio, 67/41) had mostly atopic dermatitis, asthma, and, in a few cases, gastrointestinal symptoms and anaphylaxis. The patients were divided into 3 groups: Group A (n 38) had positive challenge results for heated egg white (the subjects were considered reactive to both heated and raw egg white) Group B (n 29) consisted of subjects who had positive reactions to raw egg white but negative reactions to heated egg white, and Group C (n 41) consisted of subjects who had negative responses to both raw and heated egg white. Uovo cotto: bollito 60 minuti a 90 o Ando H et al, J Allergy Clin Immunol 2008; 122: 583-8

30 Utility of ovomucoid-specific IgE concentrations in predicting symptomatic egg allergy Le IgE specifiche per ovomucoide differenziano meglio gli allergici all uovo cotto rispetto ai tolleranti. Il Cut off ottimale è 4.40 kua/l, che corrisponde ad una sensibilità del 76% e a una specificità dell 81%. Ando H et al, J Allergy Clin Immunol 2008; 122: 583-8

31 Immunologic changes in children with egg allergy ingesting extensively heated egg Inizialmente arruolati 127 bambini (età media 6.9 anni). Dopo il TPO 27 erano allergici all uovo cotto, 64 tolleravano l uovo cotto in matrice di grano e 23 non allergici all uovo. Quindi 70% (64/91) dei bambini con allergia all uovo tolleravano l uovo cotto During each oral food challenge, a muffin and a waffle that each contained one third of an egg (approximately 2.2 g of egg protein) were ingested. The muffin was baked at 350F for 30 minutes in an oven, and the waffle (<0.625 inches thick to ensure thorough heating) was cooked in a waffle maker at approximately 500F for 3 minutes. Lemon Mulè H et al, JACI 2008; 122:

32 Immunologic changes in children with egg allergy Immunologic changes in children with egg ingesting allergy ingesting extensively extensively heated heatedegg egg Non vi era differenza nell impiego di adrenalina negli allergici all uovo crudo o cotto. Coloro che ricevevano adrenalina avevano IgE specifiche per l uovo (2.5 vs 0.7) e per l ovomucoide (1.8 vs 0.5) più elevate degli altri e un rapporto IgE/IgG4 per ovomucoide più elevato. Non c era invece correlazione con la gravità della reazione Le differenze comunque non erano tali da raggiungere un valore predittivo in grado di evitare il TPO 25 bambini non hanno fatto il TPO con uovo crudo perché avevano le IgE specifiche > ai valori predittivi Lemon Mulè H et al, JACI 2008; 122: