S. Bruschi Giornata di Studio AFI Milano, 31 Marzo 2009 C. Viganò Serenella Bruschi

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1 Roberto Balducci Michele Ceccarini Alessandro Matteucci Frati Roberto Maiani S. Bruschi Giornata di Studio AFI Milano, 31 Marzo 2009 C. Viganò Serenella Bruschi

2 CRITERI DI ACCETTABILITA PER LA QUALITA MICROBIOLOGICA DI PRODOTTI NON OBBLIGATORIAMENTE STERILI FARMACOPEA EUROPEA 6.0 METODO ARMONIZZATO

3 SPECIFICHE: METODO ARMONIZZATO/METODO NON ARMONIZZATO Armonizzata (met B EP 6.0) Non armonizzata (met A EP 6.0) SOMMINISTRAZIONE SOMMINISTRAZIONE Preparazioni orali non acquose Escherichia coli Assenza 1g o 1 ml Preparazioni orali acquose Escherichia coli Assenza 1g o 1 ml Uso orale e rettale Escherichia coli Assenza 1g o 1 ml COME ERAVAMO. FU IX 1985: preparazioni per uso orale e rettale a) 10 microrganismi aerobi/ nessuna ricerca specifica b) Fino a batteri mesofili aerobi/: muffe e lieviti 10 2 / Enterobatteriacee 10 2 / Assenza di E coli su Assenza di Salmonelle su 10 FU IX suppl 1988: IDEM

4 SPECIFICHE: METODO ARMONIZZATO/METODO NON ARMONIZZATO Armonizzata (met B EP 6.0) Non armonizzata (met A EP 6.0) SOMMINISTRAZIONE SOMMINISTRAZIONE Uso rettale Non previsti Uso orale e rettale Escherichia coli Assenza 1g o 1 ml COME ERAVAMO. FU IX 1985: non presente FU IX suppl 1988: preparazioni per uso orale e rettale a) 10 microrganismi aerobi/ nessuna ricerca specifica b) Fino a batteri mesofili aerobi/: muffe e lieviti 10 2 / Enterobatteriacee 10 2 / Assenza di E coli su Assenza di Salmonelle su 10

5 SPECIFICHE: METODO ARMONIZZATO/METODO NON ARMONIZZATO SOMMINISTRAZIONE SOMMINISTRAZIONE Uso oromucosale Uso gengivale Uso cutaneo Uso nasale Uso auricolare Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus Assenza 1g o 1 ml Uso topico Enterobatteri e gram neg <10 1 Staphylococcus aureus Pseudomonas aeruginosa Assenza 1g o 1 ml COME ERAVAMO. FU IX 1985: pomate, altre preparazioni per uso topico (polveri ad es.) o per altre applicazioni locali, per le quali non è richiesta la sterilità. a) 10 microrganismi aerobi/ nessuna ricerca specifica b) Fino a 10 2 batteri mesofili aerobi: muffe e lieviti 10/ Assenza di P. aeruginosa e S. aureus su FU IX suppl 1988:idem

6 SPECIFICHE: METODO ARMONIZZATO/METODO NON ARMONIZZATO Armonizzata (met B EP 6.0) Non armonizzata (met A EP 6.0) SOMMINISTRAZIONE TYM C SOMMINISTRAZIONE Uso vaginale Staphylococcus aureus Pseudomonas aeruginosa Candida albicans Assenza 1g o 1 ml Uso topico Enterobatteri e gram neg <10 1 Staphylococcus aureus Pseudomonas aeruginosa Assenza 1g o 1 ml COME ERAVAMO. FU IX 1985: pomate, altre preparazioni per uso topico (polveri ad es.) o per altre applicazioni locali, per le quali non è richiesta la sterilità. a) 10 microrganismi aerobi/ nessuna ricerca specifica b) Fino a 10 2 batteri mesofili aerobi: muffe e lieviti 10/ Assenza di P. aeruginosa e S. aureus su FU IX suppl 1988:idem

7 SPECIFICHE: METODO ARMONIZZATO/METODO NON ARMONIZZATO Armonizzata (met B EP 6.0) Non armonizzata (met A EP 6.0) SOMMINISTRAZIONE Cerotti transdemici (limiti per un cerotto inclusa la parte adesiva e supporto) Staphylococcus aureus Pseudomonas aeruginosa Assenza 1 cerotto invariato 10 2 Enterobatteri e altri gram neg Staphylococcus aureus Pseudomonas aeruginosa Assenza 1 cerotto COME ERAVAMO. FU IX 1985: non presenti FU IX suppl 1988: non presenti

8 SPECIFICHE: METODO ARMONIZZATO/METODO NON ARMONIZZATO Armonizzata (met B EP 6.0) Non armonizzata (met A EP 6.0) SOMMINISTRAZIONE Uso inalatorio (requisiti speciali applicati a preparazioni liquide per nebulizzazione) Staphylococcus aureus Pseudomonas aeruginosa Gram neg. bile tolleranti Assenza 1g o 1 ml Non descritto COME ERAVAMO. FU IX 1985: non presente FU IX suppl 1988: non presente

9 SPECIFICHE: METODO ARMONIZZATO/METODO NON ARMONIZZATO Armonizzata (met B EP 6.0) Non armonizzata (met A EP 6.0) SOMMINISTRAZIONE TY MC g o ml Speciali disposizioni Ph Eur Preparazioni per somministrazione orale contenenti materiali grezzi di origine naturale (animale, vegetale, minerale) per i quali un trattamento antimicrobico e per i quali le autorità competenti accettano del materiale grezzo superiore a 103 / < 10 2 /g o ml Gram neg bile tolleranti S. aureus Salmonella E coli Assenza 1g o 1 ml invariato invariato invariato COME ERAVAMO. FU IX 1985: non presenti FU IX suppl 1988: non presenti

10 SPECIFICHE: METODO ARMONIZZATO/METODO NON ARMONIZZATO Armonizzata (met B EP 6.0) Non armonizzata (met A EP 6.0) SOMMINISTRAZIONE TAM C /g o ml TYM C /g o ml / / Speciali disposizioni Ph Eur per prodotti medicinali a base di erbe costituiti esclusivamente da uno o più farmaci a base di erbe (intero o ridotto in polvere): -prodotti medicinali a base di erbe ai quali viene aggiunta acqua bollente prima dell uso -prodotti medicinali a base di erbe a cui non deve essere aggiunta acqua bollente prima dell uso < 10 2 / Escherichia coli < 10 3 / Gram neg bile tolleranti Escherichia coli Salmonella Assenza 1g o 1 ml invariato invariato invariato COME ERAVAMO. FU IX 1985: non presenti FU IX suppl 1988: non presenti

11 SPECIFICHE: METODO ARMONIZZATO/METODO NON ARMONIZZATO INTERPRETAZIONE DEI LIMITI NUMERICI ARMONIZZATO (metodo B EP 6.0) NON ARMONIZZATO (metodo A EP 6.0) 10 1 massimo accettabile = massimo accettabile = massimo accettabile = microrganismi massimo accettabile = 5 x microrganismi massimo accettabile = 5 x 10 3

12 FARMACOPEA EUROPEA 6.0 METODO ARMONIZZATO TABELLA (/g o /ml) /g o /ml) Sostanze per uso farmaceutico

13 Direttiva 2001/83 EU Riporta che gli starting materials devono essere prodotti a norma GMP L Italia ha recepito tale direttiva con il DL 219 del 24/04/2006, prorogandone l applicazione entro il 1 gennaio 2010

14 FARMACOPEA EUROPEA 6.0 METODO ARMONIZZATO ATTENZIONE.La lista dei microrganismi specifici dei quali sono indicati i criteri di accettazione non è necessariamente esaustiva: per una preparazione presa in considerazione può essere necessario testare altri microrganismi in relazione alla natura dei materiali di partenza e del processo di fabbricazione

15 FARMACOPEA EUROPEA 6.0 METODO ARMONIZZATO ANALISI DEL RISCHIO INDICATA: In base all uso del prodotto e alla via di somministrazione (occhi, naso, tratto respiratorio). In base alla natura del prodotto: capacità di promuovere la crescita di microrganismi in presenza di adeguata preservazione antimicrobica. In base al metodo di applicazione. In base all utilizzatore: i rischi possono essere diversi per neonati, bambini, debilitati. In base all uso di agenti immunodepressivi, corticosteroidi In base alla presenza di malattie, ferite, organi danneggiati. Le valutazioni analitiche devono essere effettuate da personale esperto in microbiologia e sottoposto a training specifico. Le materie prime utilizzate devono essere di qualità adeguata.

16 Risk Analysis: ICH Q9 Fino al l atteggiamento dell FDA nel controllo sulla produzione farmaceutica era indirizzato a garantire in modo rigido l applicazione delle normative (CFR 21 part ; CFR 21 part 11; etc.) Gli adempimenti regolatori da sostenere per una innovazione tecnologica, anche decisamente migliorativa (per es., l automazione dei processi aziendali e produttivi con sistemi computerizzati), insieme al rischio di un esito negativo della conseguente ispezione, erano tali da scoraggiare l innovazione stessa. PREVENZIONE DEL RISCHIO BASATA SULLE REGOLE

17 Risk Analysis: ICH Q9 PREVENZIONE DEL RISCHIO BASATA SUL RISK MANAGEMENT L FDA si è resa conto che questo atteggiamento costituiva un grave handicap per poter offrire alla popolazione i migliori mezzi di difesa della salute ed ha intrapreso una decisa inversione di rotta, che è stata lanciata con l emissione di documenti in cui viene richiesto esplicitamente l utilizzo delle tecniche di valutazione dei rischi come strumento fondamentale per la conoscenza del processo e come base scientifica delle decisioni.

18 Risk Analysis: ICH Q9 Il concetto di Risk Management è ormai diventato la base del moderno approccio alle cgmp; le tecniche di Risk Analysis ne sono lo strumento fondamentale. In realtà si può dire che tale concetto non è niente di nuovo: chi prende le decisioni in modo razionale, normalmente esegue comunque una valutazione (non organizzata né documentata) del rischio connesso alle varie alternative decisionali prese in considerazione.

19 LA STABILITA MICROBIOLOGICA DELLA PREPARAZIONE: REQUISITO DI BASE IN UN PRODOTTO FARMACEUTICO. La non stabilità microbiologica comporta 3 problematiche che ne pregiudicano l uso A) RISCHIO DI CONTAGIO E DIFFUSIONE VERSO GLI UTILIZZATORI DI INFEZIONI E MALATTIE CONNESSE ALLA CONTAMINAZIONE MICROBICA DEL FARMACO B) RISCHI TOSSICOLOGICI E ALLERGOLOGICI INERENTI ALLA PRESENZA DI METABOLITI MICROBICI C) INSTABILITA CHIMICO-FISICA DEL FARMACO CHALLENGE TEST VERIFICA CONDIZIONI D USO

20 I CAMPIONAMENTI NELLA PRODUZIONE COME REQUISITI ESSENZIALI SULLA VALIDITA DELL ANALISI MICROBIOLOGICA SCHEMI DI CAMPIONAMENTO IN FUNZIONE DELLA VALUTAZIONE DEL RISCHIO MICROBIOLOGICO GRUPPO 1 PRODOTTI A RISCHIO ELEVATO SI CONSIGLIA UN PRELIEVO SU BASE ORARIA DI 1 O 2 CAMPIONI GRUPPO 2 PRODOTTI A RISCHIO MEDIO SI CONSIGLIA UN PRELIEVO DI 1 O 2 CAMPIONI ALL INIZIO, A META E A FINE DEL CONFEZIONAMENTO GRUPPO 3 PRODOTTI A RISCHIO BASSO POSSIBILE SKIP TESTING PREVIA AUTORIZZAZIONE

21 CONTROLLO FASI PROCESSO PRODUTTIVO MATERIE PRIME: tutte le materie prime utilizzate devono essere prodotte a norma GMP o comunque avere una purezza farmaceutica adeguata. MATERIALI DI CONFEZIONAMENTO: i materiali di confezionamento primario devono essere microbiologicamente idonei. ACQUA DEPURATA: un capitolo a parte meriterebbe l acqua utilizzata nelle preparazioni, in particolar modo per quelle liquide e semisolide. UTYLITIES: eventuali fluidi di processo utilizzati devono essere monitorati periodicamente. PROCESSI DI LAVAGGIO E PULIZIA: devono essere standardizzati e mantenuti sotto controllo microbiologico. DISINFEZIONE: i processi di disinfezione utilizzati devono prevedere la rotazione periodica dei sistemi impiegati e la loro efficacia deve essere standardizzata e controllata (tempi di contatto e concentrazioni) AMBIENTE: e buona norma tenere sotto controllo l aria e le superfici, anche se l ambiente non è classificato.

22 Metodi validati (suitability della metodica applicata) valutazione dei fuori specifica (OOS) applicazione di limiti interni (allarme-azione) L ANALISI MICROBIOLOGICA DEVE ESSERE CONCEPITA COME CONFERMA DI AVER OPERATO SECONDO LE NORME DI BUONA FABBRICAZIONE (GMP)

23 COFFEE BREAK

24 Bibliografia - 1 A. ARTIGES: La Farmacopea Europea è stata la prima pietra dell Europa dei medicinali. Intervista a Strasburgo, 7 Giugno Sito Internet EDQM. L. BOMBLIES, C. WEISS, G. BECKMANN: Examination of Microbiological Quality of Pharmaceutical Raw Materials. Pharmaceutical Microbiology Forum Newsletter - Vol. 14 (2) Feb S.F. BLOOMFIELD: Microbial contamination: spoilage and hazard. Guide to microbiological control in pharmaceuticals. Cap. 2. M. CASTRIOTTA: La normativa sulle certificazioni. AIDA informazioni. Anno 21, aprile-giugno, numero 2/2003. E. CINGOLANI: Evoluzione delle Norme di Buona Fabbricazione. Pro Pharmacopaea 3 (1996). HABERER K.: New Microbiological Chapters of the European Pharmacopoeia - Internationally Harmonized Methods for Microbiological Examination of Non-sterile Products. Presentata al 2 simposio AFI/BioMerieux L innovazione tecnologica nei controlli microbiologici dele produzioni farmaceutiche - Firenze F. SAUER: Senza la Farmacopea europea, l Europa dei farmaci non esisterebbe. Intervista a Strasburgo, 11 Giugno Sito Internet EDQM. S. SORIANO: Dagli antidotari alle moderne farmacopee. Farmacia News, aprile S.V.W. SUTTON, J. E. KNAPP, D. PORTER: Activities of the USP Analytical Microbiology Expert Committee During the Revision Cycle. PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology. Vol. 59, No. 3, May-June S. SUTTON: How to Determine if an Organism is Objectionable. Pharmaceutical Microbiology Forum Newsletter - Vol. 12 (7). ISTITUTO SUPERIORE DI SANITÀ: 10 anni di Norme di Buona Fabbricazione. AFI DIREZIONE EUROPEA DELLA QUALITÀ DEI MEDICINALI (DEQM) L Europa dei farmaci. Sito Internet EDQM.

25 Bibliografia - 2 UNI EN ISO :2006: Sterilizzazione dei dispositivi medici - Metodi microbiologici - Parte 1: Determinazione di una popolazione di microrganismi sui prodotti. FARMACOPEA UFFICIALE DELLA REPUBBLICA ITALIANA IX ed Requisiti microbiologci delle preparazioni farmaceutiche. - I suppl 1998 Requisiti microbiologci delle preparazioni farmaceutiche. EUROPEAN PHARMACOPOEIA Microbiological examination of non-sterile products: total viable aerobic count Microbiological examination of non-sterile products: test for specified micro-organisms Microbiological quality of pharmaceutical preparations Alternative methods for control of microbiological quality. THE UNITED STATES PHARMACOPOEIA 30 - <61> Microbial limit tests. - <61> Microbiological examination of non-sterile products: microbial enumeration tests. - <62> Microbiological examination of non-sterile products: test for specified micro-organisms. - <1111> Microbiological quality of pharmaceutical preparations. - <1117> Microbiological Best Laboratory Practices. ISTITUTO SUPERIORE DI SANITÀ: notiziario Vol 11, N12, dicembre 1998.