BETA DECLINE: predittori noti e meno noti di deficit beta cellulare Giuseppina T. Russo

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1 BETA DECLINE: predittori noti e meno noti di deficit beta cellulare Giuseppina T. Russo Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Università degli Studi di Messina

2 Nessun conflitto di interesse da dichiarare

3 Background

4 Glucosio Plasmatico Glicemia postprandiale Glicemia a digiuno Funzione ß- cellulare Insulino- resistenza Secrezione Insulinica Anni di diabete Il diabete mellito di tipo 2 è un disordine cronico e progressivo dovuto all insulino-resistenza ed a gradi variabili di deficit della secrezione insulinica

5 Funzione -cellulare (%, HOMA) Funzione -cellulare (%) Il deficit β-cellulare è un evento precoce UKPDS Diagnosi di Diabete 20 Estrapolazione della funzione β-cellulare prima della diagnosi Anni dalla diagnosi N di pazienti UKPDS 16. Diabetes 44:

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7 IRI plasmatica (µu/ml) Principali alterazioni delle β- cellule nel DM2: funzione e massa IRI plasmatica (µu/ml) Modif. da: Ward WK, et al. Diabetes Care 1984 Soggetti 120Soggetti Normali Normali 20 g Perdita della risposta glucosio g glucosio secretoria rapida al glucosio (picco insulinico ritardato e attenuato). 2. Perdita secrezione pulsatile basale Tempo (minuti) Tempo (minuti)

8 Elevati livelli di Proinsulina Proinsulin levels are elevated in TIIDM and is symptomatic of beta cell stress and as glucose intolerance progresses the increase in Proinsulin concentration is greater than insulin concentration. These increases in proinsulin levels are independent of, and relative to, insulin and/or c-peptide concentration.

9 Principali alterazioni delle β- cellule nel DM2: funzione e massa

10 Uno studio miliare su reperti autoptici di pancreas ha infatti riportato una perdita del 40% della massa β-cellulare nei soggetti con ridotta tolleranza glucidica (IGT) e una perdita di oltre il 60% in quelli affetti da diabete (T2DM). Butler AE, et al., Diabetes 2003

11 Meccanismi alla base della disfunzione beta cellulare nel DM2 Fattori ambientali Insulino-resistenza Lipotossicità Glucotossicità Infiammazione Disfunzione β-cellulare Insulina β-cellula Fattori genetici TCF7L2 MTNR1B KCNJ1 HNF1B MADD SLC30A8 GIPR CDKN2A C2CD4B CDKN2B GCK FASD1 DGKB Ridotta funzione/sopravvivenza Stress ER Alterazione integrità cellulare Depositi di amiloide Stress ossidativo Figura 1 - Meccanismi alla base della disfunzione β-cellulare e risposta della β-cellula agli stressors.

12 Genetica della disfunzione β-cellulare Oltre 60 loci genici associati al diabete mellito tipo 2 GENE TCF7L2 Effetti su FUNZIONE β CELLULARE E SECREZIONE INSULINICA ESPRESSIONE GENE GLP-1 SECREZIONE INSULINICA IN RISPOSTA AL PASTO La maggior parte dei geni identificati sono coinvolti nella funzione β-cellulare KCNJ11 SENSIBILITÁ CANALI POTASSIO ATP SENSIBILI DELLA β-cell SOGLIA GLICEMICA NECESSARIA AL RILASCIO INSULINICO SECREZIONE INSULINICA SLC30A8 Codifica: Trasportatore di membrana specifico per lo zinco(znt8) Funzione: Incorporare l insulina all interno delle vescicole secretorie. SE IPOESPRESSO SECREZIONE INSULINICA GLUCOSIO INDOTTA CDKAL1 Codifica: Inibisce la Cdk5 (chinasi ciclina-dipendente 5), forte inibitore della secrezione insulinica in risposta al glucosio Funzione: Promuovere la secrezione insulinica in risposta al pasto. SE IPOESPRESSO SECREZIONE INSULINICA GLUCOSIO INDOTTA Some of the genes associated with defects in β-cell mass and/or function. Brunetti A. et al, World J Diabetes 2014;5:

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14 Il background genetico condiziona l evoluzione a diabete manifesto

15 Funzione -cellulare (%, HOMA) Funzione -cellulare (%) La funzione β-cellulare si riduce nel tempo UKPDS Diagnosi di Diabete 20 Estrapolazione della funzione β-cellulare prima della diagnosi Anni dalla diagnosi N di pazienti UKPDS 16. Diabetes 44:

16 Funzione -cellulare (%) Funzione -cellulare (%, HOMA) La funzione β-cellulare si riduce nel tempo Diagnosi di Diabete La VELOCITA di PROGRESSIONE del deficit beta cellulare è molto variabile e potenzialmente influenzata da diversi fattori genetici, clinici, metabolici, legati allo stile di vita e/o dalle diverse terapie ipoglicemizzanti Anni dalla diagnosi IDENTIFICARE questi fattori è un passaggio necessario per migliorare gli outcomes delle attuali terapie sul diabete.

17 Scopo dello studio BetaDecline è uno studio multicentrico con lo scopo di valutare prospetticamente l associazione tra disfunzione beta-cellulare e diverse variabili cliniche in una ampia coorte di pazienti ambulatoriali con diabete tipo 2.

18 Metodi

19 9 centri diabetologici Italiani Criteri di inclusione: - Diabete tipo 2 (ADA criteria); - Età > 40 anni; - Paziente seguito continuativamente nel centro (almeno due visite) per almeno un anno; -Trattamento stabile con ipoglicemizzanti orali o dieta - Consenso informato scritto 507 soggetti diabetici di tipo 2 reclutati al baseline

20 Centri Partecipanti allo studio BetaDecline

21 Timing dello studio Baseline Dopo 2 anni di Follow-up (Visita intermedia ) Dopo 4 anni di Follow-up (Fine studio) Potenziali predittori clinici di disfunzione beta cellulare Demografici: sesso, età, durata diabete, familiarità per diabete, obesità Co-morbidità: dislipidemia, ipertensione, CVD, microangiopatia Stile di vita: attività fisica, fumo, consumo di alcool Terapia in atto: ipoglicemizzanti orali, anti-ipertensivi, statine Potenziali predittori biochimici di disfunzione beta cellulare Glicemia a digiuno e postprandiale, insulina, proinsulina, HbA1c, trigliceridi, colesterolo totale, HDL-C, LDL, NEFA, IL-6, PCR.

22 Stima del grado di disfunzione beta cellulare e insulino-resistenza Il grado di deficit beta-cellulare è stato valutato con: rapporto proinsulina/insulina modello HOMA-B l insulino-resistenza con: calcolo HOMA-IR. Me Metodi dosaggio: Glicemia: glucose oxidase-peroxidase (GOD-POD) method (v.n mg/dl) Insulinemia: automated microparticle enzyme immunosorbent assay (MEIA) (v.n MU/L) Proinsulina: ELISA (v.n.>5-10 pmol/l)

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24 Clinical Relevance of measuring PI in Diabetes TIIDM pts have elevated fasting [Proinsulin] 33pM (T2DM) vs. 9.4pM (CØ) PI/Insulin Ratio more in T2DM. PI/I% = 35.9% (T2DM) vs.12.8% (CØ) AIRmax negatively correlated with PI/Insulin (r= -0.74), [Glucose] (r= ), [PI] (r= ) Degree of elevation in PI/I% and resulting hyperglycemia are related to the severity of β- dysfunction (capability to secrete Insulin) M. Røder, D. Porte, R. Schwartz, S.Kahn, et al. JCEM -1998

25 Risultati basali

26 Baseline clinical characteristics of BetaDecline study participants. Total Men Women P men vs. women No. (%) (58.7) 209 (41.3) Age (years) 62.8± ± ±8.2 - BMI 29.2± ± ±5.5 < Waist circumference (cm) 102±11 102±11 101±11 - Diabetes duration (years) 8.8± ± ±7.2 - HbA1c (%) 7.2± ± ± FBG (mg/dl) 164±59 168±60 160± PPG (mg/dl) 149±39 148±38 151±41 - Fasting insulin (miu/l) 10.1± ± ± Fasting proinsulin (pmol/l) 9.1± ± ± Systolic blood pressure (mm Hg) 133±16 133±16 133±16 - Diastolic blood pressure (mm Hg) 78±8 78±8 79±8 - Total cholesterol (mg/dl) 177±41 172±37 184± HDL-cholesterol (mg/dl) 49.6± ± ±13.1 < LDL-cholesterol (mg/dl) 103±33 99±32 107± Triglycerides (mg/dl) 132±79 134±83 132±74 - CRP (mg/l) 2.8± ± ±3.9 < IL-6 (ng/l) 1.46± ± ± NEFA (mmol/l) 0.6± ± ±

27 Baseline Drug use in BetaDecline study participants Total Men Women P-value men vs. women No. (%) (58.7) 209 (41.3) Antihypertensive drugs no. (%) 350 (69.0) 194 (65.1) 156 (74.6) Lipid-lowering drugs - no. (%) 309 (60.9) 182 (61.1) 127 (60.8) - Aspirin use no. (%) 228 (45.0) 145 (48.7) 83 (39.7) Hypoglicemic drugs no. (%) Metformin 425 (83.8) 243 (81.5) 182 (87.1) - Sulfonylureas 179 (35.3) 99 (33.2) 80 (38.3) - TZD 50 (9.9) 29 (9.7) 21 (10.0) - Glinides 81 (16.0) 53 (17.8) 28 (13.4) - Acarbose 11 (2.2) 7 (2.3) 4 (1.9) - Diet only 28 (5.5) 18 (6.0) 10 (4.8) - Current tobacco use no. (%) 90 (17.8) 77 (26.0) 13 (6.2) < Regular alcohol consumption - no. (%) 101 (20.0) 89 (30) 12 (5.7) <0.0001

28 Baseline Hypoglycaemic Drug use in BetaDecline study participants.

29 Patient characteristics according to quartiles of proinsulin/insulin (PI/I) ratio in total population and by gender. Variables I PI/I ratio quartiles II III IV >1.355 Males (%) < Maggiore deficit beta cellulare P P-value in men Age (years) BMI (kg/m 2 ) < Waist (cm) SBP (mm Hg) DBP (mm Hg) Total C (mg/dl) P-value in women HDL-C (mg/dl) LDL-C (mg/dl) TG (mg/dl)

30 Metabolic characteristics according to quartiles of proinsulin/insulin (PI/I) ratio in total population and by gender. Variables I Diabetes duration (years) PI/I ratio quartiles II III IV >1.355 Maggiore deficit beta cellulare P P-value in men P-value in women HbA1c (%) FBG (mg/dl) < < PPG (mg/dl) CRP (mg/l) IL-6 (ng/l) NEFA (mmol/l) Insulin (miu/l) < < PI (pmol/l) < < < HOMA-B < < < HOMA-IR <

31 Numero pazienti che raggiungono o meno il target (HbA1c <7%) in base al grado di disfunzione beta-cellulare Numero soggetti in cattivo compenso Numero soggetti in buon compenso

32 Current therapies according to quartiles of proinsulin/insulin (PI/I) ratio in total population and by gender. PI/I ratio quartiles Variables I II III IV >1.355 P P in men P in women Diet alone (%) Metformin (%) Sulfonylureas (%) < Glinides (%) < Secretagogue (%) < < < TZDs (%) Acarbose (%) Antihypertens (%) Lipid-lowering drugs (%) Aspirin (%)

33 Significant univariate correlations (Pearson s test) of proinsulin/insulin (PI/I) ratio with study variables according to sex. Total Men Women r P r P r P Waist circumference BMI < HbA 1c 0.16 < FBG 0.24 < < CRP < FBG, fasting blood glucose; CRP, C-reactive protein.

34 Factors associated with beta-cell dysfunction at multivariate analyses Male gender OR 1.8; 95% CI, Secretagogues OR 4.20; 95% CI, At multivariate analysis, when age, gender, BMI, HbA1c, total cholesterol, HDL-C, LDL-C, triglycerides, diabetes duration, CRP, IL-6, NEFA, metformin, secretagogues, thiazolidinediones (TZDs) were included in the model. All other baseline clinical characteristics, including BMI, waist circumference, diabetes duration, metabolic control, gluco- and lipotoxicity measures, and inflammatory markers were not independently associated with beta-cell dysfunction in this population.

35 Alcuni papers per discutere i risultati.

36 Diverse evidenze sperimentali indicano un ruolo protettivo degli estrogeni sulla funzione delle beta cellule.

37 La May, PNAS 2006

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39 Review Nature Reviews Endocrinology 8, (June 2012) doi: /nrendo Importance of oestrogen receptors to preserve functional β-cell mass in diabetes Joseph P. Tiano & Franck Mauvais-Jarvis

40 Premenopausa Post-menopausa Premenopausa Post-menopausa Premenopausa Post-menopausa Premenopausa Post-menopausa

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44 Diversi farmaci hanno le potenzialità per rallentare la disfunzione beta-cellulare Bonora, NMCD 2008

45 Factors associated with beta-cell dysfunction at multivariate analyses in the BetaDecline Male gender OR 1.8; 95% CI, Secretagogues OR 4.20; 95% CI, IPOTESI PER SPIEGARE QUESTI RISULTATI: Indication bias Meccanismo d azione Effettiva riduzione funzione beta cellulare con questa classe di farmaci

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48 Ridotta massa beta cellulare in pazienti diabetici in trattamento con dieta, insulina o sulfaniluree

49 Conclusioni In conclusion, in this large cohort of type 2 diabetic outpatients, baseline higher PI/I values, a marker of betacell dysfunction, were more frequent in men and those using secretagogues. These results need to be confirmed in the ongoing follow-up analysis of our study, since identifying specific metabolic and personal variables able to predict the degree of beta-cell loss over time will provide new tools to design better strategies for diabetes prevention and management. PlosOne 2014, in press

50 La Dama con l ermellino. Leonardo Da Vinci Grazie per l attenzione

51 Glucotossicità Human pancreatic islet with extracellular amyloid deposits, a typical finding in type 2 diabetes. Del Prato, Marchetti et al. Hormon Metabol Res 2004 Westermark P et al. Physiol Rev 2011 Depositi di amiloide Lipotossicità Marchetti et al. GIDM 2009

52 Insulino-resistenza

53 De-differenziazione delle beta cellule Dor Y, Glaser B. β-cell dedifferentiation and type 2 diabetes. N Engl J Med Feb 7;368(6):572-3.

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