Competitività ed attrattività della sperimentazione clinica farmaceutica in Italia Colmare il divario, invertire la tendenza

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1 Periodico della Società Italiana di Farmacologia - fondata nel ANNO IX n. 36 Dicembre 2013 Riconosciuto con D.M. del MURST del 02/01/ Iscritta Prefettura di Milano n. 467 pag. 722 vol. 2 ISSN Competitività ed attrattività della sperimentazione clinica farmaceutica in Italia Colmare il divario, invertire la tendenza Giuseppe Recchia e Barbara Grassi GlaxoSmithKline, Verona La scoperta e lo sviluppo di nuovi farmaci è un processo necessario per innovare la terapia e rispondere ai bisogni di salute dell individuo e della società (1). Per la complessità e le dimensioni economiche del processo, la criticità delle informazioni generate ed il numero dei ricercatori e dei pazienti coinvolti, la sperimentazione clinica rappresenta la fase di maggior criticità nello sviluppo del farmaco (Tabella 1) (2). Tabella 1 - Allocazione percentuale delle risorse di R&D del farmaco sulle diverse fasi del processo (2) Attività pre-clinica 21,5 Sperimentazione Clinica Fase 1 8,7 Sperimentazione Clinica Fase 2 12,5 Sperimentazione Clinica Fase 3 35,7 Sperimentazione Clinica 56,9 Attività Regolatoria 8,3 Farmacovigilanza 9,8 Altro 3,5 Fonte: EFPIA. The Pharmaceutical Industry in Figures, 2013 Tale attività è funzionale sia al miglioramento della pratica assistenziale (grazie alla acquisizione e sviluppo di nuove procedure terapeutiche ed all anticipato accesso alla innovazione terapeutica) che allo sviluppo economico e sociale della comunità nella quale viene condotta (grazie alle prestazioni fornite dagli enti ospedalieri ed al lavoro degli operatori coinvolti). Per le diverse e complesse implicazioni di natura scientifica, sanitaria, economica e sociale, sviluppare, promuovere, incentivare, incrementare la attività di sperimentazione clinica del farmaco è pertanto interesse primario di ogni paese. Nell attuale contesto internazionale, globale e competitivo, tale sviluppo non può che essere condotto attraverso interventi condivisi e coordinati tra i diversi attori, orientati a migliorare attrattività e competitività del paese nei confronti della sperimentazione clinica del farmaco. La identificazione e la analisi dei fattori di attrattività e di competitività rappresenta il momento iniziale per un programma di miglioramento della competitività e di recupero della attrattività del nostro paese. Le esperienze condotte in questo ambito sono tuttavia fino ad ora limitate. Determinanti della Competitività Una analisi dei determinanti della competitività dell Italia per la attività di sperimentazione clinica dei farmaci condotta da imprese farmaceutiche è stata recentemente condotta attraverso la valutazione dei criteri delle imprese per la selezione dei paesi in cui condurre attività di ricerca clinica (Tabella 2) (3). Determinanti della Attrattività Una analisi dei determinanti della attrattività dei paesi per la attività di sperimentazione clinica dei far Quaderni della SIF (2013) vol. 36

2 Tabella 2 - Criteri adottati dalle imprese per la selezione dei Paesi e dei Centri in cui condurre attività di ricerca clinica (3) 1. Dimensioni del Mercato Popolazione Incidenza delle patologie Consistenza obiettivi di reclutamento Dimensione del mercato (domanda) 2. Efficienza a. Pianificabilità Costanza, standardizzazione e certezza dei tempi di risposta dei diversi Centri nel Paese Percentuale di centri attivi negli studi ma non arruolanti Capacità di arruolamento dei centri b. Tempestività Start up duration: tempi complessivi di attivazione dei Centri coinvolti nel Paese Tempi di reclutamento pazienti c. Qualità del Dato Costi del data cleaning Queries Dati non valutabili d. Costi Costo della gestione della sperimentazione Costo per paziente 3. Qualità a. Risorse Qualità della produzione scientifi ca Esperienza dello staff Meccanismi di coinvolgimento dello staff nello studio Reputation e competenze dello sperimentatore principale Proattività sperimentatore principale b. Strutture Qualità nelle cure Qualità nella gestione dei documenti fonte Location Coordinamento tra sperimentatori e Comitato Etico c. Meccanismo Operativi Aderenza al protocollo Raccolta consenso informato Registrazione Eventi Avversi d. Gestione del Farmaco Procedure di gestione del farmaco: conservazione, dispensazione Adeguatezza strutturale della farmacia Fonte: Rapporto OASI 2012 Tabella 3 - Categoria, Peso e Fattori della attrattività di un paese per la sperimentazione clinica del farmaco (4) Category Weight (%) Factors 1. Cost Efficiency 20 Cost efficiency of labor Cost efficiency of facilities and travel 2. Patient Pool 20 Size and availability of suitable patient pool 1. Regulatory Conditions 20 Food and Drug Administration visibility Country s regulatory laws Strength of intellectual protection Protection of intellectual property 2. Relevant Expertise 15 Number of clinical research organizations Number of clinical trials Size and availability of labor force with relevant skills 3. Commercial Attractiveness 10 Market potential in health care projected in Infrastructure and Stability 15 Health-care infrastructure Country infrastructure Country risk factors Fonte: AT Kerney Executive Agenda 2007 Quaderni della SIF (2013) vol

3 maci condotta da imprese farmaceutiche è stata condotta da AT Kerney nel 2007 ed aggiornata nel I criteri identificati sono riportati in Tabella 3 (4). Determinanti della selezione dei centri sperimentali Un analisi dei determinanti della selezione dei centri sperimentali per l attività di sperimentazione clinica dei farmaci in Europa condotta da imprese farmaceutiche, promotori non industriali e CRO è stata realizzata nell ambito del SAT-EU Study (5). Sono stati identificati 19 criteri correlati a 4 categorie: ambiente, investigatore, ospedale, costi. La Situazione Nel 2012 l investimento complessivo dell industria farmaceutica e biotecnologica in ricerca e sviluppo di nuovi farmaci a livello mondiale è stato di 134 miliardi di US$ ed è stimato in 138 miliardi di US$ nel 2014 (Tabella 4) (6). Tabella 4 - Evoluzione dell investimento complessivo in R&D dell industria farmaceutica mondiale, (Consuntivo , Stime ) Anno US$ Miliardi Variazione % , , , , , , , , , , , , , ,9 Fonte: EvaluatePharma 2013 In considerazione del valore economico e tecnologico correlato alla attività di sperimentazione clinica del farmaco, stimato in oltre il 50% dell investimento complessivo in R&D del farmaco (1), la competizione tra i diversi paesi per intercettare le attività e le risorse correlate è in costante aumento ed estesa ad un numero progressivamente crescente di nazioni, attraverso iniziative volte a migliorare la infrastruttura di ricerca e la formazione degli operatori. Competitività A motivo delle nuove priorità di ricerca dell industria farmaceutica mondiale, orientate alla soddisfazioni di bisogni medici non soddisfatti e/o residuali (7), il numero di studi clinici sponsorizzati dall industria farmaceutica ed il volume di pazienti inseriti nella sperimentazione clinica dei nuovi farmaci nel triennio rispetto al triennio risulta significativamente ridotto (8). L Italia nel 2012 occupa la 23^ e terz ultima posizione nel rapporto 2013 Global Clinical Performance Metrics Programme di CMR International - Thomson Reuters (8) per volume di pazienti che hanno iniziato l arruolamento in studi clinici condotti da imprese farmaceutiche nel triennio In tale classifica, Germania è in 3^ posizione, Regno Unito in 9^, Francia in 12^ e Spagna in 15^ (Tabella 5) (8). Tabella 5 - Graduatoria dei primi 25 paesi del mondo per numero di pazienti arruolati in sperimentazione clinica del farmaco nel triennio (8) Rank Paese N. Pazienti 1 USA Giappone Germania Polonia Fderazione Russa Cina Ucraina Canada Regno Unito India Romania Francia < Ungheria < Australia < Spagna < Sud Africa < Corea del Sud < Argentina < Messico < Repubblica Ceca < Bulgaria < Brasile < Italia < Slovacchia < Finlandia < Fonte: Thonson Reuters CMR International Quaderni della SIF (2013) vol. 36

4 Il medesimo rapporto indica che in Italia la riduzione del volume di pazienti che hanno iniziato l arruolamento in studi clinici nel triennio rispetto al triennio precedente è superiore al 75%, secondo paese in assoluto dopo il Brasile per entità del calo della attività di sperimentazione clinica dei farmaci condotta da imprese farmaceutiche (Tabelle 5-6) (8). Tabella 6 - Riduzione percentuale del numero di pazienti arruolati in sperimentazione clinica del farmaco nel triennio in confronto al triennio nei primi 25 paesi del mondo per numero di pazienti trattati nella sperimentazione clinica (8) Rank Paese N. Pazienti 1 USA 70 2 Giappone 50% 3 Germania 70 4 Polonia 70 5 Federazione Russa 70 6 Cina 50% 7 Ucraina 50% 8 Canada 70% 9 Regno Unito 70% 10 India 70% 11 Romania 50% 12 Francia Ungheria Australia 50% 15 Spagna Sud Africa Corea del Sud Argentina Messico Repubblica Ceca Bulgaria 50% 22 Brasile 70% 23 Italia 70% 24 Slovacchia 50% 25 Finlandia 50% Fonte: Thonson Reuters CMR International 2013 Attrattività Nella classifica di attrattività dei paesi per la sperimentazione clinica dei farmaci condotta da imprese farmaceutiche realizzata utilizzando il A.T. Kearney 2010 Clinical Trial Attractiveness Index (9), l Italia non compare tra i primi 30 paesi elencati. In tale classifica la Germania è presente in 3^ posizione, la Spagna in 7^, la Francia in 9^ ed il Regno Unito in 20^ posizione (Figura 1). Nel SAT-EU Study, tra i 9 paesi europei classificati secondo la propensione a condurre sperimentazione clinica, Germania, Paesi Bassi e Regno Unito sono risultati i 3 paesi più desiderabili, mentre Italia, Austria e Svizzera sono stati giudicati i 3 paesi per i quali la propensione è minore (5). Iniziative per il miglioramento della competitività e della attrattività Nel settembre 2012 è stato istituito negli Stati Uniti d America TransCelerate Biopharma Inc., un consorzio di aziende farmaceutiche, ad oggi 20, con lo scopo di semplificare ed accelerare lo sviluppo dei farmaci innovativi. TransCelerate Biopharma Inc. rappresenta un innovativo modello di collaborazione pre-competitiva tra aziende farmaceutiche e biotech che ha già prodotto soluzioni e piattaforme comuni per l attività di sperimentazione clinica condotta dalle imprese. L adozione di queste piattaforme e soluzioni comuni comporterà per gli sperimentatori ed i centri sperimentali un vantaggio e recupero di efficienza operativa grazie alla standardizzazione ed alla uniformità dei sistemi e delle procedure operative utilizzati dai diversi sponsor (10). In Francia la LEEM (French Association of Pharmaceutical Companies) conduce ogni 2 anni dal 2002 una indagine per aggiornare l informazione sul livello di attrattività della Francia per la sperimentazione clinica dei farmaci condotta da imprese farmaceutiche. L ultimo rapporto, France s attractiveness for international clinical trials in 2012: Sixth survey assessed by Leem (French Association of Pharmaceutical Companies) è stato pubblicato a maggio 2013 (11). Nel novembre 2013 il Governo del Regno Unito ha aggiornato il Parlamento su modalità ed iniziative attraverso le quali rendere maggiormente competitivo il paese per attrarre investimenti di sperimentazione clinica del farmaco (12). Nello stesso paese il NIHR Clinical Research Network del Sistema Sanitario Nazionale sta realizzando iniziative di formazione e di comunicazione per ricercatori ed imprese allo scopo di promuovere la efficacia del sistema di ricerca dedicato allo sviluppo di prodotti farmaceutici (13). Altri paesi in Europa stanno predisponendo simili iniziative sia per favorire lo sviluppo della attrattività e della competitività nazionale che per adeguare l infrastruttura di ricerca al nuovo regolamento europeo sulla sperimentazione clinica. Discussione Nel 2012 la pipeline complessiva delle aziende farmaceutiche mondiali comprendeva composti in sviluppo, dei quali in fase di sviluppo clinico (2.164 in Fase 1, in Fase 2 e 915 in fase 3 e pre-registrazione) (14). Quaderni della SIF (2013) vol

5 La sperimentazione clinica per sviluppare questi composti è condotta in un contesto sempre più globale e competitivo, nel quale vecchi e nuovi attori stanno adeguando le proprie infrastrutture di ricerca a livello nazionale e locale al fine di partecipare in quote maggiori allo sviluppo dei nuovi farmaci. Nel nostro paese il numero di studi clinici complessivi (sponsor farmaceutico e sponsor non commerciale) risulta sostanzialmente stabile negli ultimi 3 anni (15). Tuttavia, il volume di attività della sperimentazione clinica farmaceutica, rappresentato dal numero di pazienti inseriti negli studi clinici con sponsor industriale, presenta con il Brasile la riduzione maggiore a livello internazionale ed il numero di tali studi clinici condotti in Italia risulta inferiore rispetto a quello di altri paesi (8). Uno dei motivi per tale situazione può essere identificato nella minore attrattività del nostro paese per la sperimentazione clinica (5, 9). Diviene pertanto necessario identificare un piano di azione per consentire al paese di colmare il divario di attrattività nei confronti degli altri paesi ed invertire la tendenza nei confronti della riduzione del volume di sperimentazione clinica. Tale piano dovrebbe a nostro avviso: a. misurare il livello attuale di attrattività dell Italia per la sperimentazione clinica dei farmaci condotta da imprese farmaceutiche realizzata utilizzando indici appropriati, quali il A.T. Kearney 2010 Clinical Trial Attractiveness Index; b. identificare i determinanti della attrattività e della competitività dell Italia per la sperimentazione clinica dei farmaci condotta da imprese farmaceutiche e definire una priorità di rilevanza concordata tra i diversi attori del sistema paese; c. realizzare interventi sui determinanti della attrattività e della competitività per la sperimentazione clinica dei farmaci condotta da imprese farmaceutiche secondo modalità concordate tra i diversi attori in accordo con un piano nazionale. Il piano deve necessariamente tenere in considerazione una serie di elementi che si realizzeranno nel prossimo futuro. La capacità di anticipare e gestire il cambiamento introdotto da questi fattori costituirà un elemento differenziante i paesi e fornirà un vantaggio competitivo. A nostro avviso i due principali fattori di cambiamento, entrambi rilevanti su due dimensioni strettamente connesse ed embricate ed entrambe imprescindibili, l eccellenza scientifica e tecnica e Figura 1 - Classifica dei primi 30 paesi del mondo per attrattività della sperimentazione clinica del farmaco valutato con l A.T. Kearney 2010 Clinical Trial Attractiveness Index (9) 76 - Quaderni della SIF (2013) vol. 36

6 l efficienza operativa, sono: 1. il nuovo contesto normativo europeo ( Regolamento ) per le sperimentazioni cliniche, in vigore dal 2016 (16). Costituirà elemento di vantaggio competitivo la capacità dei paesi di poter operare come reference member state nell ambito della nuova procedura centralizzata di approvazione delle sperimentazioni cliniche. Diversi paesi europei tra cui Spagna, Francia, UK, Belgio, Danimarca, Svezia, Olanda e Norvegia stanno proattivamente lavorando al loro interno, alcuni già modificando l assetto normativo relativo alle sperimentazioni cliniche, per anticipare e gestire il cambiamento e posizionarsi come partner di eccellenza per la conduzione di sperimentazioni cliniche nel loro paese. Anche l Italia ha avviato tale programma di aggiornamento e compiuto un primo, rilevante passo con il decreto Balduzzi e la identificazione di AIFA come autorità competente per tutte le tipologie di sperimentazioni cliniche. 2. Risk Based Monitoring (RBM): si tratta di un nuovo modello di monitoraggio degli studi clinici basato su una logica di risk management, ovvero di identificazione, analisi, quantificazione e gestione dei rischi. Rappresenta un superamento del tradizionale modello di monitoraggio fisso (ossia identica frequenza di monitoraggio per tutti gli studi, per l intera durata dello studio, per tutti i centri sperimentali, 100% di source data verification (SDV) e focalizzazione delle attività di monitoraggio principalmente on site), per passare ad un modello variabile e dinamico laddove la frequenza di monitoraggio, le attività di monitoraggio e il livello di SDV differiranno per centro sperimentale e nel corso dello studio (come risultante dal piano di identificazione, analisi, quantificazione e gestione dei rischi definito prima della partenza dello studio). In tale modello, le attività di monitoraggio saranno una combinazione di attività on site ed off site remoto. Questo nuovo approccio al monitoraggio degli studi clinici è stato originariamente proposto da FDA ed EMA (17, 18) sulla base dell evidenza che il tradizionale approccio fisso non è stato negli anni di per sé evidenza di garanzia di qualità degli studi clinici ed è poco efficiente: viceversa, incrementare le attività di monitoraggio o ridurle sulla base di indicatori di rischio e valori soglia attraverso sistemi e processi che consentano di comparare l andamento di tutti i centri che partecipano ad uno studio a livello globale ed identificare così gli outliers consentirebbe di identificare/gestire in maniera più efficace ed efficiente i rischi e le criticità ed assicurare in ultima analisi un livello superiore di qualità degli studi clinici, nell ottica della salvaguardia dei diritti e della sicurezza dei pazienti. Il modello operativo di RBM si fonda sulla necessità di raccogliere i dati ed analizzarli in-stream da parte di tutti gli attori, a cominciare dal centro sperimentale che deve inserire i dati nei sistemi subito dopo aver effettuato la visita del paziente, per arrivare al Promotore che deve osservare e analizzare i dati in tempo reale allo scopo di indirizzare le attività di monitoraggio là dove ce n è bisogno. Senza i dati in stream da parte dei centri sperimentali, l analisi comparativa dei centri per l identificazione degli outliers non può avvenire ed il modello di RBM diviene inapplicabile. Le implicazioni e le aspettative per i centri sperimentali sono state oggetto di recente analisi (19) e TransCelerate Biopharma Inc ha pubblicato un position paper (10) che descrive l approccio condiviso dalle aziende affiliate. Oggi più che mai pertanto diventa critica la capacità del paese di allineare i diversi attori su obiettivi strategici condivisi e di pianificare e seguire nel tempo azioni concrete che consentano di colmare il divario di attrattività nei confronti degli altri paesi ed invertire la tendenza nei confronti della riduzione del volume di sperimentazione clinica. BIBLIOGRAFIA 1. World Health Organization. Priority Medicines for Europe and the World. Update EFP IA - The European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations. Key Data in Figures, Mario Del Vecchio, Erika Mallarini, Valeria Rappini. le sperimentazioni cliniche profit nelle aziende sanitarie. in Elena Cantù. Rapporto OASI L aziendalizzazione della sanità in Italia. Egea, Make Your Move: Taking Clinical trials To The Best Location. AT Kerney Executive Agenda M. Gehring, RS Taylor, M Mellody, B Casteels, A Piazzi, G Gensini, G Ambrosio. Factors influencing clinical trial site selection in Europe: the Survey of Attitudes towards Trial sites in Europe (the SAT-EU Study). BMJ Open EvaluatePharma. World Preview 2018 Embracing the Patent Cliff Asher Mullard FDA Drug Approvals.Nature Review Drug Discovery 13: 85-89, Global Clinical Performance Metrics Programme di CMR International - Thomson Reuters A.T. Kearney 2010 Clinical Trial Country Attractiveness Index (CTCAI) Refresh consultato il consultato il attachment_data/file/259495/response_to_the_hoc_science_and_technology_committee_inquiry.pdf consultato il clinical_research_networks.aspx consultato il G. Long e J. Works. Innovation in the Biopharmaceutical Pipeline: A Multidimensional View. Analysis Group, AIFA. La Sperimentazione Clinica dei Medicina in Italia. 12^ Quaderni della SIF (2013) vol

7 Rapporto Nazionale European Parliament. Clinical trials: clearer rules, better protection for patients Press release - Public health : Food and Drug Administration. Updated guidance for industry: oversight of clinical investigations a risk-based approach to monitoring (2013). Drugs/.../Guidances/UCM pdf (25 Sep 2013). 18. Reflection paper on risk based quality management in clinical trials, EMA, en_gb/document_library/scientific_guideline/2011/08/ WC pdf 19. Randall R. Stoltz. Risk-Based Monitoring: Implications of the US FDA Guidance for Pharmaceutical Physicians. Pharm Med (2013) 27: Quaderni della SIF (2013) vol. 36