Impiego appropriato degli IPP nella pratica clinica

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1 Legnago Impiego appropriato degli IPP nella pratica clinica Dott. Valerio Zorzetto

2 IPP - inibitori della pompa protonica (H+K+ ATP ase) Maggiormente espresse dopo un pasto che segue digiuno prolungato

3 IPP - inibitori della pompa protonica (H+K+ ATP ase) Sono i più potenti inibitori disponibili della secrezione gastrica Rappresentano una delle classi di farmaci più prescritte e sono considerati i più efficaci nel trattamento delle malattie acido correlate

4 IPP - inibitori della pompa protonica (H+K+ ATP ase) Agiscono sulla pompa attiva Non va cosomministrato con antih2 (deve passare un tempo congruo) Dopo 5 giorni di IPP (1cp/die) riduzione del 66% della produzione acida

5 IPP Terapia di scelta per Ulcera peptica Ulcera da FANS Eradicazione di H. Pylori Disordini ipersecretivi (Sindome di Zollinger Ellison) Malattia da reflusso gastro-esofageo Dispepsia?

6 Ulcera peptica IPP guariscono le ulcere gastroduodenali più rapidamente degli antih2 Metanalisi Metanalisi Omeprazolo (20 mg) 96% Lansoprazolo (30 mg) 85% vs vs Ranitidina (300 mg) e Cimetidina (800mg) 83% Ranitidina (300 mg) e Famotidina (40mg) 75% Durata efficace di trattamento: - 4 settimane ulcere duodenali acute - 8 settimane ulcere gastriche acute Holt et al, Dig Dis Sci, 1991 Poynard et al, Eur J Gastroenterol Hepatol, 1995 Bader et al, Alimet Pharmacol Ther 1994

7 Trattamento eradicante HP La funzione degli IPP nella terapia eradicante capacità di tali farmaci di inibire l ureasi batterica (utile ad alterare il microambiente circostante al batterio) riducono le degradazione ph-dipendente degli antibiotici aumentano il trasporto a livello gastrico degli antibiotici Il rabeprazolo, per la sua rapidità di azione e per effetti diretti sull H.Pylori risulta essere più efficace nella terapia eradicante Al Sharara, Expert Rev Anti Infect Ther 2005

8 età > 65 anni Fattori di rischio gastroenterologici associati a FANS/ASA Emorragia e perforazione precedenti eventi avversi da FANS Uso concomitante di anticoagulanti, antiaggreganti, corticosteroidi Malattia epatica Malattia renale cronica Fumo Eccessivo consumo di alcolici Molti di questi fattori di rischio sono anche controindicazioni all uso di FANS Indicazione a PPI se FANS long term

9 Malattia da reflusso gastroesofageo Comparsa di sintomi disturbanti o complicanze per il passaggio di materiale dallo stomaco in esofago Sintomi lievi e/o intermittenti (<2/sett) Consigli igienico-dietetici AntiH2 e/o antiacidi IPP (anche intermittenti o a.b.) Step-up (ogni 2-4 sett)

10 Malattia da reflusso gastroesofageo Comparsa di sintomi disturbanti o complicanze per il passaggio di materiale dallo stomaco in esofago Sintomi severi e/o frequenti e/o esofagite erosiva Inibitori di pompa a dosaggio standard 1 v/die x 8 sett Inibitori di pompa a basso dosaggio 1 v/die fino a miglioramento dei sintomi Step-down AntiH2 e/o antiacidi

11 Malattia da reflusso gastroesofageo GERD refrattaria alla terapia standard - Raddoppiare il dosaggio degli IPPx 8 sett o Aggiungere antih2 la sera prima di coricarsi - Modificare IPP - Ricercare altre cause alla base dei sintomi Sintomi atipici IPP 2 vv/die x 1-3 mesi (in base ai sintomi) - Se miglioramento: step-down - Se non miglioramento: aggiunta di antiacidi e/o antih2

12 Malattia da reflusso gastroesofageo Complicanze della GERD Esofago di Barrett e stenosi esofagee peptiche richiedono uso di PPI a basso dosaggio in cronico

13 Malattia da reflusso gastroesofageo NERD Esofagite erosiva Miglioramento dei sintomi(a 4 settima ne) Intervallo di tempo per miglioramento dei sintomi 37% 56% 6 giorni 5 giorni Risposta sintomatica alla dose standard ris petto a basse dosi Nessuna differenza Miglioramento

14 % guarigione esofagite con i diversi PPI

15 Differenze farmacologiche tra IPP Rabeprazolo e Esomeprazolo: maggiore rapidità d azione. Pantoprazolo: minore interferenza con altri farmaci (anziani plurimedicati!) Rabeprazolo e Pantoprazolo: non influenzano motilità gastrica Esomeprazolo: attenzione ai metabolizzatori lenti (polimorfismi CYP2C19)

16 Nota AIFA 1 La prescrizione a carico del SSN è limitata: alla prevenzione delle complicanze gravi del tratto gastrointestinale superiore - in trattamento cronico con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) - in terapia antiaggregante con ASA a basse dosi purché sussista una delle seguenti condizioni di rischio - storia di pregresse emorragie digestive o di ulcera peptica non guarita con terapia eradicante - concomitante terapia con anticoagulanti o cortisonici età avanzata.

17 Nota AIFA 48 La prescrizione a carico del SSN è limitata ai seguenti periodi di trattamento e alle seguenti condizioni: durata di trattamento 4 settimane (occasionalmente 6 settimane) ulcera duodenale o gastrica positive per Helicobacter pylori (H. pylori) per la prima o le prime due settimane in associazione con farmaci eradicanti l infezione ulcera duodenale o gastrica H. pylori-negativa (primo episodio) malattia da reflusso gastroesofageo con o senza esofagite(primo episodio) durata di trattamento prolungata, da rivalutare dopo un anno sindrome di Zollinger-Ellison ulcera duodenale o gastrica H. pylori-negativa recidivante malattia da reflusso gastroesofageo con o senza esofagite (recidivante)

18 Appropriatezza prescrittiva quando il beneficio che ci si aspetta da una cura supera, con un margine sufficientemente ampio, le attese conseguenze negative della terapia stessa (rapporto rischio/ beneficio) Chassin MR et al, Santa Monica: RAND Corporation, 1986.

19 IPP Forte evidenza di Efficacia Elevato profilo di sicurezza Significativa iperprescrizione

20 Cause Prescrizione ingiustificata nella pratica ambulatoriale Dispepsia funzionale (senza associazione di RGE) Prevenzione di lesioni gastroduodenali da FANS patologie acute pazienti non a rischio < 65 aa non anamnesi di ulcera non trattamento antiaggregante associato non trattamento anticoagulante non trattamento steroide Terapia continuativa in MRGE lieve

21 Profilassi ulcera da stress (SUP) in terapia intensiva (ICU) Metanalisi Non dimostrabili differenze di efficacia tra PPIs e H2RAs H2RAs raccomandati in genere come prima scelta H2RAs e PPIs sembrano essere ugualmente efficaci nella prevenzione del sanguinamento da ulcere da stress Lin P, Crit Care Med 2010

22 Profilassi ulcera da stress (SUP) in terapia intensiva (ICU) I pazienti in SUP dovrebbero essere rivalutati quotidianamente: Sospensione di terapia alla risoluzione del fattore di rischio La nutrizione enterale ha un effetto profilattico Sospensione del trattamento dovrebbe essere considerata quando il paziente lascia la ICU sola indicazione di PPI fuori da ICU è una diagnosi che implica il trattamento Marik PE Crit Care Med 2010

23 Terapia con IPP Attenzione! Ampi margini di sicurezza, ma interferenza farmacologiche eventi avversi

24 Interferenze farmacologiche IPP modificano l effetto dei trattamenti assunti? per pochi casi documentati Sì Mancano del tutto dati sulla maggior parte dei farmaci di uso corrente

25 IPP e assorbimento Riduzione Bifosfonati Tiroxina Ketoconazolo Incremento Dipiridamolo Nifedipina Digossina Atazanavir

26 IPP ed eliminazione di farmaci Interazione con enzimi epatici Segnalazioni incremento attività/tossicità Antifungini Statine Macrolidi Dipiridamolo Digossina Nifedipina Benzodiazepine

27 IPP ed attivazione di farmaci Interazione con enzimi epatici Clopidogrel/PPI Metabolizzati da CyP 450 PPI riducono i metaboliti attivi di Clopidogrel e l inibizione dell aggregazione piastrinica in vivo Influenza clinica? FDA evitare omeprazolo ed esomeprazolo in pz che assumono Clopidogrel

28 Potenziali eventi avversi Infezioni polmonite infezioni enteriche Fratture Deficit nutrizionali Vit B 12 Ferro Magnesio Eventi cardiovascolari Nefrite interstiziale Iperplasia delle cellule ECL carcinoide?

29 IPP ed infezioni Infezioni enteriche Clostridium difficile Salmonella Shigella Campylobacter Infezioni Vie respiratorie Sovracrescita batterica SIBO

30 1) IPP e Clostridium Difficile Studio di coorte 1173 pazienti Pz trattati in ospedale con antibiotici 6.8% diarrea da Clostridium difficile mortalità ~20% Pz con PPI rischio infezione x 3 rischio recidiva x 4 Lusky A Infect Arch Int Med 2010

31 1) IPP e Clostridium Difficile Studio di Coorte Prospettico (sei ospedali canadesi) Rischio di sviluppare infezione da Clostridium difficile Terapia antibiotica OR 5.25 IPP OR 2.64 H2RAs Non rischio Loo P N Eng J Med 2011

32 2) IPP e infezioni respiratorie Studi osservazioni caso controllo rischio di polmonite extraospedaliera rischio di polmonite ospedaliera 27% (metanalisi) Perdita della barriera acida come possibile legame patogenetico Ma Sono i pazienti più compromessi che assumono PPI Polmoniti in recenti assunzioni: erano già presenti? Chun-Sick E. CMAJ 2011

33 IPP e assorbimento ipomagnesemia severa deficit B12 (anziani) deficit ferro (anziani) iponatremia (anziani) New Zealand Medicine Adverse Reaction Commitee

34 1) IPP e ipomagnesemia severa Associazione descritta in un numero limitato di pazienti Il problema si risolve con la sospensione del trattamento Incremento di probabilità con abuso alcolico diuretici ciclosporina aminoglicosidi FDA Warning 2011 x trattamenti > 1 anno Scene E Dig Dis Sci 2011 FDA 2011

35 1) IPP e ipomagnesemia severa Concomitanti ipokaliemia e ipocalcemia Sintomi aspecifici (crampi muscolari, dolenzia, irritabilità, confusione,..) Pz in terapia con PPI long term senza altri rischi che possano influire sul magnesio magnesio nella norma Scene E Dig Dis Sci 2011 FDA 2011 BiyiK M Am J Therapy 2014

36 2) IPP e rischio di fratture Analisi su fratture con osteoporosi L uso di PPI per > 7 anni è associato ad un incrementato rischio di fratture da osteoporosi (fumo e menopausa sono ulteriori fattori peggiorativi) Femore OR 4,55 Vertebre OR 1,92 New Zealand Medicine Adverse Reaction Commitee

37 3) IPP e nefrite interstiziale Sintomi Febbre, Rash Eosinofilia Mialgie, Ematuria Ipertensione Può determinare Danno renale permanente Segnalazione di 65 casi di nefrite interstiziale legata all uso di PPI prima del 2011 presso il Centro di Monitoraggio Eventi Avversi (CARM). Med Safe - Prescriver Update 2013 Proton Pump Inibitor - When enough,enough? Bpac.nz 2014

38 Terapia con IPP Messaggi conclusivi

39 Conclusioni PPI hanno positivamente rivoluzionato la terapia delle malattie del tratto gastroenterico superiore PPI NON sono scevri da rischi e potenziali effetti collaterali Il beneficio globale della terapia supera di gran lunga i potenziali rischi nella maggior parte dei pazienti

40 Conclusioni Pazienti senza indicazioni cliniche per l uso sono esposti solo ai rischi della prescrizione di PPI I rischi devono essere valutati soprattutto per pazienti anziani, fragili, malnutriti, ospedalizzati e con plurimi trattamenti farmacologici Vanno sempre anche considerati nella pratica quotidiana i non secondari problemi di spesa in una ottica di costo/efficacia

41 Grazie per l attenzione Valerio Zorzetto

42 Terapia con Choosing wisely IPP: warning! Evitare trattamenti e test inutili è un dovere professionale Evitare trattamenti inutili e pericolosi Non privare altri di risorse ad essi utili Salute internazionale 2012

43 ASA a basse dosi senza protezione Revisione sistematica NNH= 166 per sangiunamento GI (tutti) 2,1 anno/1000 trattati NNH= 500 per sanguinamenti GI severi 1,1 anno/1000 trattati Lanas et al. Clin Gastr Hepat 2011

44 IPP e contaminazione batterica del tenue PPI e contaminazione batterica del tenue (SIBO) (SIBO) Trattamento cronico con PPI si associa aduna rischio 3 volte superiore di diagnosi e recidiva dopo trattamento antibiotico L. Am J Gastroenterol 2008 L.. Clin Gastrenterol Hepat 2010

45 IPP e Profilassi IPP e ulcera da ulcera stress, profilassi da stress Terapia intensiva NNH= 900 per sangiunamento GI Non dati consistenti in Terapia non intensiva (ex novo o prosecuzione) Lanas et al. Clin Gastr Hepat 2011

46 Choosing wisely Associazioni (iniziative) sorte per favorire il colloquio medico paziente riguardo tests, trattamenti e procedure non necessarie al fine di trovare insieme le scelte migliori. Sometimes less is more

47 Fattori di rischio gastroenterologici associati considerazioni e raccomandazioni a FANS/ASA FANS e ASA per > 30 gg Rschio aumentato se HP pos Test per HP (antigene fecale) Eradicazione emorragia e/perforazione FANS a stomaco pieno, FANS meno lesivi e a dosaggio minimo, altre classi di farmaci se dolore, non associazioni tra FANS, tempo limitato all indispensabile Maastrich IV, Gut 2012 Richy et alt Ann Rheum Dis 2004

48 Profilassi ulcera da stress (SUB) in Profilassi ulcera da stress (SUp) non ICU ospedalizzati (non ICU) Valutazione retrospettiva di 418 pazienti in cardiologia e Medicina interna per SUP 53 % dei pazienti riceveva IPP (93% non indicazione) 14 % dimessi in SUP inappropriato (costo stimato $) Judd WR Hosp Pharm 2009

49 Profilassi ulcera da stress (SUB) in Profilassi ulcera da stress (SUB) NON ICU ospedalizzati (non ICU) Chiara indicazione di prescrizione inappropriata (>25 % dei pazienti ricoverati Timore di sanguinamento gastroenterico Atteggiamento difensivo Non conoscenza effetti avversi dei IPP Meidellaughi JJ Am J Gastroenter 2010 ZinK DA Alimen Pharmacol Ther 2005 Pane CQD Am Pharmacother 2006

50 Cosa avviene in ospedale? Cosa avviene in ospedale University of Wisconsin Chart Review 394 pazienti ricoverati in ICU 214 H2RAs 357 SUP 181 PPIs Trasferimento da ICU 316 rimangono in SUP (60% inappropriato) > 24% dimessi in trattamento antisecretivo che persiste al controllo dopo 6 mesi Costo 4,20 $ paziente/die Costo totale $ Wohlt PD Am Pharmacother 2007

51 IPP e ipomagnesemia PPI - severa Pazienti in terapia con PPI long term senza altri rischi che possano influire con il magnesio Normali livelli di magnesio BiyiK M Am J Therapy 2014

52 PPI Terapia con IPP Quali attenzioni in futuro?

53 Terapia con IPP Sovraprescrizione nella pratica ospedaliera Cosa fare nella pratica ospedaliera ICU Segui le linee guida Rivaluta quotidianamente il paziente Sospendi il farmaco alla dimissione se non patologia con indicazione Non-ICU Segui le linee guida Controlla l indicazione Valuta interazioni farmacologiche e possibil eventi avversi Controlla la necessità di prescrizione alla dimissione

54 Guidelines for use of IPP-MRGE National Institute of Clinical Excellence (NICE) Raccomandazioni - Regolare rivalutazione del paziente per verificare la necessità di terapia - Stepping down nel mantenimento o farmaci alternativi - Prescrizione di farmaci a più basso costo (generici)

55 IPP Sono tra i farmaci maggiormente prescritti nel mondo occidentale In Italia incremento costante nel tempo 21 DDD/1000 abitanti DDD/1000 abitanti ,5 DDD/1000 abitanti % popolazione ha assunto IPP nel 2013 (valore > della prevalenza di patologie che richiedono IPP) Spesa in costante incremento (+ 4,2% nell'ultimo anno) Costante trend verso l'inappropriatezza Osservatorio Nazionale sul l'impiego dei medicinali

56 Sovraprescrizione nella pratica ambulatoriale Ann Arbor, MI Veterans Administration Hospital 946 pazienti in PPI 35% appropriato per diagnosi documentata 10% empirico per sintomi extra-esofagei 18% gastroprotezione 36% nessuna documentazione di indicazione appropriata Heidelbaugh JJ Am J Manag Care 2010

57 Sovraprescrizione nella pratica ambulatoriale Ann Arbor, MI Veterans Administration Hospital 946 pazienti in PPI 49 % PPI senza documentazione o rivalutazione clinica: 1034 pazienti/anno in terapia con PPI non giustificata per un costo per uso inappropriato stimato di $ Heidelbaugh JJ Am J Manag Care 2010

58 Sovraprescrizione nella pratica ospedaliera 35 ospedali del Nord Est Germania Studio sulla prescrizione di PPI alla dimissione 32,8% indicazione adeguata documentata 12,8% indicazione incerta 54,4% indicazione senza documentazione adeguata Ahrens D et al, Eur J Clin Pharm 2010

59 Prescrizioni inappropriate o di incerta appropriatezza Storia di gastrite Varici esofagee Dispepsia clinica Anemia (non endoscopia) Aspirina a basse dosi, non storia di ulcere ed emorragia Eritema ed erosioni alla EGDS (non biopsia) FANS < 65 aa senza fattori di rischio Clopidogrel solo Steroidi solo Anticoagulanti Continuazione dopo eradicazione H. Pylori senza sintomi o documentazione ulteriore Sovraprescrizione nella pratica ospedaliera Ahrens D et al, Eur J Clin Pharm 2010

60 Punti di discussione Cause comuni di iperprescrizione Valutazione dei potenziali eventi avversi Correzioni possibili per assicurare terapia appropriata minimizzando i rischi e i costi non necessari

61 Profilassi ulcera da stress (SUP) in terapia intensiva (ICU) Dati di efficacia limitati (NNT 900 per prevenire severa emorragia) H2RAs raccomandati in genere come prima scelta Dati di sorveglianza evidenziano che i PPI sono frequentemente selezionati per regime di profilassi (76%) Guillamondegui OD EAST 2008 Daley RJ Crit Care Med

62 MRGE indicazione a IPP Stabilisci una terapia al bisogno Provvedi per una cura dei sintomi in pz con forme lievi Provvedi una cura quotidiana se sintomi seri Tapering alla sospensione Prescrizione di farmaci a più basso costo (generici) Il trattamento con IPP dipende da severità dei sintomi e probabilità di complicanze Il trattamento è da rivalutare regolarmente utilizzando la dose inferiore efficace National Institute of Clinical Excellence (NICE)