Aspetti clinici e fattori di rischio della malattia epatica associata a IBD (risultati dal registro IBD)
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1 a cura di Francesco Cirillo PEDIATRIC HEPATOLOGY Aspetti clinici e fattori di rischio della malattia epatica associata a IBD (risultati dal registro IBD) Clinical features and risk factors of IBD-related autoimmune liver disease: data from the SIGENP IBD registry La malattia di fegato nelle IBD Le patologie a carico del fegato e delle vie biliari sono fra le complicanze extraintestinali che più frequentemente si riscontrano nei pazienti con malattia infiammatoria cronica dell intestino (Inflammatory Bowel Disease IBD) potendo coinvolgere fino al 50% dei pazienti adulti 1. Le patologie epatobiliari possono essere principalmente: 1) malattie su base autoimmune che rappresentano l espressione di una disregolazione basale del sistema immunitario condivisa con l IBD; 2) la conseguenza dello stato flogistico non controllato che riflette la gravità della malattia; 3) l effetto avverso delle terapie sia in termini di tossicità diretta che, più raramente, a seguito della riattivazione di virus epatotropi in corso di trattamento immunosoppressivo (Tab. I) 1. In questa discussione ci occuperemo solamente del primo gruppo di patologie che indicheremo di seguito come malattie di fegato autoimmuni (autoimmune liver diseases AILD). Le AILD coinvolgono circa l 8% dei bambini con IBD e si distinguono principalmente nei quadri della colangite sclerosante e dell epatite autoimmune 2, 3. La colangite sclerosante è una malattia infiammatoria fibrosante a progressivo andamento concentrico e obliterante delle vie biliari (Fig. 1). È ancora discusso se la colangite sclerosante sia sempre una vera patologia autoimmune; tuttavia, almeno in età pediatrica, è raramente una patologia isolata e, in oltre l 80% dei casi, è associata a una IBD 4. Ne consegue che la colangite sclerosante del bambino impone sempre il sospetto di una IBD associata, anche in assenza di sintomi gastrointestinali. L epatite autoimmune è una patologia infiammatoria cronica che coinvolge il parenchima epatico e che si esprime con l aumento degli anticorpi sierici di classe IgG, con la positività di specifici autoanticorpi (antinucleo, ANA, e anti-muscolo liscio, SMA per l epatite autoimmune (EA) di tipo 1, anti-microsoma di fegato/ rene LKM-1 per l EA di tipo 2) e, a livello istologico, con un epatite di interfaccia (Fig. 2) 5. Il legame dell e- Matteo Bramuzzo (foto) Stefano Martelossi Clinica Pediatrica, Istituto Materno Infantile IRCCS Burlo Garofolo, Trieste Key words Inflammatory bowel disease Autoimmune hepatitis Sclerosing cholangitis Overlap syndrome Abstract Autoimmune liver disease is frequently reported in children with inflammatory bowel disease and in those cases the intestinal disease seems to have distinguishing features. We investigated the relation between autoimmune liver disease and inflammatory bowel disease in Italian children analyzing the data from the SIGENP IBD registry. Indirizzo per la corrispondenza Matteo Bramuzzo Clinica Pediatrica, Istituto Materno Infantile IRCCS Burlo Garofolo via dell Istria 65/1, Trieste matteo.bramuzzo@burlo.trieste.it Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2016;VIII: ; doi: /
2 M. Bramuzzo, S. Martelossi Tabella I. Associazione tra IBD e manifestazioni epato-biliari (da Navaneethan et al , mod.). Manifestazioni che condividono meccanismi patogenetici con le IBD Manifestazioni che seguono la fisiopatologia delle IBD Manifestazioni associate al trattamento delle IBD Manifestazioni possibilmente associate alle IBD Colangite sclerosante Colangite dei piccoli dotti Colangiocarcinoma Epatite autoimmune/sindrome da overlap con colangite sclerosante Colangite IgG4-associata Colelitiasi Trombosi della vena porta e ascesso epatico Epatite farmaco-indotta (mercaptopurine, methotrexate, ciclosporina, infliximab) Riattivazione epatite B (infliximab) Linfoma epatosplenico a cellule T Steatosi epatica Amiloidosi epatica Granulomatosi epatica Cirrosi biliare primitiva Figura 1. Colangio-RM di un paziente con colangite sclerosante: l albero biliare intraepatico presenta aree di stenosi e dilatazioni con un aspetto a corona di rosario. patite autoimmune con le IBD è meno stretto rispetto a quello della colangite sclerosante, poiché solo il 20% dei pazienti con epatite autoimmune ha un IBD e solo lo 0,5% dei pazienti con morbo di Crohn e di quelli con rettocolite ulcerosa presenta un epatite autoimmune associata 5. La distinzione tra colangite sclerosante ed epatite autoimmune non è però sempre netta e i due quadri possono essere sovrapposti, andando a delineare la cosiddetta sindrome da overlap detta anche colangite autoimmune. Non è chiaro se questa condizione sia data dalla semplice concomitanza delle due patologie, se rappresenti una fase nell evoluzione di un unica malattia o se sia una condizione a sé stante. Molti studi hanno però evidenziato come la sindrome da overlap sia forse la manifestazione di AILD associata alla IBD più frequente in età pediatrica. La diagnosi della patologia intestinale origina quasi sempre dalla presenza di sintomi, mentre la malattia di fegato è il più delle volte scoperta occasionalmente a seguito del riscontro di segni di colestasi anche minimi (moderato aumento della transaminasi con ggt elevate). La definizione definitiva di AILD dovrebbe prevedere sia un ima- 148
3 PEDIATRIC HEPATOLOGY Malattia epatica e IBD Nella popolazione adulta l IBD associata ad AILD è quasi sempre una rettocolite ulcerosa e sembra distinguersi per l interessamento pancolico con risparmio del retto e backwash ileitis 6, 7. L associazione delle due patologie ha anche importanti risvolti prognostici: sebbene la malattia intestinale sembri caratterizzarsi per un infiammazione modesta con lunghi periodi di remissione e poche ricadute 6, 7, la malattia epatica è l unica tra le manifestazioni extraintestinali a influenzare la prognosi quoad-vitam della IBD per l evoluzione cirrogena e per l aumentato rischio di colangiocarcinoma e di carcinoma colon rettale. Scarsi sono i dati in età pediatrica e non è chiaro se anche le IBD pediatriche associate a AIDL abbiano un fenotipo distintivo. Per fare maggiore luce sulla relazione tra IBD e AIDL abbiamo quindi condotto uno studio di coorte analizzando i dati presenti nel registro delle IBD pediatriche stabilito dalla Società Italiana di Gastroenterologia ed Epatologia Pediatrica (SIGENP). Figura 2. Biopsia epatica di paziente con sindrome da overlap: marcata fibrosi portale e periportale associata a spiccato infiltrato infiammatorio misto linfo-granulocitario eosinofilo e plasmacellulare, con numerose immagini di epatite di interfaccia e di necrosi lobulare su base flogistica (gentile concessione del dott. Aurelio Sonzogni, Ospedale Papa Giovanni XXIII, Bergamo). ging delle vie biliari (colangio- RMN o più raramente, data l invasività dell esame e l esposizione a radiazioni ionizzanti, colangiografia retrograda endoscopica) che la biopsia epatica, poiché nelle fasi precoci di malattia le alterazioni macroscopiche dei dotti possono mancare. Per le forme con una chiara componente autoimmune (epatite autoimmune e sindrome da overlap) il trattamento è codificato, ovvero la doppia immunosoppressione prevista per il trattamento dell epatite autoimmune classica; mentre la gestione delle colangiti puramente sclerosanti è invece meno definita: se da un lato, infatti, l acido ursodeossicolico permette la normalizzazione degli enzimi epatobiliari, né questo né la terapia immunosoppressiva sembrano in grado di limitare la progressione del danno e l evoluzione cirrogena. Lo studio dal registro SIGENP Abbiamo raccolto i dati dei pazienti inseriti nel registro IBD SIGENP dal 1 gennaio 2009 al 31 dicembre 2014 e abbiamo confrontato le caratteristiche anagrafiche e le caratteristiche della malattia intestinale, compreso il suo decorso clinico, dei pazienti con IBD e malattia di fegato associata e di quelli senza malattia di fegato. Abbiamo poi analizzato e descritto le caratteristiche della malattia epatica. Lo studio ha incluso 677 pazienti, 46 (6,8%) dei quali presentavano una malattia di fegato associata. I pazienti con malattia di fegato non sono risultati distinguibili per età, sesso, età alla diagnosi, durata dei sintomi intestinali prima della diagnosi e familiarità per IBD. La diagnosi di RCU è risultata più frequente nei pazienti con malattia epatobiliare (38/46 [83%] vs 322/631 [51%], odds ratio 6,8) (Fig. 3). In questi casi, l interessamento pan-enterico e la positività degli anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA) sono risultati significativamente più frequenti rispetto ai pazienti con IBD senza malattia di fegato. Il numero di pazienti con malattia di fegato affetti da morbo di Crohn è risultato molto ridotto e non ha permesso di individuare caratteristiche distintive. Non sono state osservate differenze significative tra i due gruppi di pazienti per quanto riguarda la necessità di terapia di terza linea (biologici, ciclosporina, talidomide), mentre la necessità di intervento chirurgico è risultata minore per i pazienti con malattia epatica (0% contro 12%, p < 0,05). 149
4 M. Bramuzzo, S. Martelossi autoimmune isolata, nei 43 pazienti rimanenti il danno a carico delle vie biliari aveva localizzazione sia intra che extra-epatica in 31 (72%) casi, esclusivamente extraepatica in 9 (21%) casi ed esclusivamente intraepatica in 3 (7%). La valutazione degli auto-anticorpi ha evidenziato la positività degli anticorpi anti-nucleo (ANA) in 27/41 (64%) pazienti, degli anticorpi anti-muscolo liscio in 20/37 (54%) e degli anticorpi anti microsoma di fegato e rene di tipo 1 (LKM1) in 1/29 (3%) pazienti. Tutti i pazienti con IBD e coinvolgimento epatico sono stati trattati con acido ursodesossicolico; 39 (85%) sono stati trattati anche con azatioprina; 8 (17%) hanno ricevuto una terapia di seconda linea o una terapia sperimentale: 3 (7%) ciclosporina, 3 (7%) mofetil micofernolato, 2 (4%) vancomicina per via orale. Durante un tempo di follow-up medio di quasi 3 anni (range 6 mesi- 11,5 anni) alcuni pazienti hanno sviluppato una complicanza della malattia epatica: 2 pazienti un episodio di colangite batterica, in un paziente si è manifestata ipertensione portale, un paziente ha progressivamente sviluppato un quadro di insufficienza epatica che ha richiesto il trapianto di fegato. IBDU: IBD-non classificata; CD: malattia di Crohn; UC: rettocolite ulcerosa Figura 3. Distribuzione del tipo di IBD tra i pazienti con o senza AILD. Il percorso diagnostico che ha condotto alla definizione di malattia di fegato ha incluso sia la colangiorm, che la biopsia epatica nel 72% dei pazienti. Nei restanti casi la diagnosi è stata posta sulla base di uno solo dei due esami combinati all ecografia addominale e agli esami di laboratorio. 28 (61%) pazienti hanno ricevuto la diagnosi di colangite sclerosante, 3/46 (6%) di epatite autoimmune, 15/46 (33%) di sindrome da overlap. La diagnosi di malattia epatica è stata posta contemporaneamente alla diagnosi di IBD in 25 (54%) pazienti; in 10 (22%) pazienti la diagnosi di malattia epatica ha preceduto quella di IBD, mentre in 11 (24%) pazienti è stata successiva. In entrambi i casi l intervallo tra le due diagnosi è stato in media di circa 6 mesi. Sintomi riconducibili alla malattia epatica, come astenia, anoressia, dolore epigastrico, erano presenti nel 26% dei casi e solo un paziente (2%) riferiva prurito. Escludendo i pazienti con epatite Discussione Il nostro studio ha mostrato in una casistica non selezionata di pazienti pediatrici italiani che la diagnosi di AILD coinvolge il 6,8% dei pazienti affetti da IBD, in linea con quanto riportato in analoghe casistiche europee e statunitensi. La diagnosi di rettocolite ulcerosa, specie se caratterizzata dalla localizzazione pancolica e dalla positività degli anticorpi ANCA, è risultata il maggiore fattore di rischio per l associazione con un AILD. Né il risparmio del retto, né la backwash ileitis sono risultate caratteristiche endoscopiche distintive delle IBD associate a AILD, come invece descritto in altre casistiche. Anche se non abbiamo potuto valutare direttamente gli score di malattia, il numero e l entità delle ricadute, l analisi delle terapie messe in atto per il controllo della malattia intestinale non ha evidenziato una diversa aggressività della IBD tra i pazienti con malattia epatica associata e nei casi di controllo. La ridotta necessità di interventi chirurgici suggerisce tuttavia un andamento meno complicato. Il percorso diagnostico che ha condotto alla diagnosi di malattia di fegato ha incluso sia la colangio-rm, che la biopsia epatica nel 72% dei casi. Questo dato, che riflette la pratica clinica dei centri italiani, mette in luce una parziale incompletezza del percorso diagnostico. La conoscenza sia della morfologia delle vie biliari che lo stato istologico del parenchima epatico è fondamentale per inquadrare e definire in maniera 150
5 PEDIATRIC HEPATOLOGY Malattia epatica e IBD precisa la malattia epatica, stabilirne la prognosi e programmarne il trattamento. La colangite sclerosante con interessamento delle vie biliari intra ed extraepatiche è risultata la forma di coinvolgimento epatico più frequente; in circa un terzo dei casi la colangite è apparsa associata alla flogosi del parenchima epatico (sindrome da overlap), mentre il quadro di epatite autoimmune pura è stato raro. La diagnosi della malattia epatica è stata contemporanea a quella della malattia intestinale nella metà dei casi, ma si è confermato come possa sia precedere che seguire di diversi mesi. Come atteso, la malattia di fegato è stata raramente sintomatica e il sospetto diagnostico è nato il più delle volte dall alterazione degli esami ematochimici di screening. La quasi totalità dei pazienti, anche in assenza di segni di infiammazione del parenchima, ha ricevuto terapia immunosoppressiva con azatioprina, anche se non abbiamo potuto stabilire se per il controllo della malattia intestinale o se, come suggerito da alcuni approcci terapeutici, anche per la malattia epatica solo sclerosante. Nonostante il limitato follow-up, la malattia di fegato si è dimostrata evolutiva già in età pediatrica nel breve periodo e le complicanze osservate sono state gravi e irreversibili. In conclusione è fondamentale non solo sospettare e cercare una AILD nei pazienti con IBD e arrivare a una diagnosi precisa attraverso l imaging delle vie biliari e la biopsia epatica, ma anche avviare un attento follow-up sia per il controllo delle possibili complicanze intestinali che, soprattutto, epatiche. Bibliografia 1 Navaneethan U, Shen B. Hepatopancreatobiliary manifestations and complications associated with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2010;16: Deneau M, Jensen MK, Holmen J, et al. Primary sclerosing cholangitis, autoimmune hepatitis, and overlap in Utah children: epidemiology and natural history. Hepatology 2013;58: Dotson JL, Hyams JS, Markowitz J, et al. Extraintestinal manifestations of pediatric inflammatory bowel disease and their relation to disease type and severity. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010;51: Feldstein AE, Perrault J, El-Youssif M, et al. Primary sclerosing cholangitis in children: a longterm follow-up study. Hepatology 2003;38: Maggiore G, Riva S, Sciveres M. Autoimmune diseases of the liver and biliary tract and overlap syndromes in childhood. Minerva Gastroenterol Dietol 2009;55: Boonstra K, van Erpecum KJ, van Nieuwkerk KM, et al. Primary sclerosing cholangitis is associated with a distinct phenotype of inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2012;18: Loftus EV Jr, Harewood GC, Loftus CG, et al. PSC-IBD: a unique form of inflammatory bowel disease associated with primary sclerosing cholangitis. Gut 2005;54:91-6. Le malattie autoimmuni di fegato e vie biliari (AILD) si riscontrano in circa il 10% dei pazienti con IBD. La AILD è quasi sempre associata alla rettocolite ulcerosa, la quale ha in genere localizzazione pancolica, positività degli ANCA e un decorso meno complicato. La malattia epatica è il più delle volte asintomatica ed è necessario avere un alto indice di sospetto diagnostico. In tutti i casi di sospetta AILD è necessario eseguire sia una colangio-rm che una biopsia epatica La malattia epatica può avere una rapida evoluzione sfavorevole e necessità di un attento monitoraggio laboratoristico e strumentale. 151
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