La medicina materno fetale, nuova frontiera della gravidanza

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1 Dipartimento di Medicina Molecolare e dello Sviluppo Università degli Studi di Siena Unità Operativa Complessa Ostetricia e Ginecologia Azienda Ospedaliera Universitaria Senese La medicina materno fetale, nuova frontiera della gravidanza Prof. F.M. Severi

2 Ostetricia Medicina materno-fetale Approccio olistico alla gravidanza, considerata come unità materno-fetale Disciplina dedicata alla diagnosi, alla gestione clinica ed alla eventuale terapia delle gravidanze ad alto rischio Approccio alla fisiologia ed alla patologia della gravidanza, del parto e del puerperio Necessita di collaborazione con specialisti di altre discipline medico-chirurgiche Tutela la salute della gestante e del feto

3 Centro di Medicina Materno-Fetale AOUS Approccio multidisciplinare

4 La gravidanza a rischio Una gravidanza viene definita ad alto rischio quando una condizione patologica espone la madre e/o il feto ad un aumentato rischio di complicanze durante o dopo la gravidanza e dopo la nascita 15% Le gravidanze a basso rischio possono associarsi a patologie materne e/o neonatali 85% GRAVIDANZA FISIOLOGICA

5 La gravidanza a rischio L accertamento del rischio è una procedura continua durante tutta la gravidanza, il travaglio ed il parto In ogni momento possono insorgere complicanze tali da indurre a decidere di indirizzare la gestante ad un più alto livello di assistenza Come monitorizzare una gravidanza ad alto rischio? Sorveglianza specialistica della gravidanza al fine di ridurre al minimo gli eventi sfavorevoli Assistenza mirata alla singola situazione con diagnostica e terapia specifiche

6 La gravidanza a rischio Obesità materna Patologie infettive Età materna avanzata Patologie materne pregestazionali Malformazioni fetali Gravidanza multipla Ritardo di crescita intrauterina Parto prematuro Diabete gestazionale PMA Disturbi ipertensivi in gravidanza Patologie placentari

7 Parto prematuro Il PTD è causa del 75% delle morti perinatali e del 50% della morbidità a lungo termine Displasia broncopolmonare 20-30% 25-30% 20% 20-25% Iatrogeno Infezioni Spontaneo pprom Newton ER, Clin Perinatol 2005 Norwitz E.R. rev. in obst & gynecol RDS neonatale Leucomalacia periventricolare Tra i nati pretermine, il 72% sono late preterm 72% 6% 10% 12% Emorragia intraventricolare Sequele neurologiche a lungo termine Enterocolite necrotizzante Sepsi Rispetto ai nati a termine, i late preterm hanno maggior morbilità e mortalità e maggiore rischio di disabilità in età infantile Carry et al., Seminars in Fetal and Neonatal Medicine 2012

8 Gravidanza a rischio di parto pretermine Fattori di rischio Valutazione del rischio Prevenzione

9 Gravidanza a rischio di parto pretermine Fattori di rischio Fattori Pre-gravidici Fattori gravidici Genetica Etnia Fattori ambientali Età BMI Malattie sistemiche Malattie app riproduttivo Anamnesi ostetrica Epigenetica Stress e ormoni Sovradistensione uterina Emorragia deciduale Incompetenza cervicale Vaginosi batterica

10 Parto pretermine: mutazioni e polimorfismi genici materni e fetali associati a rischio di parto pretermine (>1600 polimorfismi noti materni e fetali) Polimorfismi e infiammazione: inadeguata risposta immunologica a stimoli infettivi Polimorfismi materni Polimorfismi fetali PTD+pPROM TNF-α Fas PTD no pprom TNF-α IL-1RA IL-6 IL-4 MMP-9 TNF-α IL-4 MMP-9 MMP-1 Fas TLR-4 Holst D et al., Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2008 Polimorfismi associati a trombofilia Fattore V Leiden Angiotensinogeno Fattore II Valdez LL et al, Blood Cells, Molecules, and Diseases, 2004

11 Gravidanza a rischio di parto pretermine Fattori di rischio pregravidici Etnia Parto Pretermine (%) African Etnie American Indian/Alaska Native Hispanic White Asian/Pacific Islanders Mathews et al., Natl Vital Stat Rep, 2008 Mathews, 2008

12 Gravidanza a rischio di parto pretermine Fattori di rischio pregravidici Fattori ambientali standard socioeconomico attività lavorativa peso corporeo fumo stupefacenti alcool Goldeberger et al., Lancet, 2008

13 Gravidanza a rischio di parto pretermine Fattori di rischio pregravidici Età materna Le adolescenti hanno un alto rischio di andare incontro a PPT e IUGR The Global Action Report on Preterm Birth 2012 L incidenza di parto pretermine è significativamente maggiore nelle primipare con età 35 L età materna avanzata ( 40) è associata con un rischio di parto pretermine maggiore rispetto al rischio in età minore (16% vs 8%) Seoud MA et al, Am J Perinatol 2002 Tomic V et al, Med Arh, 2008

14 Gravidanza a rischio di parto pretermine Fattori di rischio pregravidici BMI > 30 BMI < 20 Peso materno OBESITA L obesità correla con una condizione infiammatoria cronica Cambiamenti molecolari negli adipociti con alterata produzione di citochine proinfiammatorie (Wang and Nakayama 2010) ANORESSIA Andraweera et al., Mol Hum Reprod 2012 Un BMI materno basso al concepimento o durante la gravidanza correla con basso peso neonatale e PPT L anoressia è associata a ritardo di crescita intrauterino (7.4% vs 2.3%) e a PPT (15.6% vs. 7.5%) Pasternak Y et al, J Womens Health 2012

15 Gravidanza a rischio di parto pretermine Fattori di rischio pregravidici Patologie ginecologiche FIBROMATOSI ENDOMETRIOSI PCOS ENDOMETRIOSI L endometriosi e l adenomiosi sono associate a rischio aumentato di PPT e PPROM Stephansson O et al., Hum Reprod 2010 Juang CM, BJOG 2007 Lo stato infiammatorio tipico dell endometriosi porta ad uno squilibrio della via immuno-endocrina, influenzando l interazione tra decidua e trofoblasto ed attivando i meccanismi alla base del PPT Petraglia et al, Fertility and Sterility, 2012

16 Gravidanza a rischio di parto pretermine Fattori di rischio gravidici Pregresso PPT Donne con PPT in anamnesi hanno un rischio aumentato 5.6 volte di andare incontro ad un ulteriore PPT Boyd HA American Journal of Epidemiology 2009 Il rischio è direttamente proporzionale al numero e all epoca gestazionale dei precedenti PPT In caso di pregresso PPT precoce c è un ulteriore aumento del rischio Goldenberg RL, Lancet, 2008

17 Gravidanza a rischio di parto pretermine Fattori di rischio gravidici Epigenetica Metilazione DNA Demetilazione degli istoni Modificazioni biostrutturali alterano la cromatina senza modificare la sequenza del DNA Alterazione delle metalloproteinasi e di altri fattori implicati nel PPT Fattori che agiscono sulla metilazione del DNA alimentazione fumo alcool Plunkett J et al., Ann Med 2008

18 Gravidanza a rischio di parto pretermine Fattori di rischio gravidici Stress e ormoni Madre Placenta Feto CRH cortisol Utero Prostaglandine CRH Ucn, Ucn2, Ucn3 Prostaglandine Ossitocina Estrogeni CRH Ucn Surrene Cortisolo DHEA-S Contrazioni miometriali Maturazione cervicale Rottura delle membrane Maturazione polmonare

19 Gravidanza a rischio di parto pretermine Fattori di rischio gravidici Sovradistensione uterina Gravidanza multipla Stretch cellule miometriali Polidramnios citochine PG Attivazione miometriale Contrattilità uterina Maturazione cervicale Rottura delle membrane

20 Lockwood CJ et al, 2005 Gravidanza a rischio di parto pretermine Fattori di rischio gravidici Emorragia deciduale Rilascio del fattore tessutale (TF) Emorragia deciduale Rilascio di trombina Attivazione cascata della coagulazione FVIIa/TF FXa Thrombina upa + tpa plasmina Degradazione matrice extracellulare Activazione MMPs Contrattilità miometriale Maturazione cervicale Rottura delle membrane

21 Gravidanza a rischio di parto pretermine Fattori di rischio gravidici Incompetenza cervicale Cause locali Disordini congeniti -cervice ipoplasica, - esposizione a DES in utero Cause sistemiche Infezione/infiammazione Interventi chirurgici - conizzazione Traumi Insufficienza cervicale Ripening cervicale Romero et al., BJOG, 2006

22 Gravidanza a rischio di parto pretermine Fattori di rischio gravidici Infiammazione/infezione L infezione intrauterina batterica è considerata la causa infettiva principale del PTD via retrograda via transplacentare via transamniotica via ascendente Tra le possibili vie con cui i microrganismi accedono alla cavità uterina, la più comune è la via ascendente Goncalves LF 2002 Goldenberg RL 2008

23 Gravidanza a rischio di parto pretermine Fattori di rischio gravidici Sesso fetale Il sesso maschile è associato ad un esito peggiore di gravidanza e ad una maggiore incidenza di parto pretermine Stark MJ et al, Placenta 2011 DI Renzo G et al, Gender Medicine 2007 Un feto maschio alla prima gravidanza aumenta la probabilità di PPT alla seconda Mortersen et al, epidemiology, 2011 Riconoscimento antigenico fetale a livello della decidua determina una successiva risposta immunologica Montersen et al, epidemiology, 2011

24 Gravidanza a rischio di parto pretermine Fattori di rischio gravidici PMA Gravidanza ectopica Aborto Placenta previa Parto pretermine Taglio cesareo PPT < 32 Ws: 4.8% vs 1.0% Gravidanza multipla Iperstimolo endometrio Età materna Parità Nelson & Lawlor, 2011 La gravidanza singola insorta con PMA è maggiormente associata ad outcome avversi rispetto a quella insorta spontaneamente: outcome perinatale, parto pretermine e basso peso alla nascita Blickstein, BJOG 2006

25 Gravidanza a rischio di parto pretermine Fattori di rischio Valutazione del rischio Prevenzione

26 Gravidanza a rischio di parto pretermine Valutazione del rischio Anamnesi Ecografia Biochimica

27 Gravidanza a rischio di parto pretermine Valutazione del rischio Donne sintomatiche Prevenire ospedalizzazioni inutili ed eventuali complicanze o effetti collaterali indesiderati da overtreatment Donne asintomatiche Più del 50% dei parti prematuri avviene in donne senza apparenti fattori di rischio

28 Valutazione del rischio: Cervicometria internal Cx os (a) external Cx os (b) (a) (b) cervical length (f) funnel width (f) external Cx os funnel length cervical length

29 Valutazione del rischio: Cervicometria PTD % single twin PTD < 32 Ws mm Singoli Gemelli

30 membranes thickness (mm) Valutazione del rischio: spessore delle membrane Sensitivity 2.0 mm 0.9 mm 2.0 P = parto pretermine 100 parto a termine Fetal membranes thickness term pre-term Spontaneous delivery Specificity Severi et al., Ultrasound Obstet Gynecol. 2008

31 Valutazione del rischio: peso fetale stimato In una popolazione a basso rischio, tra 28 e 32 Ws un peso fetale stimato < 0,90 MoM aumenta di 4.6 volte il rischio di PPT Il rischio aumenta quanto più diminuisce il peso stimato Severi FM et al., Pren Diagnos 2012

32 Valutazione del rischio Markers biochimici Corticotrophin releasing hormone (CRH) CRH increase in maternal plasma at mid-gestation is associated with increased risk of PTB <37 weeks (LR 3.0) and PTB <34weeks (LR 3.4) McLean M, AJOG 1999 The clinical usefulness of CRH as a predictor of PTB is doubtful Estriol (E3) Elevated salivary E3 is associated with increased risk of PTB Asymptomatic Women E3 2.1 ng/ml) Symptomatic Women E3 1.4 ng/ml Heine et al., Obstet Gynecol 2000 Meta-analysis of prospective trials confirms that salivary E3 2.1 ng/ml provides timely warning of endocrine signal for impending PTB

33 Valutazione del rischio Markers biochimici Markers di degradazione della matrice extracellulare FIBRONECTINA (ffn) Extracellular matrix glicoprotein linking decidua and chorion Ph INSULIN-LIKE GROWTH FACTOR BINDING PROTEIN (phigfbp-1) Decidual glicoprotein Livelli di ffn nelle secrezioni cervicovaginali 50 ng/ml da 22 fino a 35 ws si associano ad un aumentato rischio di PPT VPN: 98(94-100)% (parto <7gg) VPP 24 (6-50)% (parto <7gg) Lockwood CJ et al, N Engl J Med Goldenberg RL et al, Obstet Gynecol Iams JD et al, AmJ Obstet Gynecol. 1995; Ness, Semin Perinatol 2009 L uso non è raccomandato nelle pazienti asintomatiche

34 Gravidanza a rischio di parto pretermine Fattori di rischio Valutazione del rischio Prevenzione

35 Gravidanza a rischio di parto pretermine Prevenzione primaria Preconcezionale e Postconcezionale Prevenzione del parto pretermine e riduzione delle morti neonatali Pre-concezionale Intereventi di educazione sanitaria Integratori alimentari Fumo di sigaretta Post-concezionale Cure prenatali (screening nelle donne a basso rischio) Integratori alimentari Fumo di sigaretta The Global Action Report on Preterm Birth 2012

36 Gravidanza a rischio di parto pretermine Prevenzione secondaria Modifiche dell attività materna Supplementi nutrizionali Terapia antibiotica Probiotici Progesterone Pessario 36

37 Non esiste una sola strategia preventiva per il PPT Adottare molteplici strategie preventive può ridurre il PPT e speriamo che sia femmina.

38 Preterm birth United States, % ,6 10, ,6 11,6 12,1 12,5 12,8 12, Preterm is less than 37 completed weeks gestation. Source: National Center for Health Statistics, final natality data. Retrieved November 10, 2013, from

39 Score di rischio ostetrico Siena A - Fattori di rischio preconcezionali Età > 35 aa BMI > 30 Razza nera Basso stato socio-economico Familiarità per PPT Familiarità per patologie cardiovascolari(grado di parentela) Trombofilia Pat. sistemiche (autoimmuni, allergie, tireopatie, ipertensione, diabete) Fumo (n sigarette/die) Stress (SF12) Malformazioni uterine Fibromatosi uterine Endometriosi PCOS Pregressi interventi chirurgici sull utero e/o cervice uterina B Fattori di rischio nell anamnesi ostetrica Nulliparità Multiparità Abortività Precedente Pre-eclampsia Precedente PPT Precedente IUGR C - Fattori di rischio associati alla gravidanza ART (IUI,IVF, ICSI) Gravidanza multipla PAPP-A <5th Infezioni locali o sistemiche Perdite ematiche vaginali I trim Perdite ematiche vaginali II/III trim Ipertensione gestazionale Diabete gestazionale Attività contrattile Ritardo di crescita intrauterine/feto SGA ffn o Partus test positive D - Parametri ecografici (max 8) Spessore membrane > 1.2 mm Cervice uterina < 15 mm Funneling Polidramnios Sludge Alterazioni flussimetrica MCA Alterazioni flussimetriche arterie uterine a 20 settimane EFW<0.90 MoM

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41 Acknowledgment Bocchi C Cannoni A Regini C Torricelli M Vannuccini S Voltolini C Petraglia F centrommf@ao-siena.toscana.it filiberto.severi@unisi.it Grazie per l attenzione!

42 Siena: pregnancy risk score A - Fattori di rischio preconcezionali (max 15) Età > 35 aa BMI pregravidico> 30 Razza nera si/no specificare Fattori di rischio preconcezionali Basso stato socio-economico Familiarità per PPT Familiarità per patologie cardiovascolari (grado di parentela) Trombofilia (tipo di mutazione) Fumo (n sigarette/die) Patologie sistemiche (tireopatie, allergie, patologie autoimmuni, ipertensione arteriosa, diabete mellito) Stress (SF12) Malformazioni uterine (specificare il tipo) Fibromatosi uterina (n <3 miomi; 3-5 miomi, >5 miomi) (pregressa miomectomia) Endometriosi (endometrioma, DIE, altra tipologia/pregresso intervento) PCOS Pregressi interventi chirurgici sull utero e/o cervice uterina

43 Siena: pregnancy risk score Fattori di rischio anamnesi ostetrica B Fattori di rischio ostetrici (max 11) Nulliparità Multiparità Abortività (n aborti) Precedente preeclampsia Precedente ipertensione gestazionale Precedente PPT Precedente diabete gestazionale Precedente IUGR Precedente colestasi gravidica Pregressa induzione del travaglio di parto (specificare settimana e motivo) Precedente emorragia post-partum si/no specificare

44 Siena: pregnancy risk score Fattori di rischio associati alla gravidanza C - Fattori di rischio associati alla gravidanza (max 20) Si/no specif ART (IUI,IVF, ICSI) Gravidanza multipla BMI gravidico>30 Incremento ponderale >12.5 kg PAPP-A nel I trimestre (espresso in MoM) Infezioni cervico-vaginali Infezioni sistemiche (es.influenza, bronchite, gastro-enterite, febbre ddn (specificare settimana di insorgenza) Infezioni dentali (specificare settimana di insorgenza) Perdite ematiche vaginali I trimestre Perdite ematiche vaginali II trimestre Perdite ematiche vaginali III trimestre Ipertensione gestazionale (specificare settimana di insorgenza) Diabete gestazionale (specificare settimana di insorgenza) Ritardo di crescita intrauterino (specificare settimana di insorgenza) Feto SGA (specificare settimana) Feto LGA (specificare settimana) Alterazione parametri funzionalità epatica (specificare settimana di insorgenza) Patologia renale (es. calcolosi renale, idronefrosi) (specificare settimana) Attività contrattile (specificare settimana) Perdite di liquido amniotico (PROM-pPROM) (specificare settimana)

45 Siena: pregnancy risk score Parametri ecografici D - Parametri ecografici (max 8) Si/no specif Peso fetale stimato (EFW) (settimana) Cervice uterina raccorciata (specificare mm) (specificare settimana) Funneling Sludge Oligoidramnios (specificare settimana) Polidramnios (specificare settimana) Alterazioni flussimetriche arterie uterine (specificare settimana) Alterazioni flussimetriche arteria ombelicale (specificare settimana) Alterazioni flussimetriche arteria cerebrale media (specificare settimana) Spessore membrane > 1.2 mm Anomalie dell inserzione placentare

46 Siena: pregnancy risk score Settimane al parto Tipo di parto Follow-up Indicazione al taglio cesareo Taglio cesareo elettivo/urgente/d emergenza Induzione del travaglio di parto (Propess) Motivo dell induzione al parto Peso fetale Sesso fetale Ricorso a TIN/PIN Perdite ematiche al parto (cc) Secondamento manuale Febbre in puerperio

47 Parto prematuro iatrogeno Spesso il parto rappresenta a tutt'oggi l unico trattamento efficace Attesa Intervento MEF Handicaps? patologia materno-fetale Prematurità Parti operativi