Diversi effetti dell infezione virale

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Luciano Ferrante
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1 Diversi effetti dell infezione virale David Harper, VIRUS, Zanichelli editore S.p.A. Copyright

2 Diversi effetti dell infezione virale Infezione litica (acuta) La lisi può essere conseguenza di un danno indiretto provocato dalla replicazione del virus o conseguenza di attività specifiche di prodotti virali che interferiscono con funzioni vitali della cellula.

3 Inibizione della sintesi proteica Meccanismi indiretti di inibizione della traduzione cellulare 1. Competizione basata sull abbondanza di mrna Reovirus, VSV, Influenza 2. Inibizione del trasporto di mrna dal nucleo Adenovirus 3. Degradazione dei messaggeri cellulari Bunyavirus, Influenza Herpes

4 Inibizione trasporto mrna E caratteristico degli Adenovirus e si verifica nelle fase tardiva del ciclo dove si osserva un accumulo nel citoplasma di mrna prevalentemente virali. Non si osserva blocco della trascrizione cellulare e processamento dei trascritti. Gli mrna virali tardivi sono trasportati grazie all azione del complesso E1B 55K /E4Orf6. Ipotesi: il complesso virale potrebbe sequestrare prodotti nucleari necessari per il trasporto dei messaggeri cellulari

5 Cap snatching (orthomyxovirus, bunyavirus) Orthomyxovirus: Il taglio a nucleotidi dall estremità 5 è catalizzato da una nucleasi (PA) che è parte del complesso della polimerasi. Questo frammento è utilizzato come innesco per la sintesi dei messaggeri virali. La reazione interessa i trascritti neosintetizzati Bunyavirus: rubano il cap dagli mrna

6 Inibizione della sintesi proteica Meccanismi diretti La sintesi proteica può essere suddivisa in tre fasi fondamentali: Inizio Allungamento Terminazione Il bersaglio preferenziale è ovviamente l inizio (senza spreco di subunità ribosomiali e trna)

7 Inibizione della traduzione capdipendente

8 Fattori virali che inducono tossicità La proteina G di VSV (Rhabdoviridae) ha effetti tossici per la cellula La proteina del pentone di adenovirus ha effetti tossici sulle cellule La proteina E3-11.6K, death protein, di adenovirus è coinvolta nella lisi cellulare e nel rilascio dei nuovi virioni.

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10 Infezione persistente/cronica. E caratterizzata da una bassa, continua produzione di progenie virale. In vivo, questo tipo di infezione risulta da un delicato equilibrio tra il virus e l organismo ospite, e fa sì che il virus permanga per lungo tempo prima di causare danni evidenti e quindi sintomi di una malattia. L infezione persistente coinvolge spesso poche cellule. Tipiche infezioni croniche nell uomo sono quelle causate dal virus dell epatite B (HBV, Hepadnaviridae) e dell epatite C (HCV, Flaviviridae).

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12 Infezione latente Latente= esiste, ma non si manifesta. Riferito alle infezioni virali significa che in una cellula infettata il genoma virale è presente, ma non si produce progenie virale. Tuttavia, la latenza è una infezione attiva e in alcuni casi, alcuni prodotti virali sono continuamente espressi.

13 Infezioni latenti Virus Infezione primaria acuta Sito di latenza Stimolo per la riattivazione Riattivazione acuta dell infezione HSV-1 Stomatite: infezione della lingua e della parte interna della bocca Ganglio della radice dorsale del nervo trigemino HSV-2 Lesioni genitali Ganglio della radice dorsale della regione sacrale del midollo spinale VZV Varicella Gangli della radice dorsale del sistema nervoso centrale p.e. eccessiva esposizione al sole, mestruazione, stress Non noto, probabilmente come HSV-1 Difese immunitarie diminuite, p.e. nelle persone anziane Febbre erpetica per lo più labiale Lesioni genitali (e infezioni nei neonati) Zoster (fuoco di Sant Antonio) Epstein- Barr virus Bambini: asintomatica Adulti: mononucleosi infettiva Linfociti B, probabilmente anche epitelio della gola Non ben noto, ma frequente Per lo più asintomatica CMV Prenatale: danni cerebrali (microcefalia) Bambini e Adulti: asintomatica Ghiandole salivari e probabilmente altri siti Frequente In tutti i fluidi corporei specialmente negli immunosoppressi e durante la maternità. E la causa principale di morte nei malati di AIDS e nei trapiantati d organo

14 Infezione latente: HSV-1

15 Infezione latente: HIV Latenza post-integrazione There could be a lack of necessary host cell-provided transcription factors in resting T4 cells (eg NFAT and NF-kB are sequestered in the cytoplasm of resting cells) The integrated provirus may not be accessible to the transcription machinery of the resting cell.

Molecular mechanisms that allow or restrict HIV proviral expression in quiescent T cells At the HIV long terminal repeat (LTR), histone deacetylases (HDACs) 1, 2, and 3 lead to histone deacetylation

16 Molecular mechanisms that allow or restrict HIV proviral expression in quiescent T cells At the HIV long terminal repeat (LTR), histone deacetylases (HDACs) 1, 2, and 3 lead to histone deacetylation (pink), and this allows recruitment of histone methyltransferases such as SUV39H1, and heterochromatin proteins such as HP1-α. Methyltransferases can ultimately methylate DNA (red). In this setting some polymerase complexes may initiate transcription, but infrequently due to low nuclear levels of co-activators such as nuclear factor (NF)-κB and nuclear factor of activated T cells (NFAT). Transcription that is initiated is abortive and nonprocessive due to the lack of positive transcription elongation factor b (p-tefb). Curr HIV/AIDS Rep (2010)

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18 Trasformazione cellulare La trasformazione cellulare è un processo che può coinvolgere un singolo evento, i.e., un singolo virus trasforma una singola cellula. Il processo di oncogenesi (crescita neoplastica) è un processo che richiede eventi trasformanti successivi che si sommano, multi-step process. Alterazione di tre meccanismi di regolazione fondamentali operanti nelle cellule normali: inibizione della proliferazione dovuta al contatto cellula-cellula, dipendenza dai fattori di crescita per la proliferazione; dipendenza dall ancoraggio per la proliferazione (molti tipi cellulari)

19 Trasformazione da retrovirus trasformanti acuti

20 typical retrovirus R U5 GAG POL ENV U3 R Rous Sarcoma Virus R U5 GAG POL ENV SRC U3 R

21 Avian Myeloblastosis Virus R U5 GAG POL MYB U3 R Feline Sarcoma Virus (FSV) R U5 dgag FMS denv U3 R Avian Myelocytoma Virus (MC29) R U5 dgag MYC denv U3 R

22 Trasformazione indotta da retrovirus trasformanti acuti, i.e., che portano oncogeni all interno del loro genoma Localizzazione subcellulare di oncoproteine

23 Trasformazione dovuta ad attivazione inserzionale

24 Trasformazione da virus a DNA Oncosoppressori prb ipofosforilato prb iperfosforilato Rb E2F S phase Genes Rb E2F Rb E2F S phase Genes danno al DNA APOPTOSI p53 p21 G1 S

25 Trasformazione da virus a DNA

26 Normal cells A P Rb E2F HDAC-1 OFF B Cyclin/kinases P P HDAC-1 E2F ON P Rb P P HPV-infected cells C P Rb E2F HDAC-1 OFF E7 D Rb E7 E2F ON HDAC-1

27 SV40: ciclo replicativo Replicazione in cellule permissive

28 Infezione abortiva in cellule non permissive From Wagner and Hewlett Basic virology (2003) Blackwell Science Press

29 The nonpermissive or restrictive environment is generally caused by species-speciic differences in DNA replication factors. The best understood of these is the interaction of large T antigen with the DNA replication machinery. Large T antigen binds to the DNA polymerase a/primase complex and recruits it to the viral origin of replication. SV40 cannot replicate its DNA in rodent cells, at least in part due to its inability to bind the DNA polymerase a/primase in these cells. Another level of permissiveness involves the interaction between large T antigen and p53. Just as the large T antigen can affect p53 function, p53 has reciprocal effects on the ability of large T antigen to function as a replication factor.83 A tissuespeciic example of this restriction is found in the differential ability of SV40 to replicate in human ibroblasts and mesothelial cells.22 In ibroblasts, the virus replicates quite eficiently, whereas replication is severely limited in mesothelial cells. The latter cells have higher steady-state levels of p53 than the former, and decreasing p53 expression in mesothelial cells with antisense strategies increases viral replication. Changes in the regulatory region of the virus can also change the outcome of the infection from lytic to nonlytic. Monkey kidney cells transduced with a viral genome containing a deletion of the SV40 origin of replication that disables replication are readily transformed. 95 Rearrangements in the BKPyV NCCR that cause a decrease in DNA replication also enhance the transforming ability of the virus

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