L Aferesi nel Trapianto Renale: dai protocolli di desensibilizzazione al rigetto anticorpo-mediato

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1 L Aferesi nel Trapianto Renale: dai protocolli di desensibilizzazione al rigetto anticorpo-mediato Vincenzo Cantaluppi Professore Associato in Nefrologia, Direttore SCDU Nefrologia e Trapianto Renale, Dipartimento di Medicina Traslazionale, Università del Piemonte Orientale (UPO), AOU Maggiore della Carità, Novara. Università del Piemonte Orientale (UPO) Centro Ricerca in Medicina Sperimentale-UNITO

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3 PERCHÉ IL TRAPIANTO? DA DONATORE VIVENTE?

4 Analisi di alcuni parametri del sistema trapianto rene del Piemonte Esiti Survival Distribution Function Death-censored graft survival: 79.8% a 10 anni Durata Follow-up Rene Legend: Product-Limit Estimate Curve Censored Observations

5 Halloran PF - KI 2013 ABMR TCMR The 1st cause of graft injury in 1st year Hyper-acute In pre-sensitized The Uncommon first cause after of graft 5yr failure, Virtually may impossible occour at any after time 10 Rare in early phases

6 Presence of donor-specific antibodies and graft damage

7 COME AGISCONO I DSA? Danno complemento-mediato DSA: induzione del danno a seguito di attivazione cascata del complemento.

8 COME AGISCONO I DSA? Danno complemento-indipendente DSA possono indurre danno anche attraverso meccanismi che sono indipendent i dalla attivazione della cascata del complemento Gli anticorpi possono attivare la cellula endoteliale, indurre una proliferazione d ella cellula endoteliale, oppure portare a citotossicità cellulare con azione Dipendente dalla presenza dell anticorpo

9 Rigetto anticorpo-mediato: fenotipi PRE-TRAPIANTO ABMR fenotipo I - Isoemoagglutinine - DSA pre esistenti fissanti il complemento POST-TRAPIANTO ABMR fenotipo II - Sviluppo di DSA de novo (fissanti o no il complemento)

10 Three assays commonly used for detection of donor directed antibodies

11 Lefaucheur JASN 2015 IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 HLA-II DSA worse long term outcome Campos Transplantation 2006 Acute ABMR was mainly driven by IgG3 DSA, whereas subclinical ABMR was by IgG4 DSA

12 LOSARTAN

13 Anticorpi anti-at 1 R con o senza anti-hla Anti AT 1 R- Abs: - In 8% of primary transplants - In 31% of re-transplants

14 Anticorpi importanti nel trapianto di rene Anti-ABO >25% dei donatori viventi è AB0 incompatibile JACKSON, JASN 2015 Anti-HLA -----DSA Anti- non-hla: o anti MICA/MICB o anti-at 1 R o anti-et A R o anti-vimentina o Perlacan, o anti antigeni endoteliali TO BE CONTINUED. Four antigenic targets expressed on endothelial cells were identified: endoglin, Fms-like tyrosine kinase-3 ligand,egf-like repeats and discoidin I-like domains 3, and intercellular adhesion molecule 4;

15 Acute antibody mediated rejection increases the risk of premature organ failure

16 A. Loupy et a. Updated 2015 Banff classification categories

17 The molecular microscope..

18 The signal in ABMR is endothelial cell injury response, NK and IFNG-inducible transcripts

19 Rigetto anticorpo-mediato terapia PE o altre tecniche di rimozione anticorpale

20 Treatment of antibody-mediated rejection with high dose IVIG (2g/Kg)

21 Plasmapheresis and intravenous immune globulin provides effective rescue therapy for refractory humoral rejection and allows kidneys to be successfully transplanted into cross-match-positive recipients. Montgomery RA et al. Treatment of AMR with plasmapheresis and low dose CMV-Ig (0.1g/kg) PP/IVIG therapy discontinued when clinical improvement was noted and/or DSA was no longer detectable.

22 Treatment of antibody-mediated rejection and trend in the use of treatments

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24 Treatment of AMR with IVIG or Plasmapheresis/IVIG/Ritux Three months postrejection, renal function of nondialyzed patients was comparable (179±90 vs ±76 μmol/l) What about graft survival later on?

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27 The RIT/DFPP-induction protocol may improve graft survival even in patients with low-level DSA. Gruppo 1) 45.8% DFPP [11/24] + 100% immunosoppressione (TAC, steroide, MMF) Gruppo 3) 100% DFPP [52/52] + 100% immunosoppressione (TAC, steroide, MMF, RTX) Between 2001 and 2004, positive HLA-DSA despite their negative CDC-XM Positive rate of HLA-DSA after kidney transplantation Group 3: treated with a single-dose administration of rituximab (RIT) and three or four sessions of doublefiltration plasmapheresis (DFPP) preoperatively for desensitization SAFB(+) SAFB( ) Gruppo 1 Gruppo 2 After 2005, all pts were examined using SAFB to evaluate their preoperative sensitized status. presence of HLA-DSA (CDC( )/SAFB(+)) Not DSA Gruppo 3 Gruppo 4 SAFB, single-antigen flow-bead

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30 Treatment of antibody-mediated rejection strenght of evidence supporting efficacy : THE GRADE SYSTEM

31 Rigetti: successo terapeutico? La principale causa di perdita del graft è rappresentata dalla cosiddetta (fino al 2005) nefropatia cronica da trapianto: un gruppo eterogeneo comprendente diverse condizioni patologiche. Tra queste, quella con prognosi peggiore è costituita dal danno cronico risultante dall azione di DSA [AMCR].

32 Rigetto cronico anticorpo-mediato opzioni farmacologiche future

33 Early versus late AMR

34 Rigetto cronico anticorpo-mediato Aspetto cruciale è la TEMPISTICA di intervento - pochi sono gli studi presenti in letteratura relativi a risultati favorevoli ottenuti a livello terapeutico per il AMCR (più frequentemente e variamente utilizzati Ig-ev ad alte dosi, PE o IA, RTX senza peraltro studi comparativi) - Tali trattamenti sono comunque risultati INEFFICACI nei pz con danno più avanzato, a suggerire l esistenza di un «punto di non ritorno» del grado di danno tissutale Per cui: - Nel caso si affermi un approccio terapeutico è importante identificare uno stadio di malattia oltre il quale i tentativi di terapia non siano più indicati perché inutili - È importante una diagnosi quanto più precoce possibile anche quando magari non siano ancora presenti alterazioni funzionali o proteinuria BIOMARKERS

35 I pazienti iperimmuni

36 Anticorpi anti-at 1 R preesistenti Patients with AT 1 R-Abs had - a 1.9-fold higher risk of experiencing an AR episode within the first 4 months of transplantation (p=0.039; with AMR accounting for 1/3 cases) - a 2.6-fold higher risk of graft failure from 3 years posttransplantation onwards (p= ) AT 1 R-Abs >10 U were detected in 283/599 patients (47.2%) before transplantation.

37 PROTOCOLLO DI DESENSIBILIZZAZIONE CEDARS-SINAI PROTOCOLLO JORDAN

38 Altri studi clinici hanno riportato una scarsa efficacia del protocollo di Jordan, forse legata alla diversa tipologia di malati trapiantati (malati maggiormente immunizzati)

39 PROTOCOLLO DI DESENSIBILIZZAZIONE JOHNS HOPKINS PROTOCOLLO MONTGOMERY Punti-chiave: 1) applicabile nel caso di donatore vivente; 2) plasmaferesi e CMVIg [a basse dosi]; 3) mantenimento convenzionale: Tacrolimus; MMF; Prednisone

40 PROTOCOLLO MONTGOMERY

41 AB0i letteratura recente There was no significant difference between recipient blood group, number of pre-transplant TPE and baseline titer between those with and without AMR. The risk of AMR was significantly higher among individuals with an elevated post-transplant titer of > or = 1/64 (p = 0.006). The positive predictive value was 33.3% and the negative predictive value was 91.2%. Most individuals with AMR have an elevated titer, however, the positive predictive value of a high titer for AMR is poor.

42 HLAi letteratura recente Live-donor transplantation after desensitization provided a significant survival benefit for patients with HLA sensitization, as compared with waiting for a compatible organ. By 8 years, this survival advantage more than doubled. These data provide evidence that desensitization protocols may help overcome incompatibility barriers in live-donor renal transplantation.

43 HLAi letteratura recente This multicenter study validated single-center evidence that patients who received kidney transplants from HLA-incompatible live donors (3 groups: positive Luminex assay for anti-hla antibody, positive flow-cytometric XM, positive cytotoxic XM) had a substantial survival benefit as compared with patients who did not undergo transplantation and those who waited for transplants from deceased donors.

44 AB0i/HLAi letteratura recente

45 Photopheresis

46 Immunity Tolerance CD4+ CD25+ FOXP3+ (Tregs) are considered the primary mediators of peripheral tolerance.

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48 RAD: Renal Assist Device H.D. Humes, University of Michigan The transplantation of human bone marrow stromal cells (BMSCs) is a novel immunotherapeutic approach that is currently being explored in many clinical settings. The efficacy of cell transplantation is directly associated with soluble factors released by human BMSCs. Culturing BMSCs in a large-scale hollow fiber bioreactor is feasible without deleterious effects on phenotype, thus providing a platform for collecting and delivering the paracrine secretions of these cells.

49 Rigetto anticorpo-mediato prevenzione

50 Grazie Università del Piemonte Orientale (UPO) Centro Ricerca in Medicina Sperimentale-UNITO