Valutazione a breve e lungo termine del profilo rischiobeneficio di prodotti biologici attraverso una rete di banche dati sanitarie in Italia

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1 Valutazione a breve e lungo termine del profilo rischiobeneficio di prodotti biologici attraverso una rete di banche dati sanitarie in Italia Coordinatore Scientifico: Achille P. Caputi Principal Investigator: Gianluca Trifirò Destinatario Istituzionale: Regione Sicilia/Azienda Ospedaliera Universitaria G. Martino di Messina Altri Partner: a) Agenzia Regionale Sanità: Rosa Gini b) Azienda Sanitaria Locale di Caserta: Michele Tari c) Unità Locale Socio Sanitaria 9 di Treviso: Alessandro Chinellato

2 A. RAZIONALE, SCOPO E IMPATTO A1. Background: Un biologico è un prodotto medicinale relativamente costoso creato tramite processi biologici, anziché da sintesi chimica. Negli ultimi anni questi farmaci sono stati sempre maggiormente prescritti per il trattamento di patologie ad alto impatto socio-economico, come le malattie autoimmuni (es. antagonisti del TNF alfa), tumori (es. rituximab, trastuzimab) ed insufficienza renale cronica (es. epoetine) e rappresentano un terzo della spesa farmaceutica erogata dalle strutture pubbliche del Servizio Sanitario Nazionale (SSN), quali ospedali ed IRCCS, in Italia nel 2010 [Agenzia Italiana del Farmaco, 2010]. Attualmente sono disponibili in Italia biosimilari per tre farmaci biologici: epoetina alfa, somatotropina e filgrastim. La copertura del brevetto di molti farmaci biologici scadrà nei prossimi anni (45 prima del 2015), e di conseguenza un numero notevole dei cosiddetti "biosimilari" sarà a breve commercializzato. [Frau S., 2011] I biosimilari sono tentativi di copie di farmaci biologici originatori, ma prodotti con costi molto meno onerosi. Tuttavia, i biosimilari devono dimostrare di essere paragonabili agli originatori, in termini di qualità, efficacia e sicurezza, prima di ottenere l'approvazione alla commercializzazione da parte delle agenzia regolatorie. Un uso più ampio dei biosimilari potrebbe ridurre sostanzialmente la spesa per i prodotti biofarmaceutici [Simoens, S et al, 2011]. L Agenzia Europea dei Medicinali scoraggia tuttavia le politiche sanitarie che promuovono la sostituzione automatica dei prodotti biologici con i biosimilari. Questa posizione si basa sulla considerazione che una volta individuata la terapia migliore per il trattamento della patologia e stabilizzato il paziente con l identificazione della terapia migliore, la decisione di passare (switch) al d un altro farmaco biosimilare (sia originatore che biosimilare) comporta un rischio, e quindi deve basarsi su una decisione presa dal medico curante dopo un'attenta valutazione [European Medicines Agency, 2011]. D'altra parte, i biosimilari possono essere prescritti nei pazienti naïve fintanto che venga garantita la sicurezza del paziente, assicurando in tal modo la riduzione dei costi, il miglioramento dell'accesso ai servizi sanitari, ed incentivando l'innovazione. [Hirsch BR et al, 2011]. Esiste un dibattito in corso nella comunità scientifica circa il profilo comparativo rischio-beneficio tra originator e biosimilari [Bricks V et al, 2011]. Problemi di sicurezza per l'uso a lungo

3 termine (quali cancerogenicità, infezioni, autoimmunità) di farmaci biologici, in generale, sono stati segnalati negli ultimi anni e meritano ulteriore valutazione [Covic A et al, 2011]. Come esempio, l'immunogenicità delle epoetine può portato alla comparsa di eventi avversi quali aplasia eritroide pura (PRCA), una grave forma di anemia, che è un noto rischio a lungo termine delle epoetine, causato dal possibile sviluppo di anticorpi antieritropoietina. PRCA è un evento molto raro e di solito si sviluppa solo dopo mesi di trattamento con epoetine [Kessler MD et al, 2006]. Per questo motivo, questo tipo di eventi avversi non possono essere indagati attraverso studi clinici randomizzati che hanno generalmente durata temporale limitata. Ad oggi non sono disponibili dati epidemiologici riguardanti l'uso reale di epoetina (originator e biosimilari) ed altri farmaci biologici in pratica clinica in Italia; inoltre, sono disponibili pochi dati circa gli effetti a lungo termine dei farmaci biologici. Sulla base delle precedenti considerazioni, si rende necessaria la valutazione sull'uso e della comparazione del profilo rischio-beneficio degli originator e dei biosimilari nel "mondo reale". Informazioni circa l'uso di farmaci biologici non possono essere trovate nelle banche dati di medicina generale che sono state sempre più utilizzate per la ricerca scientifica anche in Italia. I registri per la raccolta prospettica dei dati circa l'uso di alcuni farmaci biologici per specifiche malattie (psoriasi e artrite reumatoide) esistono, ma non sono stati sufficientemente uilizzati per la ricerca epidemiologica. Inoltre, può essere molto difficile studiare il beneficio a lungo termine e la sicurezza dei biologici utilizzando questi registri. Per questo motivo, si avverte il bisogno di esplorare fonti alternative di dati per un più rapido monitoraggio post-marketing di breve/lungo termine e per l analisi del profilo beneficio-rischio dei farmaci biologici in pratica clinica. Il SSN che si basa sulle regioni è suddiviso in diverse Aziende Sanitarie Locali (ASL). Tutte le informazioni clinicamente rilevanti (es. dispensazione di farmaci, ospedalizzazioni, ecc.) riguardanti l assistenza medica primaria, secondaria e terziaria dei cittadini vengono raccolte dalle ASL per scopi amministrativi. Tuttavia, tali dati sono immagazzinati presso le ASL a fini di rimborso e non sono comunemente utilizzate per ricerca scientifica. L uso secondario di questi dati può consentire risparmio di tempo e di costi per la valutazione post-marketing dell'uso dei biologici in Italia. In particolare, le banche dati amministrative possono acquisire informazioni sui prodotti biologici che sono prescritti e

4 direttamente dispensati dai centri specialistici, bypassando così i medici di medicina generale (MMG). Questi dati rappresentano un'opportunità unica per colmare le lacune esistenti sulla conoscenza attuale dell'uso dei biologici in ambito clinico. A2. Obiettivi: Creare una rete di banche dati contenenti dati amministrativi provenienti da alcune ASL italiane, ed utilizzare questa rete per la valutazione do pattern prescrittivo, efficacia e sicurezza dei farmaci biologici. A3. Principali risultati attesi ed impatto: Questo progetto fornirà una overview sui modelli prescrittivi dei farmaci biologici in varie ASL italiane, con particolare attenzione sull'impatto dell introduzione in commercio dei biosimilari. In particolare, il passaggio (switch) da originator a biosimilare può essere esplorato per i farmaci biologici che hanno già un biosimilare sul mercato, come l epoetina alfa e la somatotropina. Lo switch tra farmaci biologici è particolarmente critico in quanto l'esposizione a differenti farmaci biologici può scatenare immunogenicità con conseguente perdita di efficacia o sviluppo di tossicità. Questo progetto creerà una infrastruttura di banche dati amministrative da diverse Aziende Sanitarie Locali che possono essere ulteriormente integrate con l'inserimento di dati di provenienza differente (ad esempio,i registri specialisti) ed ulteriori banche dati amministrative di altre ASL che possono essere facilmente esplorabili per la valutazione post-marketing dell uso dei biologici. In questo modo, saranno attentamente valutati i principali outcome di sicurezza in ambito clinico. Sulla base di questi risultati, il SSN può pianificare le strategie per agevolare ulteriormente la penetrazione nel mercato dei nuovi biosimilari, risparmiando così risorse economiche, e considerare gli interventi di politica sanitaria atti a promuovere l'uso sicuro dei farmaci biologici. B: Originalità del Progetto Proposto I prodotti biotecnologici rappresentano l'innovazione nel campo della terapia farmacologica come evidenziato dal fatto che essi rappresentano quasi il 50% dei farmaci di recente commercializzazione negli ultimi anni. A causa del loro forte impatto sulle risorse economico-sanitarie, deve essere cercata, l'ottimizzazione del loro utilizzo nella pratica clinica, nonché le

5 strategie per migliorarne il rapporto rischio-beneficio. Questo progetto fornirà maggiori progressi rispetto allo stato dell arte in diverse aree specifiche relative ai farmaci biologici. In primo luogo, verrà creato per la prima volta in Italia una rete di banche dati amministrative prontamente disponibili per l'indagine dei biologici utilizzati in pratica clinica. Ogni ASL in Italia a fini di rimborso raccoglie tutti i dati elettronici in merito ad eventuali servizi sanitari forniti dal SSN, come ricoveri ospedalieri, dispensazioni di farmaci provenienti da contesti differenti (specialistica ambulatoriale, medicina generale) e molti altri (es. test di laboratorio). Questi dati hanno un grande potenziale per la ricerca scientifica, ma il loro uso secondario per la ricerca farmacoepidemiologica risulta finora molto scarso a causa di limitato interesse, conoscenza e competenza su come combinare ed analizzare i dati nel contesto delle ASL. La raccolta di dati amministrativi per uso scientifico rappresenta un'opportunità unica grazie ai costi contenuti ed al grande potenziale epidemiologico. Questa rete è destinata ad essere il nucleo di una fonte di dati che può essere ulteriormente integrata con l'inserimento di altri dati amministrativi provenienti da altre ASL italiane e con il collegamento con altre fonti disponibili, come i registri degli specialisti. Il progetto beneficerà della collaborazione con l Erasmus Medical Center di Rotterdam (Paesi Bassi) che ha sviluppato negli ultimi anni diversi strumenti elettronici e metodologie per combinare più database con strutture diversa e provenienti da diversi paesi. La seconda area di progresso è rappresentata dalla possibilità, utilizzando la rete di banche dati, di valutare longitudinalmente il pattern prescrittivo dei biologici in diverse aree geografiche, individuando le principali problematiche sulle modalità di prescrizione. La maggior parte dei dati relativi all'uso dei biologici in Italia riguarda il volume d utilizzazione e la spesa, mentre pochissime informazioni sono disponibili a livello di paziente circa l'uso di questi farmaci nel nostro paese. L analisi longitudinale dei dati di dispensazione dei farmaci biologici e delle ospedalizzazione dei pazienti trattati con tali farmaci permetterà la valutazione del pattern prescrittivo per i farmaci biologici (es. persistenza, aderenza, sospensione del trattamento, switch) e la caratterizzazione degli utilizzatori dei prodotti biologici. La terza area di progresso sarà la possibilità di indagare la penetrazione nel mercato dei biosimilari che potrebbero garantire un risparmio sui costi, ma il cui profilo rischio-beneficio merita ulteriori valutazioni nel mondo reale della pratica clinica. Esistono preoccupazioni

6 particolari sul passaggio da biologico originator a biosimilari in quanto ciò potrebbe determinare reazioni di immunogenicità con la produzione di anticorpi che possono portare a gravi reazioni avverse al farmaco, quali PRCA [Wiecek A et al, 2010; Kessler MD et al, 2006]. La quarta area di progresso sarà la possibilità di effettuare la valutazione comparativa della sicurezza per i farmaci biologici e biosimilari. Un dibattito è attualmente in corso nella comunità scientifica circa la sicurezza effettiva del biologici e in particolare dei biosimilari. Dato che la maggior parte delle gravi reazioni avverse portano al ricovero, con l impiego di una rete di database sarà possibile studiare alcune associazioni di eventi avversi clinicamente rilevanti ed uso di biologici e biosimilari mediante l'applicazione di speciali tecniche farmaco epidemiologiche. C. METODOLOGIA C1. Disegno dello studio: Dopo aver creato la rete di banche dati sanitarie,si procederà con la conduzione di: a), uno studio di popolazione, retrospettivo, di farmaco-utilizzazione per esplorare il pattern di prescrizione dei farmaci biologici in alcune ASL Italiane; b) studi retrospettivi casocontrollo per valutare l'efficacia comparativa ed il rischio di reazioni avverse gravi (es. immunogenicità, tumori ed infezioni) durante l'uso di diversi farmaci biologici/biosimilari. C2. Dati preliminari: Tramite la banca dati amministrativa dell ASL di Messina, sono stati analizzati i dati anonimi relativi alla dispensazione di eritropoietina per una popolazione di quasi abitanti nel periodo gennaio 2010-maggio L'eritropoietina è uno dei biologici più frequentemente utilizzati e diverse eritropoietine, sia originator che biosimilari, sono disponibili in Italia. Complessivamente, quasi residenti (1.500 pazienti utilizzatori incidenti ogni anno) nel bacino di utenza dell ASL di Messina hanno ricevuto almeno una dispensazione di eritropoietina in questo periodo, con una prevalenza annuale di utilizzo pari a 5,5 per abitanti, in linea con il rapporto nazionale Italiano per l'uso di farmaci nel 2010 [Agenzia Italiana del Farmaco, 2011]. Questo studio ha dimostrato che l'accesso in tempo reale ai dati di dispensazione di farmaci biologici dall ASL è fattibile e la qualità della raccolta dei dati è buona. L'inclusione dei dati di più ASL e l osservazione per un

7 periodo più lungo ( ) aumenterà considerevolmente la potenza statistica di questa fonte dati per la valutazione dei principali rischi dei farmaci biologici nella pratica clinica. Il collegamento dei dati amministrativi di dispensazione con quelli di ospedalizzazione è stato eseguito in precedenza per la conduzione di studi osservazionali sulla sicurezza dei farmaci. Alcuni calcoli sulla potenza statistica possono essere eseguiti con riferimento alla valutazione della sicurezza a lungo termine di eritropoietina, uno dei più importanti farmaci biologici. Nel complesso, una popolazione di circa 2 milioni di persone sarà coperta dalle banche dati amministrative delle ASL coinvolte nello studio, il che si traduce in circa utilizzatori di eritropoietina per un periodo di studio di cinque anni. Con uno Z-alfa =1,645 ed il rapporto caso-controllo= 10, questa fonte dati potrebbe identificare un RR=3 per eventi avversi rari (frequenza inferiore o uguale a 1/1.000 abitanti) con una potenza=0,84, quando si confrontano l epoetina più frequentemente prescritta (Eprex, epoetina alfa originator) con tutte le altre epoetine. Inoltre, differenze significative nell uso delle varie epoetine tra le regioni Italiane sono state riportate in precedenza e vale la pena rialutare questa eterogeneità sull uso biologico [La Vecchia CS et al, 2003]. C3: Metodologia di Lavoro: Sarà costruita una rete di banche dati sanitarie tramite la combinazione di diversi dati amministrativi informatizzati (es. ospedalizzazioni, dispensazione di farmaci, anagrafica, etc.). Per combinare i dati provenienti da diversi database verrà implementata una rete di dati in cui il database rimane a livello locale e tutte le elaborazioni vengono condotte a livello locale, mentre solo i risultati delle query con dati in formato aggregato vengono condivisi. Verrà utilizzato un software (Jerboa) comune, sviluppato nel progetto EU-ADR ( per il collegamento dei dati tra i database sanitari. Questo software può essere adattato alle specifiche esigenze di analisi. I database amministrativi possono differire in termini di struttura dati, per questo motivo, un modello comune di dati verrà utilizzato da tutti i database con l intento di armonizzare l'estrazione dei dati e facilitarne l'elaborazione. In dettaglio, ogni ASL partecipante allo studio preparerà specifici file di input per il software, riguardanti gli utilizzatori dei farmaci biologici, minimizzando così il carico di lavoro per gli amministratori locali delle banche dati amministrative. I file di input includeranno dati demografici degli assistiti, dati su

8 dispensazioni di farmaci biologici, e dati per gli eventi clinici, riportati nelle dimissioni ospedaliere. Tutti questi file sono collegabili nel rispetto della privacy del paziente. Caricando questi file di input in Jerboa, verranno quindi generati i file di output contenenti i risultati, sotto forma di dati aggergati e de-identificati. Questi dati possono essere ulteriormente analizzati. Verrà creato un datawarehouse per immagazzinare tutti i dati in maniera sicura e dare la possibilità ad ogni partner di effettuare analisi statistiche. Accesso sicuro al datawarehouse sarà reso possibile a ciascun partner. I dati relativi al periodo saranno inizialmente selezionati ed aggiornati su base semestrale. Una volta che l'infrastruttura dei dati sarà allestita, sarà possibile effettuare gli studi farmaco-epidemiologici. 1) Studi di Farmaco Utilizzazione Come primo passo sarà creato un elenco completo di tutti i farmaci biologici e dei biosimilari potenzialmente tracciabili in ogni diversa ASL, con la relativa descrizione delle modalità di prescrizione e di dispensazione. Diversi farmaci biologici sono direttamente dispensati dalle farmacie pubbliche delle ASL e quindi possono essere tracciati utilizzando la banca dati di distribuzione diretta. Tra questi farmaci, ci sono epoetina (alfa e beta, darbepoetina alfa, metossipolietileneglicolepoetina beta) somatotropina, filgratim, leuprorelina, trastuzumab, rituzimab, bevacizumab, cetuximab, erbitux, infliximab, adalimumab, bortezomib, etc., a meno che prescritti per indicazioni d'uso (es. artrite reumatoide, psoriasi) per i quali è disponibile un registro. Successivamente, si condurrà uno studio retrospettivo di coorte per studiare il modello di prescrizione dei diversi farmaci biologici che sono rintracciabili nei database amministrativi e caratterizzare gli utilizzatori di questi farmaci in ambito clinico. Le analisi di frequenza sull uso dei biologici verrà presentata come totale, e per classe di farmaci, singola molecola e specifico nome e brand. In particolare, si selezioneranno i nuovi utilizzatori di ogni biologico (chi non ha avuto dispensazioni nel corso dell'anno precedente) e sarà esplorato il tasso di interruzione del trattamento, lo switch e la terapia aggiuntiva nei primi sei mesi e nel primo, secondo, e terzo anno dalla prima prescrizione di farmaco biologico. Lo schema di switch da originatore a biosimilari e viceversa sarà esplorato per i farmaci biologici che hanno un biosimilare sul mercato (ad esempio epoetina alfa, somatotropina, filgastrim). Per ogni farmaco

9 biologico, si analizzerà inoltre la prevalenza e l'incidenza di utilizzo. Tutte le analisi saranno stratificate per età, sesso, anno di calendario e ASL. 2) Studi Caso-Controllo Studi caso-controllo saranno effettuati nella coorte dei nuovi utilizzatori di diverse classi di farmaci biologici per la valutazione a breve/lungo termine di efficacia e sicurezza. I risultati dello studio saranno importanti per la sicurezza (es. decesso, immunogenicità con conseguente PRCA, trombocitopenia, neutropenia o altre reazioni autoimmuni, infezioni, tumori). Ogni risultato sarà identificato tramite ricerca di codici diagnostici e di parole chiave nel testo libero e sarà validata manualmente da due valutatori attraverso l'ispezione della documentazione medica. Per ogni caso saranno selezionati fino a dieci controlli dalla stessa coorte e con stessa età, sesso ed ASL di appartenenza. Il tasso di interruzione del trattamento sarà calcolato per ciascun farmaco biologico e saranno confrontate tra loro dopo 6 mesi ed ad 1, 2 e 4 anni dalla prima dispensazione. L analisi di Kaplan-Meier sarà effettuata per osservare la persistenza al trattamento dei diversi biologici nel tempo e la presenza di differenze statisticamente significative tra i farmaci biologici appartenenti alla stessa classe che verrà valutato mediante log-rank test. Per ogni risultato, i rischi associati all'esposizione di agenti biologici differenti sarà stimato come odds ratio effettuando la regressione logistica condizionale. L aggiustamento per tutti i potenziali fattori di confondimento sarà preso in considerazione nel modello finale multivariato. Per ogni classe, il biologico più frequentemente usato servirà come comparatore per la stima del rischio comparativo. Giacchè i database amministrativi possono essere carenti di informazioni importanti circa i fattori di rischio degli utilizzatori dei prodotti biologici, per la stima del rischio si applicano metodologie particolari, come la regression calibration (RC). Tutte le analisi statistiche saranno condotte in SPSS, versione 16 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA). C4. Eventuali aspetti critici: I database amministrativi possono differire in termini di struttura dati. Tuttavia un modello comune di dati verrà utilizzato da tutti i database al fine di armonizzare l'estrazione dei dati e facilitarne l elaborazione. I manager dei database locali di ognuna delle ASL che parteciperanno al progetto saranno direttamente coinvolti in

10 tutte le fasi della costruzione della rete della banca dati creata per garantire un'adeguata gestione di tutte le possibili criticità. Inoltre, la collaborazione con Erasmus Medical Center che ha maturato negli ultimi anni una notevole di esperienza nella conduzione di studi sulla sicurezza dei farmaci che combinano più database negli ultimi anni nell'ambito di diversi progetti finanziati dall'ue (ad esempio EU-ADR: euadr-project.org; SOS: ARITMO: aiuterà nell'affrontare tutte le problematiche tecniche relative alla costruzione del data warehouse. Questi database non possono catturare tutti i farmaci biologici attualmente in commercio dal momento che alcuni di loro sono prescritti e dispensati direttamente negli ospedali, quindi, bypassando le banche dati di dispensazione delle ASL. Informazioni su farmaci biologici prescritti per il trattamento della psoriasi e dell'artrite reumatoide sono raccolti in registri specifici che sono curati da specialisti. Nonostante il focus di questo progetto sarà su tutti i farmaci biologici che possono essere valutati tramite banche dati di ASL, si esploreranno strategie per collegare i database amministrativi con i registri ospedalieri di specialisti per ciascuna ASL. Infine, i database amministrativi possono mancare di informazioni importanti su potenziali fattori di confondimento che possono incidere sulla valutazione della sicurezza di farmaci biologici. Come menzionato in precedenza, saranno applicate tecniche speciali per fare fronte a questi potenziali fattori di confondimento, nel recupero di informazioni mancanti sui fattori di rischio degli utilizzatori dei prodotti biologici provenienti da studi precedenti o da un campione di essi nei registri degli specialisti. C5: Milestone: Diversi importanti risultati saranno prodotti durante le diverse fasi del progetto. I risultati ottenuti da ciascuna fase saranno la base per il raggiungimento degli obiettivi delle fasi successive. Di seguito, si riportano in ordine cronologico le varie fasi previste: 1. Lista dei farmaci biologici attualmente disponibili nelle ASL coinvote nel progetto con specifica modalità di dispensazione/prescrizione 2. Sviluppo di infrastrutture per estrazione dei dati armonizzati, elaborazione ed immagazzinamento

11 3. Report sul pattern di prescrizione di farmaci biologici (originator e biosimilari) in diverse ASL 4. Report su efficacia e sicurezza di farmaci biologici in pratica clinica Inizialmente, sarà prodotto un elenco di farmaci biologici (e biosimilari) attualmente disponibile nelle ASL partecipanti allo studio, insieme alla descrizione delle modalità tramite cui vengono dispensati (deliverable n.1). Successivamente sarà fornita una descrizione dettagliata sulla infrastrutture del database netwrok e sul procedimento per l'estrazione dei dati, elaborazione ed immagazzinamento (deliverable n.2). Questo compito può richiedere fino ad un anno e mezzo di lavoro. Una volta che la rete delle banche dati è impostata, saranno condotti studi di farmaco utilizzazione ed osservazionali durante la seconda metà del progetto ed i risultati saranno riportati nei deliverable n. 3 e 4. D: Strumenti e collaborazioni: Questo progetto è finalizzato allo studio di utilizzo, efficacia e sicurezza dei farmaci biologici che possono essere tracciati utilizzando le banche dati amministrative di diverse ASL Italiane attraverso la creazione di una rete di database. Il prof Achille Caputi ha contribuito allo sviluppo ed all utilizzo a fini scientifici della banca dati di medicina generale dell ASL di Caserta che viene attualmente utilizzata per l'audit clinico sul comportamento prescrittivo dei medici che esercitano nel bacino geografico di Caserta. Grazie alla sua ampia esperienza in farmacologia clinica, farmacovigilanza, farmacoepidemiologia e salute pubblica garantirà un attento coordinamento del progetto. Inoltre, egli faciliterà l accesso alle banche dati amministrative delle ASL di Caserta e Messina. Nel complesso, queste banche dati amministrative coprono una popolazione di circa 1,8 milioni di pazienti con diversi anni di follow-up. All'interno di ogni ASL, i partner cercheranno la possibilità di creare un collegamento aggiuntivo con i registri degli specialisti, ogni volta che sarà disponibile. Grazie al Dr Trifirò questo progetto beneficerà della collaborazione con l Erasmus Medical Center di Rotterdam (Paesi Bassi) che hanno sviluppato negli ultimi anni diversi strumenti elettronici e metodologie per combinare più database con struttura diversa e provenienti da diversi paesi. Il Dr. Trifirò negli ultimi anni è stato coinvolto nel

12 coordinamento scientifico di diversi progetti finanziati dall'unione europea volti alla conduzione di rilevamento del segnale sicurezza dei farmaci e di studi di validazione tramite combinazione di diverse database di medicina generale ed amministrative di diversi paesi Europei. In particolare, un software (Jerboa), sviluppato nel progetto EU-ADR per l'estrazione ed elaborazione dei dati da diversi database, sarà utilizzato ed adattato alle esigenze specifiche. Esperienza nello sviluppo di software di raccolta dati sanitarie sarà fornita anche dal Dr. Nucita che è stato attivamente coinvolto nella creazione di un infrastruttura informatica e nella gestione dei dati da centri sanitari diffeernti di oltre pazienti assistiti in Paesi africani con l'obiettivo finale di facilitare la ricerca epidemiologica sul trattamento HIV nell'ambito del progetto DREAM ( Drug Resource Enhancement contro l'aids e la malnutrizione: E. Pertinenza e impatto per il sistema sanitario nazionale (SSN): Questo progetto fornirà un quadro più chiaro circa l'uso ed il profilo rischio-beneficio dei farmaci biologici nella pratica clinica. Alla luce dei costi elevati e dell'incertezza sulla sicurezza a lungo termine di farmaci biologici, il monitoraggio dell'uso di questi farmaci nella pratica clinica Italiana è molto rilevante per il SSN. La creazione di una rete di database che può essere ulteriormente integrabile con l'inclusione di altre tipologie di dati (es.record elettronici di medicina generale e registri di specialisti) o di dati amministrativi provenienti da altre ASL può rappresentare un obiettivo importante che permetta un rapido monitoraggio post-marketing di farmaci biologici. In particolare, questo progetto sarà in grado di descrivere nel "mondo reale" della pratica clinica il pattern di prescrizione della maggior parte dei farmaci biologici che sono rintracciabili utilizzando database amministrativi da diverse ASL. Questi dati offrono l'opportunità di individuare le principali criticità nel comportamento prescrittivo relativamente ai farmaci biologici mediante un'analisi comparativa tra le diverse ASL. Ancora più importante, prima del 2015, 45 biologici perderanno il brevetto e un gran numero di biosimilari dovrebbero essere introdotti nel mercato. Attualmente i biosimilari sono disponibili in Italia solo per tre prodotti biotecnologici (epoetina alfa, filgrastim e somatotropina (ormone della crescita). Tuttavia, le analisi preliminari nell ASL di

13 Messina hanno dimostrato che dopo tre anni dalla loro commercializzazione i biosimilari di epoetina alfa non hanno penetrato sufficientemente il mercato dato che solo l'1% dei nuovi utilizzatori di epoetine hanno ricevuto un biosimilare nel nel bacino geografico di Messina e raramente gli utilizzatori di epoetina originator sono passati a biosimilari, nonostante il 20% degli utilizzatori di epoetina siano passati ad altra epoetina. Questo progetto può fornire informazioni molto più dettagliate circa l'impatto dei biosimilari in ambito clinico ed identificare i fattori predittivi principali di utilizzo di farmaci biologici/biosimilari in diverse ASL. Strategie per facilitare l uso di un biosimilare nella pratica clinica possono essere messe a punto dal SSN sulla base dei risultati di questo progetto. Inoltre, questo progetto può fornire dati clinicamente rilevanti circa la comparazione del profilo rischiobeneficio di farmaci biologici e biosimilari nel mondo reale della pratica clinica, contribuendo in tal modo a fornire importanti informazioni per la scelta delle migliori opzioni farmacologiche. L ottimizzazione dell'uso di farmaci biologici è un'opportunità importante sia punto di vista di salute pubblica che economico. Il costo di acquisto dei prodotti biosimilari è dal 20% al 40% inferiore rispetto a quello dei biologici originator. Sulla base di stime preliminari, se l uso dei biosimilari rappresentasse il 50% (anziché l 1%) dell uso totale annuale di epoetine nell ASL di Messina, circa 1,2 milioni di euro potrebbero essere risparmiati ogni anno solo in questa ASL. Quindi, un uso più ampio dei biosimilari potrebbe avere un impatto importante sulla riduzione della spesa sanitaria, risparmiando così risorse economiche da reinvestire per l'innovazione. Per stimolare la penetrazione del biosimilare nel mercato, tuttavia ulteriori informazioni sono necessarie circa l'efficacia e la sicurezza di questi farmaci a lungo termine in pratica clinica. La rete di database amministrativi sarà in grado di fornire un quadro più chiaro sull'uso di farmaci biologici e biosimilari. Referenze: Covic, A., et al., Biosimilars and biopharmaceuticals: what the nephrologists need to know--a position paper by the ERA- EDTA Council. Nephrol Dial Transplant, (12): p Agenzia Italiana del Farmaco, L uso dei farmaci in Italia.

14 Rapporto gennaio-settembre 2010 (OsMed). Brinks, V., et al., Quality of original and biosimilar epoetin products. Pharm Res. 28(2): p European Medicines Agency, E., Overview of comments received on the Guideline on non clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant erythropoietin (EMEA/CHMP/BMWP/301636/2008). 2011, EMA. Hirsch, B.R. and G.H. Lyman, Biosimilars: are they ready for primetime in the United States? J Natl Compr Canc Netw. 9(8): p ; quiz 943. Frau S. Dialogo sui Farmaci. Farmaci biosimilari. Opportunità e limiti p Wiecek, A., et al., Switching epoetin alfa and epoetin zeta in patients with renal anemia on dialysis: Posthoc analysis. Adv Ther. 2010; 27(12): p Simoens, S., Biosimilar medicines and cost-effectiveness. Clinicoecon Outcomes Res. 3: p La Vecchia, C., S. Franceschi, and G. Apolone, Drug distribution and expenditure: the issue of epoetin in Italy. Eur J Public Health, (4): p Kessler, M., D. Goldsmith, and H. Schellekens, Immunogenicity of biopharmaceuticals. Nephrol Dial Transplant, Suppl 5: p. v9-12.