AIFM IRCCS AOU S.Martino IST - GENOVA 9 marzo 2012

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1 AIFM IRCCS AOU S.Martino IST - GENOVA 9 marzo 2012 I nuovi aspetti normativi ed adeguamento delle strutture (radioprotezione, certificazione, controlli di qualità dei radiofarmaci) Nuccia Canevarollo Fisica Sanitaria Asl 3 Genovese

2 Indicazioni e Normative internazionali e nazionali ICRP 52 (1987) e ICRP 73 (1996) Direttive Europee 80/836 Euratom e 84/466 Euratom Direttiva Europea 97/43 Euratom DPR 185/64 Circolare n.62 Ministero della Sanità 1984 D.Lgs 230/95 D.Lgs 187/00

3 Panorama legislativo delle NBP-MN D.Lgs 178 del 29/5/1991, integrato dal D.Lgs 44 del 18/2/1997, «Recepimento delle direttive CEE in materia di specialità medicinali» Art.1 comma1 :..medicinale ogni sostanza con proprietà curative.., nonché ogni sostanza da somministrare all uomo allo scopo di stabilire una diagnosi medica Art.21 Disposizioni particolari per i radiofarmaci Sono sottoposti al decreto i radiofarmaci per uso umano, ad eccezione dei radionuclidi utilizzati in forma preconfezionati - Qualsiasi medicinale che, quando è pronto per l uso, include uno o più radionuclidi ( isotopi radioattivi) incorporati a scopo sanitario Generatori, kit, e precursori devono essere dotati di autorizzazione all immissione in commercio

4 Panorama legislativo delle NBP-MN Azione medicinale da attività farmacologica della molecola. Nel radiofarmaco è il radionuclide l agente veicolato, l attività farmacologica della molecola (MIBG) è indesiderata; La molecola è importante per la sua biodistribuzione, ma il principio attivo è la radiazione emessa La somministrazione avviene in quantità minime e le reazioni avverse sono eccezionali e di modesta entità La radioattività dei radiofarmaci li sottopone alla legislazione di radioprotezione

5 Panorama legislativo delle NBP-MN Necessità di una normativa particolare per radiofarmaci Legislatori europei hanno emanato svariate Direttive sui medicinali (65/65/CEE; 75/318 e 75/319/CEE; 83/570/CEE 89/341/CEE 89/342/CEE) Direttiva specifica 89/343/CEE del 3/5/1989 Tutte le norme relative ai radiofarmaci devono tener conto delle disposizioni dell Direttiva 84/466/Euratom che stabilisce le misure fondamentali relative alla protezione radiologica delle persone sottoposte ad esami e a trattamenti clinici Direttiva 97/43/Euratom, recepita dal D.Lgs 187/00 Esplicita congiunzione tra la normativa sui medicinali e quella sulla radioprotezione, non così chiara nella normativa italiana

6 Panorama legislativo delle NBP-MN PET : produzione del radiofarmaco in tutte le sue fasi presso il centro dotato di ciclotrone e sua eventuale esportazione ad altro centro, dotato di tomografo e non di ciclotrone 2/5/2002 Decreto Min.San. : approvazione pubblicazione della XI Edizione della Farmacopea Ufficiale della Repubblica Italiana.

7 Panorama legislativo delle NBP-MN Farmacopea : modo di preparare i farmaci Testo normativo che stabilisce i requisiti di qualità delle sostanze per uso farmaceutico. Obiettivo : raggiungimento di standard comuni con identificazione ed esplicitazione delle differenze oggettive Testo di norme tecniche che definiscono la qualità dei medicinali, dei loro costituenti e dei loro contenitori, come base per l efficacia terapeutica e la sicurezza d uso. Testi di carattere generale, monografie specifiche continuamente revisionate alla luce dello sviluppo tecnico-scientifico, di problemi emergenti e di disposizioni regolatorie.

8 Panorama legislativo delle NBP-MN Farmacopea Ufficiale della Repubblica Italiana XI edizione ( 2002) Testi nazionali I Supplemento : recepimento Farmacopea Europea 5 Edizione, entrato in vigore 1/1/2005 Supplemento 5.1, entrato in vigore 1/4/2005 Supplemento 5.2 entrato in vigore il 1/7/2005 Revisione e correzione di testi nazionali e le Norme di Buona Preparazione dei Radiofarmaci per Medicina Nucleare

9 Panorama legislativo delle NBP-MN Farmacopea Ufficiale della Repubblica Italiana XI Edizione ( 2005) CAPITOLI GENERALI Sono presenti 5 capitoli così suddivisi: 1 Prescrizioni generali della Farmacopea Europea e della Farmacopea Italiana 2. Metodi di analisi (apparecchiature, metodi generali fisici e fisico-chimici, identificazione, saggi limite, saggi biologici, dosaggi biologici, metodi generali di farmacognosia, saggi e procedimenti tecnologici) 3. Materiali usati nella fabbricazione di contenitori e Contenitori 4. Reattivi 5. Argomenti generali MONOGRAFIE Monografie generali, forme farmaceutiche, materie prime, preparazioni farmaceutiche specifiche, preparazioni omeopatiche TABELLE

10 Panorama legislativo delle NBP-MN Monografie di interesse Sostanze per uso farmaceutico (2034) Preparazioni radiofarmaceutiche (0125) La sezione Saggi riporta, tra gli altri Purezza radionuclidica : le singole monografie stabiliscono il grado di purezza Purezza radiochimica Distribuzione fisiologica Sterilità

11 Panorama legislativo delle NBP-MN problemi delle vecchie NBP Le prime prescrizioni delle NBP allegate alla Farmacopea Ed XI erano inadeguate per: Campo di applicazione : i radiofarmaci possono non essere considerati preparati officinali o magistrali Strutture : le preparazioni devono essere effettuate nei laboratori delle farmacie Responsabilità : il responsabile generale è il farmacista titolare o direttore Assicurazione di qualità : prescrizioni severe per la sterilità dei radiofarmaci (manipolazione di rf in cappe biologiche di sicurezza, in zona a flusso laminare unidirezionale, in ambiente con filtro con controllo particellare) Radioattività : grossa lacuna. In tutto il testo non vi è nulla al riguardo!( calcolo, determinazione, controllo dell attività parti essenziali della preparazione)

12 Panorama legislativo delle NBP-MN nuove NBP AIMN ha chiesto una revisione della Legge, che ha prodotto le nuove NBP-MN Responsabilità generale attribuita al medico nucleare Preparazioni nelle strutture medico-nucleari Assicurazione della qualità, ma anche, in modo specifico, della radioattività La protezione sanitaria contro i rischi derivanti dalle radiazioni ionizzanti è attualmente regolamentata da leggi specifiche nazionali. Tutte le operazioni che richiedono manipolazione di radionuclidi Aspetti operativi prima ignorati: calcolo dell attività specifica, controllo delle impurezze radionuclidiche, decontaminazione, smaltimento dei rifiuti radioattivi, ecc.

13 Entrata in vigore 30 giugno 2010 Gruppo di lavoro sui radiofarmaci composto da rappresentanti del Ministero del Lavoro, Salute e Politiche sociali, dell ISS, del Segretariato della Farmacopea Ufficiale, dell Agenzia Italiana del Farmaco, della Conferenza Stato-Regioni, dell AIMN, della Società Italiana di Farmacia Ospedaliera LINEA GUIDA PER L APPLICAZIONE DELLE NORME DI BUONA PREPARAZIONE DEI RADIOFARMACI IN MEDICINA NUCLEARE Allegata all ACCORDO 28 ottobre 2010 tra Governo, Regioni e Province autonome Gazzetta Ufficiale 23 novembre 2010 N.259 Traccia operativa da seguire per l adeguamento delle strutture

14 Preparazioni semplici : ottenute da generatori, per mezzo di kit, per uso diretto in vivo ( MIBG, Datscan, NaI, Gallio citrato, Indio oxina, radiomarcature di kit freddi Ceretec, MDP, MIBI in accordo alle indicazioni del produttore) Preparazioni estemporanee : produzione di radiofarmaci PET,radiomarcature di kit freddi in modalità differenti da quanto indicato dal produttore Preparazioni estemporanee con materiale autologo : marcatura con In111 di piastrine, marcatura di leucociti o granulociti con PAO-Ceretec, marcato con Tc99m

15 Organigramma Distribuzione : Farmacista Ospedaliero Personale coinvolto

16 Assicurazione della Qualità 1992 D.Lgs 502 D.P.R. 14/1/97 requisiti di qualità nelle strutture sanitaria : requisiti minimi e accreditamento Decreto Bindi D.Lgs 292/99 : autorizzazione e accreditamento delle strutture per operare in convenzione con il SSN accreditamento dei professionisti ECM Accreditamento : sistema in cui si sta seguendo un percorso qualitativo,tenendo sotto controllo tutte le attività, il personale, curandone gli aspetti professionali e di formazione, e l utente, alla cui soddisfazione tutta l attività è indirizzata. Certificazione : mutuata dall industria, su norme Specifiche ISO ( International Organization for Standardization)

17 Assicurazione della Qualità Manuale di Qualità Analisi di contesto Mission e Vision Individuazione dei bisogni e definizione delle prestazioni Processi, fasi, fattori di qualità, eventi critici ed indicatori

18 Assicurazione della Qualità Processo Diagnostica in vivo 1.Prenotazione esame 2.Accettazione amministrativa 3.Valutazione di appropriatezza 4. Informazione del paziente 5. Preparazione del radiofarmaco 6. Somministrazione del radiofarmaco 7. Effettuazione dell esame 8. Elaborazione e preparazione reperto iconografico 9. Refertazione 10. Archiviazione referto 11. Chiusura pratica amministrativa

19 Assicurazione della Qualità Processo Diagnostica in vivo Fase Critica del Processo Fattore di Qualità Evento critico Indicatore 5 Preparazione del radiofarmaco Rispetto della dose (LDR) Corretta marcatura Rispetto sterilità Prevenzione rischio scambio flacone Ripetizione prestazione % prestazioni ripetute per 6 Somministrazione del radiofarmaco Prevenzione rischio scambio siringhe o stravaso Ripetizione prestazione % prestazioni ripetute per.

20 Assicurazione della Qualità Gestione delle deviazioni e dei cambiamenti Procedure Operative Standard SOP Procedure di auto- ispezione Gestione dei reclami e dei preparati restituiti

21 Documentazione Adeguato sistema di documentazione di tutte le preparazioni radiofarmaceutiche Deve permettere (SOP, metodi, registrazioni) di seguire tutte le fasi di preparazione, dalla prescrizione alla somministrazione. Documenti cartacei, datati e approvati dal responsabile Supporto informatico non convalidato : deve esistere documento di approvazione per l utilizzo clinico delle preparazioni ( dispositivo medico, convalida necessaria, sftw gestione C.C. non dispositivo medico)

22 Documentazione Batch record : fascicolo del singolo lotto/preparazione ( va conservato per almeno un anno dopo la somministrazione) numero lotto/preparazione, indicazione numero dosi preparate, identificazione paziente destinatario, data preparazione, nome medico richiedente, composizione completa, forma farmaceutica e posologia, numero di lotto delle materie prime e sostanze utilizzate Riferimento alle SOP seguite Documentazione stato locali e degli apparecchi usati Data limite utilizzo Copia dell etichetta apposta sul contenitore Nome e firma del preparatore Approvazione o rifiuto della preparazione, mediante data e firma, da parte del responsabile Certificato di analisi con risultati controllo di qualità, datato e firmato dal responsabile controllo di qualità Conclusioni sull utilizzo (accettazione e rifiuto) mediante data e firma, da parte del responsabile del rilascio

23 Documentazione SOP Descrizione di tutte le fasi di preparazione e controllo di qualità dei r.f. Pulizia, controllo delle condizioni ambientali Condizioni ambientali di uso annotate nel fascicolo del lotto/preparazione Documentazione dello stato funzionamento, calibrazione, manutenzione e le procedure di utilizzazione degli strumenti impiegati Registrazione delle istruzioni, fornite dai produttori di kit, riguardante la preparazione ed il controllo di qualità Documentazione relativa alle materie prime da usare nelle preparazioni con: Nome chimico e commerciale, numero di lotto del produttore e nome distributore, certificato di qualità, data di scadenza, condizioni di conservazione e manipolazione, approvazione per l uso firmata dal responsabile

24 Laboratorio e Attrezzature Il laboratorio deve contenere solamente le attrezzature, i materiali e i prodotti necessari al corretto funzionamento del laboratorio Progettato in modo adeguato ad assicurare che le operazioni di preparazione, confezionamento, etichettatura, controllo del r.f. avvengano secondo un flusso logico che minimizzi la possibilità di contaminazione crociata

25 Laboratorio e Attrezzature Accesso permesso al solo personale autorizzato Suddivisione della zona preparazione r.f. da tutto il resto Accesso tramite appositi locali filtro dove il personale indossa le previste dotazioni Locali con finiture adeguate a quanto richiesto dalle norme di radio protezione Pulizia regolare, secondo procedure appropriate

26 Laboratorio e Attrezzature Preparazioni estemporanee Zona separata dalle altre mediante apposite stanze filtro Conforme alle norme in relazione al rischio del processo impiegato Sistema indipendente di condizionamento e ventilazione Filtrazione tramite filtri HEPA (High Efficiency Particulate Air Filter ) Vengono classificati in base all'efficienza di filtrazione delle particelle di 0.3 µm, in accordo alle norme UNI EN Sono collaudati con il metodo della dispersione di un aerosol di dioctifalato (DOP test): l'efficienza calcolata è > del % con particelle con diametro 0.3 µm (penetrazione 0.001%).

27 Laboratorio e Attrezzature Preparazioni estemporanee Numero ricambi aria adeguato alle dimensioni del locale e attività Evitare il ricircolo dell aria estratta Ridurre al minimo presenza di materiali che possono cedere fibre Accesso riservato al personale autorizzato Dispositivi di decontaminazione ( lavandini) alloggiati al di fuori, per es. nel locale filtro

28 Laboratorio e Attrezzature Preparazioni estemporanee Attrezzature conformi alla sicurezza della radioprotezione Materiali e parti che vengono in contatto con con il r.f. devono essere sterili e monouso Gruppo di continuità Calibratori di attività, gascromatografi, HPLC high performance liquid cromatography, TLC : sottoposti a programma di qualifica ( installazione, operatività, manutenzione)

29 Preparazioni ottenute per mezzo di kit Kit con purezza chimica, apirogenicità, sterilità e dimensione particellare garantite dal produttore Preparazione controllo di qualità di r.f. eseguita con kit, secondo le istruzioni del fabbricante Nel caso si modifichi qualunque indicazione della scheda tecnica, la preparazione è estemporanea

30 Preparazioni ottenute per mezzo di kit Generatore molibdeno/tecnezio Realizzato su colonna a scambio ionico che prevede l assorbimento, da parte dell allumina, del radionuclide padre sotto forma di molibdato di ammonio (NH 99 4 MoO 4 ) La separazione del tecnezio in forma di ione pertecnetato avviene facendo passare attraverso la colonna una soluzione salina ; gli ioni cloruro scambiano con gli ioni pertecnetato ma non con quelli molibdato, si ottiene così la soluzione di pertecnetato sodico (Na 99m TcO 4), pronta per l uso. La qualità della soluzione dipende dalla presenza, nell eluato, di particolari specie chimiche o dalla variabilità di parametri chimico-fisici

31 Preparazioni ottenute per mezzo di kit Generatore molibdeno/tecnezio Ossidanti - marcatura: reazione di ossido-riduzione tra cloruro stannoso (specie riducente che si ossida) e il 99m TcO 4- (specie ossidante che si riduce). La presenza di eventuali agenti ossidanti sottrae potere riducente alla reazione. Uso di soluzioni fisiologiche libere da batteriostatici, la cui azione ossidante può interferire con la redox della successiva fase di marcatura ph : dopo ripetuti lavaggi con fisiologica, 4<pH<8 Autoradiolisi : formazione di radicali liberi che attaccano la colonna di allumina, rompendo la molecola di allumina con presenza di ioni alluminio nell eluato Originano forma ridotte di Tc che non vengono estratte dal generatore, con diminuzione della resa di eluizione

32 Preparazioni ottenute per mezzo di kit Generatore molibdeno/tecnezio Mo99 :principale impurezza radionuclidica, con Ru103,I131, ecc Tc99 : rappresenta il carrier del Tc99m e proviene sia dal decadimento del Tc99m che del Mo99. La presenza ponderale di carrier nell eluato è già importante dopo 24 ore dall ultima eluizione ( g ogni 3700 MBq di Mo99) Eluizioni dopo le 24 ore non devono essere utilizzate par la marcatura di substrati particolari come HM-PAO e quelli di natura proteica ( anticorpi, sieroalbumina umana, microsfere, macroaggregati) Sterilità e apirogenicità : la colonna di allumina può rilasciare sostanze pirogene. E consigliabile ( ma non richiesto dalla farmacopea) sottoporre l eluato a test di sterilità e pirogenicità

33 Preparazioni ottenute per mezzo di kit Generatore molibdeno/tecnezio Istruzioni per eseguire l eluizione Tappi di gomma trattati con agenti disinfettanti Per ridurre quantità di Tc99 presente nell eluato, non utilizzare il primo eluato. Le eluizioni successive devono essere effettuate ad intervalli massimi di 24 ore Mo 99 Tc99m 87,5 % Mo 99 Tc99 12,5 % Tc Tot (μg)=5, attività Tc99m eluato (GBq) / F t F t rapporto tra numero atomi Tc99m ed il numero totale di atomi Tc99m+Tc99 (tabulato in funzione dell intervallo di tempo tra due eluizioni) F (24 h) = 0,28

34 Generatore molibdeno/tecnezio Controllo della resa di eluizione Dalle indicazioni del fornitore, misura della frazione di attività che il generatore fornisce in funzione del tempo trascorso dalla eluizione precedente ( ad intervalli di 24 ore, 78% dell attività del giorno precedente) Annotare data, ora e attività delle eluizioni successive La resa deve essere compresa tra il 110% e il 90% della resa nominale

35 Generatore molibdeno/tecnezio Produzione di Tc99m per decadimento di Mo99 Mo98(n,γ)Mo99 Produzione di miscela Mo98-Mo99 non separabili bassa attività specifica 10Ci/g Mo99 da fissione: separabile con comuni tecniche analitiche dai prodotti di fissione Carrier-free alta attività specifica 1000Ci/g

36 Generatore molibdeno/tecnezio Tc99m Bassa dose da radiazione al paziente Dose efficace Adulto 15 anni 10 anni 5 anni 1 anno msv/mbq 1, , , , , MBq in un adulto forniscono una dose efficace di 2,4 msv

37 Generatore molibdeno/tecnezio Presenza di contaminanti radionuclidici Analisi di una tipica preparazione Mo99 da fissione Radionuclide Attività MBq Mo99 66,021 h 100 I131 8,08 d 0, Ru103 39,5 d 0, Te132 77,7 h < 1, Zr95 65,5 d < 2, Nb95 35 d < Emettitori alfa < 10-3 dpm lda

38 Generatore molibdeno/tecnezio Controllo di purezza radionuclidica Presenza di contaminanti radionuclidici Ditta fornitrice Tipo colonna Isotopi Attività massima alla I eluizione utile kbq/mbq Tc99m Attività massima alla ultima eluizione kbq/mbq Tc99m Dose all organo critico per 37 KBq di contaminante microsv/kbq A Fissione Mo99 I Fegato Reni Tiroide 39,2 36, B Fissione Mo99 I Fegato Reni Tiroide 39,2 36, I131< Ru103 <

39 Generatore molibdeno/tecnezio Controllo di qualità Controllo visivo dell eluato Determinazione del PH dell eluato : goccia prelevata da siringa sterile su cartina indicatrice del ph e sensibilità di lettura 0,5 unità o minore, confronto con la colorazione ottenuta con quella della scala di riferimento Determinazione del contenuto di alluminio nell eluato: cartina indicatrice ( indicatore acido aurintricarbossilico); goccia di soluzione di riferimento alla concentrazione di Al 3+ nota e una goccia di eluato ; colorazione prodotta non deve superare quella di riferimento

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42 Valori rilevati in 20 eluizioni (circa 5 mesi) Mo99/Tc99m = (0, ,004) 10-3

43 Generatore molibdeno/tecnezio Controllo di qualità Controllo della purezza radionuclidica : metodo spettrometrico Dopo una settimana dall eluizione, porre il flacone nello spettrometro Mo99 : picco a 740 kev(12,1%) 780 kev (4,37%) Il picco del Tc99m contiene anche il Tc99m prodotto dal Mo99 L equilibrio transiente che si è stabilito, fa si che il Tc99m decada con T ½ del Mo99 Possibile riconoscere anche eventuali impurezze di Ru103 ( 497 kev) e I131 (364 kev)

44 Accordo AIMN-AIFM Verifica della purezza radionuclidica Le apparecchiature impiegate sono soggette al controllo di qualità ai sensi del D.Lgs187, il controllo rientra nel processo di ottimizzazione della procedura MN e nella valutazione attività e dose assorbita Il responsabile dell impianto radiologico si avvale dell esperto in fisica medica per: la messa a punto della tecnica di misura controllo di qualità delle attrezzature impiegate a tale scopo

45 Preparazioni estemporanee Preparazione condotta secondo procedure approvate dal responsabile Processo di preparazione convalidato e confermato periodicamente Preparazione per lotti, o numerando progressivamente le preparazioni Ciascuna preparazione deve essere identificata in modo univoco e sia tracciabile Tutte le procedure e istruzioni di lavoro devono essere riportate in forma scritta e corredate da foglio di lavoro con riportate le fasi di lavoro Prima di iniziare ogni preparazione, si devono eseguire le verifiche: 1. formulazione e composizione (dose,compatibilità,stabilità chimico-fisica) 2. materie prime ( identità, conservazione, data limite di utilizzo) 3. contenitori (qualità e idoneità) 4. locali ( pulizia e stato di classificazione, abbigliamento idoneo) 5. apparecchiature ( pulizia e corretto funzionamento)

46 Preparazioni estemporanee Il periodo tra l inizio della preparazione e la sua sterilizzazione deve essere minimo Negli ambienti controllati, l attività durante la preparazione deve essere ridotta al minimo Componenti, contenitori attrezzature e qualsiasi altro oggetto nella zona preparazioni devono essere sterilizzati Pulizia dei locali, prima durante e dopo la preparazione Il preparatore registra nel fascicolo del lotto tutte le operazioni eseguite, i materiali usati, i campionamenti e i controlli richiesti, nonché tutte le deviazioni delle procedure e dei limiti prefissati.

47 Preparazioni estemporanee Controllo di qualità del preparato Prima del rilascio di ciascun lotto/preparazione, va eseguito il controllo di qualità sul prodotto finale I controlli devono essere eseguiti da personale diverso da quello che effettua la preparazione Componenti, contenitori attrezzature e qualsiasi altro oggetto nella zona preparazioni devono essere sterilizzati Controlli conformi a quanto specificato nelle monografie di farmacopea Se il tempo di dimezzamento è breve e incompatibile con l esecuzione delle analisi, alcuni saggi possono non essere inseriti nel programma di c.q. purchè approvati dall Autorità competente. Il saggio non completabile prima del rilascio, deve essere eseguito sul prodotto finale come controllo di processo

48 Preparazioni estemporanee Controllo di qualità del preparato

49 Controlli di qualità sui radiofarmaci riportati nella farmacopea Monografia generale Radiopharmaceutical preparation ( 0125) Purezza chimica Sterilità Endotossine batteriche Identificazione (del radionuclide): Misura periodo di dimezzamento Determinazione natura ed energia emissione Purezza radionuclidica Purezza radiochimica Monografie specifiche PET 11 monografie pubblicate 3 in fase di completamento

50 Controlli di qualità suddivisi tenendo conto di: Tempo di dimezzamento del radioisotopo Tempi per l esecuzione del controlli Aspetti radioprotezionistici Per il [18F]FDG Controlli che devono essere eseguiti PRIMA del rilascio: Identificazione Purezza chimica Purezza radiochimica ph Controlli che possono essere eseguiti DOPO il rilascio: Purezza radionuclidica Endotossine batteriche Sterilità Solventi residui

51 Purezza radionuclidica radioattività del radionuclide spec.co Purezza radionuclidica= x 100 radioattività totale del prodotto Impurezze radionuclidiche derivano ad esempio dal metodo di produzione del radionuclide (es. attivazione dei materiali durante il bombardamento col ciclotrone) Presenza radionuclidi indesiderati nel radiofarmaco: Possibile aumento della dose assorbita dal paziente Potenziale degradazione della qualità delle immagini I radionuclidi contaminanti possono avere tempi di dimezzamento piu lunghi del radionuclide di interesse l attività percentuale delle impurezze, sul totale, aumenta nel tempo

52 Preparazioni estemporanee Controllo di qualità del preparato Test di identificazione del radionuclide Test previsti da farmacopea: Determinazione natura ed energia emissione Spettrometria gamma Risultato: deve essere presente solo il picco da 511 kev( e il picco somma da MeV) Stesso spettro per tutti i radionuclidi emettitori di positroni Misura tempo di dimezzamento Misure con calibratore d attività ripetute nel tempo in un arco temporale adeguato (es. 30 min). Stima di t ½ da interpolazione. Risultato: t ½ compreso tra 105 e 115 minuti per F18 (109.8 min)

53 Preparazioni estemporanee Controllo di qualità del preparato Test di identificazione del radionuclide Test previsti da farmacopea: Misura tempo di dimezzamento È possibile rivelare la presenza eventuale di radioisotopi contaminanti con t ½ più corto di quello del radionuclide d interesse Esempio: 18F è ottenuto da [ 18 O]H 2 O, ma in una certa percentuale (< 5%) è presente anche 16 O Poiché: 16 O (p, α) 13 N alla fine del bombardamento sarà presente anche 13 N (t ½ 9.96 min). Nell ipotesi, non realistica, che alla fine del bombardamento si ottenga il 95% di F18 e il 5% di N13 il valore di t ½ misurato sarà di min (fuori del range di tolleranza di min)

54 Preparazioni estemporanee Controllo di qualità del preparato Test di purezza radionuclidica Test previsti da farmacopea: Determinazione natura ed energia emissione Spettrometria gamma deve essere presente solo il picco da 511 kev ( e il picco somma da MeV) Spettrometria gamma Misure per rivelazione e quantificazione impurezze di un campione dopo che il radionuclide è decaduto. (dopo almeno tempi di dimezzamento). Valore limite radioattività dovuta ad impurezze sulla radioattività totale per [18F]FDG: < 0.1% Possibile stimare le impurezze da contaminanti a t1/2 lunghi

55 Preparazioni estemporanee Controllo di qualità del preparato Test di purezza radionuclidica Purezza radionuclidica [18F]FDG ( GE PET Trace 16,5 MeV negative ion cyclotron) Fonti di radionuclidi contaminanti: isotopi dell elemento bersaglio 18O (p, n) 18F 16O (p, α) 13N materiale del corpo del target 107/109Ag (p, n) 107/109Cd foglio di Havar ( 25 micron per sigillare il target) lega di Co (42.5%), Cr (20%),Ni (13%), Mn, Mo, Fe et al. Il foglio di Havar è la fonte principale di impurezze

56 I principali contaminanti Radionuclide Co56 Co57 Co58 Cr51 Mn52 Mn54 Tc96 Re183 Cd109 Ni57 tempo di dimezzamento 78,8 d 271,0 d 70,8 d 27,7 d 5,6 d 312 d 4,3 d 70 d 453 d 36,1 h

57 Purezza radionuclidica [18F]FDG (dati da letteratura) Limite superiore di attività dei contaminanti nel prodotto finale [18F]FDG (somma delle Minime Attività Rivelabili) : % purezza radionuclidica [18F]FDG > % (valore limite da farmacopea: > 99.9%) Totale impurezze del F-18 prodotto dal bombardamento ( a monte della sintesi): %. il 92% è trattenuto nei vari elementi che entrano in gioco dal trasporto del F-18 alla sintesi di FDG: filtri PAT in uscita dal target Colonna purificazione fluoruro Chromafix PS-HCO3 Colonna purificazione FDG Chromabond Acqua arricchita (18O) recuperata

58 Controlli delle apparecchiature Apparecchiatura per il controllo della purezza radiochimica. (Misura la distribuzione di radioattivita, per es. mediante scansione della cartina cromatografica dopo la separazione del radiofarmaco d interesse dagli altri componenti radiomarcati) Controllo periodico che la finestra di acquisizione sia centrata sul picco Radiocromatografo Calibratore di dose

59 Preparazioni estemporanee Preparazione di un radiofarmaco Descrizione del processo ( NBP-MN cap 7) N.ro fase Denominazione fase Operatore Responsabile -1 Richiesta di preparazione Medico esterno Medico esterno 0 Programma giornaliero previsto Figura professionale preposta Responsabile generale MN 1 Produzione e trasferimento radionuclide dal ciclotrone al modulo di sintesi Figura professionale preposta Responsabile Operazioni preparazione 2 Preparazione radiofarmaco Figura professionale preposta Responsabile Operazioni preparazione 3 Controllo qualità Figura professionale preposta Responsabile C.Q. 4 Prescrizione medica Medico Nucleare Medico Nucleare 5 Preparazione delle dosi Figura professionale preposta Responsabile Operazioni preparazione 6 Rilascio delle dosi Figura professionale preposta Responsabile del rilascio

60 Aspetti microbiologici dei preparati radiofarmaceutici Tutte le preparazioni iniettabili devono essere sterili Le preparazioni che hanno più alto rischio microbiologico ( ripartizioni asettiche, manipolazioni di prodotti sterili, preparazioni non sterilizzabili) devono avvenire con procedure asettiche in apposita cappa a flusso laminare di classe A posta in un locale di classe B, o di un isolatore che garantisca ambiente sterile, posto in una zona di classe D

61 Aspetti microbiologici dei preparati radiofarmaceutici Gli ambienti classificati ai fini della sterilità ambientale sono soggetti anche alla normativa di radioprotezione Regimi pressione/depressione Radioprotezione: la produzione di r.f. deve avvenire in regime di pressione negativa, per facilitare il contenimento degli aeriformi contaminati Normativa farmaceutica : è prioritaria la sterilità del prodotto, garantita da un regime di pressione positiva che impedisce l ingresso di aria non pulita NBP : gradienti di pressione tali da proteggere la preparazione dalla contaminazione e conformi ai requisiti di radioprotezione

62 Diverse possibilità di soluzione Tutti gli ambienti classificati in regime di pressione positiva con gradienti dalle aree più critiche a quelle meno critiche e ambiente esterno collettore in depressione degli aeriformi contaminanti radioattivi Zona filtro camino di depressione per rimozione aeriformi radioattivi, con locale preparazione in pressione positiva Locale preparazione in depressione, per garantire raccolta degli aeriformi radioattivi, ma con zona filtro in sovrappressione sia rispetto al locale che allo spogliatoio Spogliatoio +20Pa Filtro -30 Pa Locale prep + 10 Pa PP +30 Pa Locale CQ P P Locale preparazioni P P Filtro Spogliatoio

63 Aspetti microbiologici dei preparati radiofarmaceutici Isolatore Ambiente completamente sigillato rispetto all esterno Flusso laminare su tutta la superficie Classe A Introduzione ed estrazione di materiali attraverso due precamere (ingresso classeb) Sistema di ventilazione Prefiltro Filtro ingresso HEPA H14 E<99,9995% + Filtro assoluto piano ULPA U15 E>99,99999 Filtro espulsione :HEPA H14 + Filtro ai carboni attivi

64 Automatizzazione delle preparazioni dei radiofarmaci e delle dosi di r.f. Sistema chiuso e automatizzato : tutte le trasformazioni necessarie del prodotto r.f. in ambiente protetto da contaminazioni esterne. Non previsto intervento manuale, esclusione del principale veicolo di potenziale contaminazione [18F]FDG c.ca 300 GBq per preparazione Nessun intervento operatore per radioprotezione Evoluzione i tale direzione dei sistemi di radiosintesi

65 Preparazioni estemporanee in cui si effettua la marcatura di materiale autologo del paziente (leucociti, eritrociti, granulociti, piastrine) Preparazione e Controllo di qualità N.ro fase Denominazione fase Operatore Responsabile -1 Richiesta di preparazione Medico esterno Medico esterno 0 Programma giornaliero previsto Figura professionale preposta Responsabile generale MN 1 Preparazione ambiente e materiali/reagenti Figura professionale preposta Responsabile Operazioni preparazione 2 Prescrizione medica Medico Nucleare Medico Nucleare 3 Prelievo e separazione della componente ematica da marcare qualità 4 Preparazione radiofarmaco utilizzato per la marcatura della componente ematica Figura professionale preposta Figura professionale preposta Responsabile Operazioni preparazione. Responsabile Operazioni preparazione. 5 Controllo qualità radiofarmaco per la marcatura Figura professionale preposta Responsabile Controllo qualità 6 Marcatura della componente ematica Figura professionale preposta Responsabile Operazioni preparazione 7 Separazione quota radiofarmaco non legata alla componente cellulare 8 Controlli di qualità della componente ematica marcata Figura professionale preposta Figura professionale preposta Responsabile Operazioni preparazione Responsabile controllo di qualità 9 Preparazione siringa materiale autologo marcato Figura professionale preposta Responsabile Operazioni preparazione 10 Rilascio preparazione per uso clinico Figura professionale preposta Responsabile del rilascio

66 Preparazioni estemporanee in cui si effettua la marcatura di materiale autologo del paziente (leucociti, eritrociti, granulociti, piastrine) Seguire le procedure asettiche atte ad evitare qualunque contaminazione del preparato finale Per ogni singola preparazione è necessario eseguire i seguenti controlli per il rilascio: Identità del paziente Percentuale di legame Purezza radiochimica Vitalità cellulare, se del caso

67 bibliografia Workshop%20GIR%20Pavia-Sm153.pdf Assessment of radionuclidic impurities in 2-[18F]fluoro-2-deoxy-d-glucose ([18F]FDG) routine production.m. Marengo, Filippo Lodi, Silvia Magi, Gianfranco Cicoria, Davide Pancaldi, Stefano Boschi