Scoperta dell epidemia. Scoperta dell epidemia. Scoperta dell epidemia INFEZIONI OPPORTUNISTICHE. scaricato da

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1 Scoperta dell epidemia 5 giugno 1981 Rapporto dall area di Los Angeles ai CDC (Centers for Disease Control): 5 casi di polmonite, causati da un protozoo, Pneumocystis carinii*. Perché questo rapporto era in qualche modo strano? Perché allarmò i CDC? Scoperta dell epidemia La polmonite da P. carinii è un infezione cosiddetta opportunistica, cioè colpisce individui il cui sistema immunitario è gravemente deficitario (per neoplasie, per farmaci). Essa si cura con la pentamidina, che poteva essere distribuita dopo richiesta solo dai CDC. * Attualmente classificato tra i miceti, con il nome di Pneumocystis jiroveci INFEZIONI OPPORTUNISTICHE MICRORGANISMI ABITUALMENTE NON PATOGENI PATOGENI ABITUALI, MA CON MANIFESTAZIONI CLINICHE ABNORMI Maggiore estensione e gravità Interessamento di più sedi Nessuna tendenza alla guarigione spontanea Terapia difficile Tendenza alle recidive PATOGENI LATENTI ( riattivazioni) Scoperta dell epidemia In tutti i 5 casi di Los Angeles si trattava di giovani omosessuali maschi che non avevano ragioni apparenti che giustificassero un cattivo funzionamento del sistema immunitario Dai registri dei CDC: Dal novembre 1967 al dicembre 1979 (12 anni!) solo 2 richieste di pentamidina per pazienti che non avevano una situazione immunitaria che la giustificasse 1

2 Scoperta dell epidemia Quasi nello stesso periodo, i rapporti ai CDC dimostravano un aumento di incidenza del sarcoma di Kaposi, un tumore della pelle molto raro, che si osserva soprattutto nelle persone anziane e nei pazienti in terapia con immunosoppressori. L esame accurato dei rapporti indicava che in 30 mesi erano stati osservati 26 casi di sarcoma di Kaposi in giovani omosessuali maschi di New York e della costa californiana. Molti di questi pazienti avevano presentato anche polmonite da P. carinii o altre infezioni opportunistiche Scoperta dell epidemia Sempre nello stesso periodo, alta incidenza in omosessuali maschi di 2 patologie inspiegabili Linfoadenopatia generalizzata Linfomi diffusi di tipo non-hodgkin Scoperta dell epidemia Quale era la caratteristica che? accomunava: Infezioni opportunistiche Sarcoma di Kaposi Linfoadenopatia generalizzata GRAVE DEFICIT DEL SISTEMA IMMUNE Scoperta dell epidemia Nel 1982 queste manifestazioni sono riconosciute come facenti parte di una nuova malattia, che viene chiamata AIDS ACQUIRED IMMUNO-DEFICIENCY SYNDROME SINDROME DA IMMUNODEFICIENZA ACQUISITA 2

3 Definizione di AIDS (CDC, 1982) MALATTIA CHE E ALMENO LIEVE- MENTE INDICATIVA DI UN DIFETTO DELLA IMMUNITA CELLULARE IN UN SOGGETTO CON NESSUNA CAUSA NOTA DI DEFICIT DELL IMMUNITA CELLULO-MEDIATA Malattie indicative di AIDS (CDC, 1982) Polmonite da Pn. Carinii Sarcoma di Kaposi in paziente < 60 anni Candidosi esofagea, tracheale, bronco-polmonare Infezione da CMV polmonare o del SNC Infezione da HSV ulcerativa persistente o disseminata Toxoplasmosi del SNC Micobatteriosi atipica (M. avium, M. kansasii) disseminata Linfoma cerebrale in paziente < 60 anni Criptosporidiosi con diarrea > 1 mese Criptococcosi extra-polmonare Leucoencefalopatia progressiva multifocale Ipotesi eziologiche Poppers (nitrito di amile o di butile) Creme al cortisone Sperma Virus Virus già noto, che aveva cambiato le sue proprietà? (CMV, EBV, HBV) Virus completamente nuovo, che non aveva mai infettato in precedenza l uomo? Scoperta del virus FLUSSO NORMALE DELL INFORMAZIONE GENETICA DNA RNA PROTEINE RETROVIRUS RNA DNA trascrizione inversa integrazione SINTESI PROTEINE E ALTRE PARTICELLE VIRALI 3

4 Scoperta del virus Fino alla fine degli anni 70 non erano noti retrovirus capaci di infettare l uomo Nel 1980 R. Gallo isola l HTLV-Ι (Human T-Lymphotropic Virus type Ι), che provoca una rara forma di leucemia a linfociti T dell adulto Nel 1982 viene isolato l HTLV-ΙΙ (forme più croniche) Scoperta del virus Caratteristiche di HTLV-Ι e di HTLV-ΙΙ Difusione per mezzo del sangue e dei rappori sessuali Infettano i T linfociti Sono causa di malattia dopo un lungo periodo di latenza 1983 L. Montagnier LAV 1984 R. Gallo HTLV-ΙΙΙ LAV = HTLV-ΙΙΙ HIV (Human Immunodeficiency Virus) Infezione da HIV Classificazione Condizioni cliniche indicative di AIDS (1982) Test per la diagnosi sierologica di AIDS (1985) Altre malattie opportunistiche associate all infezione da HIV Valore prognostico della conta dei linfociti CD4 (1990) 4

5 Origine del virus Condizioni di categoria B: Angiomatosi bacillare Candidosi orofaringea Candidosi vulvo-vaginale Displasia cervicale Carcinoma cervicale in situ Sintomi costituzionali Leucoplachia orale villosa Herpes zoster Porpora trombocitopenica Listeriosi Malattia infiammatoria pelvica Neuropatia periferica Scimpanzè Pan troglodytes troglodytes Origine del virus Ciclo vitale HIV L'HIV sarebbe verosimilmente esistito per lungo tempo in piccole comunità tribali dell'africa L'urbanizzazione ha portato a grandi spostamenti di persone ed all aumento degli scambi sessuali In seguito, vari fattori (contatti con l'occidente, uso di siringhe non sterili per le campagne di vaccinazione, impiego di emotrasfusioni nei casi di malaria) hanno favorito la diffusione dell'hiv Nell'Occidente, libertà sessuale e tossicodipendenza hanno poi originato l'epidemia che abbiamo conosciuto negli anni '80 e '90. 5

6 Genoma HIV Kb Tropismo cellulare cellule del sistema reticolo-endoteliale cellule T cellule T 5 LTR TAT p LTR GAG Core / proteine strutturali p17 p24 p9 p7 POL proteasi, transcrittasi inversa, integrasi p10 p66 p32 gag escape da T-cells citotossiche pol resistenza ad antiretrovirali VIF p23 VPR VPU p15 p REV p ENV, envelope NEF glicoproteine: p27 gp120, gp41 env evasione di anticorpi o vaccini p- proteina gp- glicoproteina HIV-1 con tropismo macrofagico HIV-1 con tropismo linfocitario CC-CKR-5 Fusina Trasmissione HIV Infettività dei materiali biologici Contatto con sangue infetto (trasfusioni, scambio di siringhe, contaminazione con aghi infetti) Rapporti sessuali Trasmissione verticale ISOLAMENTO HIV Sangue Liquido seminale Secreto vaginale Latte materno Saliva Lacrime Sudore Urine Feci Trasmissione accertata SI SI SI SI No No No No No 6

7 Infettività dei materiali biologici Probabilità di trasmissione dell'hiv per singolo episodio a rischio Infezione da HIV nel mondo Epidemiologia dell HIV Quasi 2/3 dei soggetti con infezione da HIV/AIDS ( milioni) vivono nell Africa Sub-Sahariana; altri milioni vivono nel Sud-Asia o nel Sud-est asiatico. Decessi per AIDS nel 2004: tra 2.8 e 3.5 milioni di persone Circa 4.9 milioni di persone si sono infettate con l HIV durante il 2004 In più dell 80% delle infezioni negli adulti il contagio è avvenuto per un rapporto eterosessuale Pìù del 90% delle infezioni nei bambini risulta dalla trasmissione verticale Circa 40 milioni di persone infette nel mondo 7

8 Infezione primaria da HIV Asintomatica (1/3-1/2 dei casi) Sintomatica SINDROME RETROVIRALE ACUTA 1-6 settimane dopo l esposizione Sintomi e segni dell'infezione primaria da HIV Febbre Ingrossamento linfonodi Faringite (talora ulcero-necrotica) Esantema Dolori artro-muscolari Dati di laboratorio VES transaminasi e fosfatasi alcalina (1-3 x) Linfopenia ( CD4 e CD8) Infezione primaria da HIV Rash morbilliforme nell infezione primaria da HIV 8

9 Infezione primaria da HIV Malattia da HIV asintomatica (CDC gruppo A) Asintomatica del tutto (max) Linfoadenopatia generalizzata (PGL, LAS) Linfonodi aumentati di volume in almeno 2 stazioni linfoghiandolari non contigue (extrainguinali) per almeno 3 mesi Sedi: cervicale ant. e post., sottomandibolare, occipitale, ascellare, mesenteriche, retroperitoneali Mobili, indolenti, cm CD /µl Durata anni Linfoadenopatia generalizzata Malattia da HIV sintomatica precoce (CDC gruppo B) In precedenza pre-aids o ARC (AIDS-Related Complex) Sintomi: Febbre cronica Diarrea cronica con dimagrimento Sudorazioni notturne Infezioni batteriche minori (sinusiti, polmoniti, celluliti) o virali (herpes zoster) CANDIDOSI ORALE e LEUCOPLACHIA ORALE VILLOSA (evoluzione più rapida) CD4 da 500 a 100/µl Durata circa 5 anni (variabile) 9

10 Dimagrimento Wasting Syndrome Oral Hairy Leukoplakia (leucoplachia orale villosa) Candidosi orale Placche biancastre lievemente rilevate, rugose ( hairy) sul bordo laterale della lingua Lesione non maligna, tipicamente bilaterale 10

11 Candidosi orale Malattia da HIV sintomatica tardiva (CDC gruppo C) CD /µl Infezioni opportunistiche Neoplasie secondarie Durata 2-3 anni Polmonite da Pn. carinii Polmonite interstiziale diffusa bilaterale Febbre, tosse secca e stizzosa, dispnea Diagnosi mediante lavaggio broncoalveolare (BAL) Criptosporidiosi Copiosa diarrea acquosa 11

12 Toxoplasmosi cerebrale Toxoplasmosi cerebrale Candidosi esofagea Sarcoma di Kaposi 12

13 Herpes genitale Varicella in HIV+ Citomegalovirus Herpes zoster (VZV) 13

14 Criptococcosi Retinite da citomegalovirus Angiomatosi bacillare Toxoplasmosi cerebrale 14

15 Toxoplasmosi oculare Leucoencefalite multifocale progressiva (PML) Tubercolosi e HIV Puòessereosservataprecocemente durante la malattia da HIV quando i CD4+ sono circa 300/µl. Generalmente la presentazione è quella classica. E possibile osservare la tubercolosi anche nelle fasi tardive della malattia da HIV; in questo caso è più frequente l interessamento di entrambi i polmoni e quello extra-polmonare. L interessamento degli organi intraddominali è abbastanza comune. Tubercolosi polmonare 15

16 Malattia da HIV sintomatica avanzata (CDC gruppo C) CD4 < 50/µl Linfomi non-hodgkin, linfoma cerebrale primitivo AIDS dementia complex Exitus a breve termine Infezione da HIV Diagnosi Ricerca anticorpi anti-hiv ELISA Western blot serve a confermare la positività del test ELISA Gli anticorpi più importanti per la diagnosi sono Anti-p24 Anti-gp41 Anti-gp120/160 Almeno 2+ test positivo 1+ test indeterminato 0+ test negativo Ricerca antigeni p24 (ELISA): nessuna utilità Test ELISA Test ELISA 16

17 Test ELISA per anticorpi anti-hiv falsi positivi: il test risulta positivo in assenza di infezione. Può succedere in persone con malattie che alterano la funzione del sistema immunitario portando alla produzione di anticorpi anomali (es: leucemie, linfomi, malattie autoimmuni, gravi epatopatie, ecc.) falsi negativi: il test risulta negativo anche se l'infezione è presente. Può succedere in persone che si sono infettate molto recentemente, ma nelle quali non si sono ancora formati gli anticorpi che reagiscono con il test; questo avviene solitamente nelle prime settimane (o mesi) dopo il contagio, e questo intervallo di tempo prende il nome di periodo finestra. Western blot Western blot Immunoblotting Per questi motivi un test negativo va sempre ripetuto fino ad almeno 6 mesi dopo un evento a rischio di contagio, ed un test positivo richiede sempre l'esecuzione di un altro test di conferma. Western blot per anticorpi anti-hiv Western blot 17

18 Infezione da HIV Diagnosi HIV-RNA (Carica Virale, Viremia): la quantità di HIV-RNA nel sangue è direttamente proporzionale al grado di attività replicativa del virus. La viremia viene espressa in numero di copie di HIV-RNA per ml. Metodi per il dosaggio dell HIV-RNA Q-PCR (Quantitative Polymerase Chain Reaction Amplicore Monitor Test, Roche): è la metodica più diffusa, ed ha un range di sensibilità tra 300 e copie bdna (branched-chain DNA, Chiron): sensibilità copie NASBA (Nucleid Acid Sequence-Based Amplification, Organon Teknika): soglia di sensibilità inferiore a 80 copie. Test di viremia HIV Nella pratica clinica questo test viene oggi impiegato principalmente per: stadiazione dell'infezione monitoraggio della risposta alla terapia antiretrovirale diagnosi precoce di infezione in particolari situazioni, quali le esposizioni accidentali negli operatori sanitari e la trasmissione materno-fetale CD4 T Cells/mm 3 Storia naturale infezione da HIV in assenza di terapia 1100 Infezione acuta 1100 Possibile sindrome infezione acuta morte Ampia disseminazione del virus 1000 Seeding organi linfoidi 1: Malattie Latenza clinica opportunistiche 1: : : Sintomi costituzionali 1: : : : : settimane anni Modificata da Pantaleo et al, NEJM, 1993 Viremia plasmatica 18

19 La rivoluzione della HAART ( Highly Active Anti-Retroviral Therapy) AIDS, Targets della terapia antiretrovirale: oggi AZT Delta, ACTG ddl/ddc Caesar Delta, ACTG TC ACTG IDV trascrittasi inversa ZDV, ddi, ddc, d4t, 3TC, ABC, DLV, NVP, EFV RNA RT RNA DNA RT DNA DNA RNA RNA Provirus Proteins proteasi SQV RTV IDV NFV APV LPV Antiretrovirali attuali Inibitori della trascrittasi inversa Nucleosidici (NRTI) Zidovudine (AZT, ZDV) Didanosine (ddi) Zalcitabine (ddc) Stavudine (d4t) Lamivudine (3TC) Abacavir (ABC) Non nucleosidici (NNRTI) Nevirapine (NVP) Efavirez (EFV) Inibitori proteasi Saquinavir (SQV) Ritonavir (RTV) Indinavir (IDV) Nelfinavir (NFV) Amprenavir (APV) Lopinavir/r (LPV/r) Targets della terapia antiretrovirale: domani Trascrittasi inversa Binding, fusione RT RNA RNA DNA RT DNA DNA Proteine zinc-finger nucleocapside RNA RNA Provirus Proteine proteasi Proteine regolatorie Integrasi 19

20 Studi in corso sull uomo IL VACCINO ANTI-HIV Sponsor Fase Vaccino VaxGen III gp120 Aventis Pasteur II Canarypox + gp120 IAVI I DNA + MVA Merck I DNA + Adenovirus Wyeth-Lederle I DNA Gsk I GP120 ISS Italia I tat ricombinante ANRS Francia I lipopeptide P. Picasso 1932 Il sogno Collezione privata IL VACCINO ANTI-HIV M Chagall Il Mago