TESTO MONOCOLONNA. IL TRATTAMENTO DI DE e IPB-LUTS NEI PAZIENTI DIABETICI: LA TERAPIA FARMACOLOGICA CON TADALAFIL

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1 IL TRATTAMENTO DI DE e IPB-LUTS NEI TESTO MONOCOLONNA PAZIENTI DIABETICI: LA TERAPIA FARMACOLOGICA CON TADALAFIL Fra tutte le patologie croniche, il diabete mellito dimostra la correlazione più sostanziale e caratteristica con la disfunzione erettile 1. Più del 50% degli uomini sviluppa DE entro 10 anni dalla diagnosi di diabete. È stato documentato un rischio triplice di DE negli uomini diabetici rispetto agli uomini non diabetici.

2 Percent ED Prevalence PREVALENZA DELLA DE IN ITALIA 2,3 Esiste inoltre una forte correlazione tra età e prevalenza di DE: essa aumenta al crescere dell età dell uomo, dal 9% negli uomini con diabete tra i 20 ed i 29 anni si sale al 95% negli uomini diabetici con età superiore ai 70 anni Diabetics Popolazione generale 12,80% Popolazione diabetica 80 35,80% 60 87,20% 64,20% 40 Non-Diabetics Years of Age Current Opinion in Pharmacology

3 Il rischio di sviluppare DE, in un soggetto diabetico, è strettamente correlato a tipo (1 o 2), durata della malattia e livello di compenso metabolico (HbA1c), oltre che alle complicanze stesse del diabete (micro- e macrovascolari e neuropatie), alle principali comorbidità 5. In particolare, l'iperglicemia (il fattore principale che determina le complicanze diabetiche micro- e macrovascolari) può partecipare ai meccanismi patogenetici delle disfunzioni sessuali nel paziente diabetico. Bisogna inoltre ricordare che l uomo con diabete può presentare diverse condizioni cliniche (tra cui ipertensione, sovrappeso e obesità, sindrome metabolica, fumo di sigaretta, la dislipidemia aterogenica) che sono esse stesse un fattore di rischio per la DE 5. Il diabete mellito è stato direttamente collegato anche ai LUTS (sintomi del basso tratto urinario) a causa degli effetti correlati a prostata e vescica. In uno studio di coorte, uomini con diabete tipo 2 riportavano punteggi AUASI (American Urological Association Symptom Index) più alti, indipendentemente dal gruppo di appartenenza, e riferivano un maggior numero di LUTS rispetto al gruppo senza diabete (+32%) 6.

4 LA PATOGENESI DELLA DE E DEI LUTS NEL DIABETE La patogenesi della disfunzione erettile nel diabete è multifattoriale, poiché dipende sia da fattori psicologici che organici. I meccanismi proposti della DE nei pazienti diabetici sono rappresentati da vasculopatia, neuropatia, adiposità viscerale, insulino-resistenza e ipogonadismo. La vasculopatia diabetica riguarda macroangiopatia, microangiopatia e disfunzione endoteliale. La malattia macrovascolare corrisponde al danno aterosclerotico nei vasi sanguigni, che limita il flusso di sangue al pene. Come già detto, diversi fattori di rischio cardiovascolare associati al diabete contribuiscono alla genesi dell insufficienza arteriosa peniena 5 : tutti questi fattori incidono sulla disfunzione endoteliale, che rappresenta il comune denominatore che determina la DE vascolare. La malattia microvascolare determina danno ischemico a carico della innervazione autonoma e sensitiva e danno perfusivo periferico. L'insulto cronico dell'iperglicemia sull'endotelio risulta nella disfunzione endoteliale ed è stato suggerito come il legame tra DE e malattia CV 5, cosicché la diagnosi di disfunzione erettile può essere considerata un evento sentinella che dovrebbe indurre l'indagine di malattia coronarica (CAD) nei pazienti diabetici asintomatici 5. L'insulino-resistenza e l'adiposità viscerale, entrambi tratti clinici distintivi del diabete di tipo 2, sono associate ad uno stato pro-infiammatorio che provoca la diminuzione la disponibilità e dell'attività di ossido di azoto (NO), con conseguente disfunzione erettile negli uomini diabetici in sovrappeso e obesi 5.

5 L impatto del diabete sui LUTS è multifattoriale ed include diuresi osmolare, perturbazioni metaboliche e danno microvascolare, influendo sul muscolo detrusore. Il risultato in questi pazienti è una neuropatia periferica, deficit sensoriali, riduzione della contrattilità e disturbi di svuotamento 7. Inoltre, sotto il profilo endocrino, concentrazioni di testosterone subnormali sono state trovati nel 25% degli uomini con diabete di tipo 2 in associazione con concentrazioni inappropriate di ormone luteinizzante (LH) basso e ormone follicolo-stimolante (FSH) 5. La riduzione dei livelli di testosterone nel diabete includono bassi livelli di SHBG e gonadotropine, aumento dell'attività dell'aromatasi nel tessuto adiposo viscerale accompagnato dalla maggiore conversione del testosterone in estradiolo, resistenza alla leptina causata dalla ridotta secrezione di LH e testosterone, e aumento dei livelli dei mediatori infiammatori. 5

6 IL TRATTAMENTO DELLA DISFUNZIONE ERETTILE 5 Gli inibitori della PDE5 sono considerati il trattamento di prima linea per la DE 5. I PDE5- inibitori, inoltre sono indicate dalle Linee Guida EAU 8 come possibile trattamento dei LUTS da moderati a severi in uomini con o senza DE. In particolare Tadalafil 5 mg, unico inibitore della PDE5 ad aver ottenuto in Europa l autorizzazione per questo utilizzo. Tutti gli inibitori delle PDE5 si sono dimostrati efficaci nei pazienti diabetici 5, sebbene sia stato riferito che gli uomini diabetici con DE sono meno sensibili a questa categoria di farmaci rispetto ai non diabetici. La causa potrebbe essere legata alla ridotta generazione di ON nei nervi penieni e/o nell endotelio, così come ai bassi livelli di testosterone che si registrano nel paziente diabetico 5. Table I Summary of the behavioral and pharmacological therapies of erectile dysfunction in diabetes Therapy Mechanism of action Indication Lifestyle changes (weight reduction, smoking cessation, physical exercise) PDE5 inhibitors Intracavernosal or transurethral vasoactive substances: - PGEI - Phentolamine - Papaverine Risk factor modification They inhibit the PDE5 enzyme, prolonging the activity of cgmp in the cavernous smooth muscle, resulting in increased vasorelaxation and rigid penile erection It increases the concentration of camp, causing smooth muscle relaxation Alpha adrenoreceptor blocker Nonspecific PDE inhibitor Obesity and associated cardiovascular risk factor First-line pharmacological therapy (contraindicated in nitrate users) Second-line pharmacological therapy, unresponsive to PDE5 inhibitors Testosterone It replaces normal testosterone levels Diabetes-associated hypogonadism Abbreviations: PDE5, phosphodiesterase-5 ; cgmp, cyclid guanosine monophosphate; PGEI, prostaglandin EI; camp, cyclid adenosine monophosphate; PDE,,phosphodiesterase

7 In realtà, da un analisi dei dati emersi dagli studi clinici su Tadalafil 10 mg e 20 mg è emerso che, nonostante il diabete mellito determini una DE più severa, Tadalafil risulta una scelta terapeutica efficace e ben tollerata in questa popolazione di pazienti 9. In uno studio multicentrico 10, placebo-controlled, il trattamento con Tadalafil (10 mg e 20 mg) è stato osservato un miglioramento della funzione erettile nel 56% e nel 64% dei pazienti con diabete rispetto al livello di miglioramento riscontrato nel gruppo placebo. Il trattamento giornaliero con Tadalafil inoltre si dimostra efficace e ben tollerato in pazienti con DE e diabete mellito nei quali ha significativamente aumentato il tasso medio di successo per paziente nella penetrazione vaginale (SEP2) e la capacità di avere rapporti sessuali soddisfacenti (SEP3) in uomini con DE e diabete dopo 12 settimane di trattamento 11. Oltre a risultare efficace e sicuro nei pazienti con diabete, Tadalafil 5 mg lo è anche nei pazienti con DE e IPB-LUTS 12. In particolare Tadalafil 5 mg ha significativamente migliorato all end point i punteggi ai questionari IIEF EF e IPSS vs. placebo. Tadalafil 5 mg ha mostrato un miglioramento significativo in termini di SEP Q3 rispetto al placebo e per l indice BII (P<0.001).

8 BIBLIOGRAFIA 1. Lewis RW, Epidemiology of erectile dysfunction. Urol Clin North Am. 2001; 28: Parazzini, Fabio, et al. "Frequency and determinants of erectile dysfunction in Italy. " European urology 37.1 (2000): Fedele, Domenico, et al. "Erectile dysfunction in diabetic subjects in Italy. Gruppo Italiano Studio Deficit Erettile nei Diabetici." Diabetes care (1998): Goldstein I et al. Vardenafil, a new Phosphodieterase Type 5 Inhibitor, in the treatment of ED in men with diabetes, Diabetes Care 2003, 26: ida Maiorino, Maria. "Diabetes and sexual dysfunction: current perspectives«diab Met Syndr Obes 2014:7; Van Den Eeden, Stephen K., et al. "Impact of type 2 diabetes on lower urinary tract symptoms in men: a cohort study." BMC urology 13.1 (2013): Kupelian V, McVary KT, Kaplan SA, et al. Association of lower urinary tract symptoms and the metabolic syndrome: results from the Boston area community health survey. J Urol. 2009;182(2): EAU Guidelines on Non-neurogenic Male LUTS including Benign Prostatic Obstruction, Fonseca, V., et al. "Impact of diabetes mellitus on the severity of erectile dysfunction and response to treatment: analysis of data from tadalafil clinical trials." Diabetologia (2004): Sáenz de Tejada I, Anglin G, Knight JR, Emmick JT. Effects of tada lafil on erectile dysfunction in men with diabetes. Diabetes Care. 2002;25(12): Hatzichristou et al, Efficacy of tadalafil once daily in men with diabetes mellitus and erectile dysfunction, Diabetic Medicine 25, Egerdie, Russell Blair, et al. "Tadalafil 2.5 or 5 mg administered once daily for 12 weeks in men with both erectile dysfunction and signs and symptoms of benign prostatic hyperplasia: Results of a randomized, placebo controlled, double blind study." The journal of sexual medicine 9.1 (2012): ITCLS Data di deposito AIFA05/04/2017