Lo screening dei tumori del collo dell utero nel futuro

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1 Aggiornamento in tema di screening per la diagnosi precoce della neoplasia cervicale Seminario Modena 25 Novembre 2011 Lo screening dei tumori del collo dell utero nel futuro Carlo Naldoni Assessorato politiche per la salute Regione Emilia-Romagna

2 HPV e screening: la storia 1970 Ipotesi sul nesso causale Accertamento del legame Ceppi HR e Ca Proteine oncogene E6-E7 p16 Statement IARC HPV Causa necessaria HART Study ALTStudy Inizio sperimentazione vaccini Comparsa di test commerciali HCII Inizio Trial HPV test primario Risultati trial vaccini Risultati trial test Commercializzazione vaccini HPV Inizio piloti test HPV Conoscenze di base Tecnologia

3 Progressione della malattia Tempo Mesi Anni Decenni Epitelio normale Infezione da HPV coilocitosi CIN I CIN II CIN III Carcinoma Screening Trattamento Lesioni squamose intraepiteliali di basso grado (LSIL) Lesioni di alto grado (HSIL)

4 IL CARCINOMA E UN ESITO RARO DI UNA INFEZIONE COMUNE Per ogni milione di donne infettate con un qualunque tipo di HPV: svilupperanno un anomalia citologica cervicale svilupperanno un CIN III (ca in situ) svilupperanno un carcinoma della cervice

5 Infezioni da HPV, lesioni pre-cancerose e cancro invasivo della cervice per età

6 Cancro cervice uterina: nuovi orizzonti per la sorveglianza Due nuovi presidi per la prevenzione HPV causa necessaria ma non sufficiente test HPV vaccino Nuovi bisogni conoscitivi (oltre incidenza, mortalità e sopravvivenza): Prevalenza di infezione HPV Ceppi circolanti nella popolazione sana, nelle lesioni Incidenza lesioni pre-invasive

7 Strategie di utilizzo del test HPV nello screening Oggi: 1. Triage dell ASC-US 2. Triage dell LSIL (solo >35aa). 3. Follow-up Post-trattamento CIN 2 e Follow-up post colpo neg. CIN1 According to guidelines Domani: 1. HPV come test primario seguito da triage citologico.

8 ASC-US triage Razionale: sfruttare l alto VPN dell HPV per ridurre il carico di colposcopie o per evitare la ripetizione citologia a 6-12 mesi (bassa compliance) Evidenze di efficacia e costo efficacia (ALTS, HART Study, NTCC) We found that HPV testing using the Hybrid Capture II test is more effective (more sensitive, equally specific) than cytology for the triage of patients with ASCUS Pap smears. (Arbyn M. Gynecol Oncol, 2005)

9 L-SIL triage >35 anni Razionale: sfruttare l alto VPN dell HPV per ridurre il carico di colposcopie o per evitare la ripetizione citologia a 6-12 mesi (bassa compliance) Efficace e costo-efficace solo se % positivi non superiore a 50-60%. Ronco Eur J Cancer, 2007

10 Prelievo in fase liquida Triage dell ASC-US L-SIL Citologia Negativo ASC-US L-SIL H-SIL HPV Negativo Positivo 3 aa o più 3 aa o più Colposcopia Colposcopia

11 Post-treatment follow-up. Razionale: sfruttare l alto VPN dell HPV per ridurre il follow-up nelle donne trattate per CIN2+. Studies concerning post-treatment follow-up were heterogeneous. In general, HPV testing performed better than follow-up cytology to predict success or failure of treatment: significantly higher sensitivity, not significantly lower specificity. (Arbyn M. Gynecol Oncol, 2005) Protocollo GISCi: 1) Pazienti ad alto rischio: Colpocitologia + HPV a 6m. Se negativi ripetere dopo 12 e 24 mesi Se negativi inviare a screening di base Se positivo uno dei 2 test colpocitologia+colpo 2) Pazienti a basso rischio: HPV a 6m. Se negativo ripetere dopo 12 mesi. Dopo 2 test negativi a screening di base. Se positivo inviare a colpocitologia+colpo.

12 HPV DNA come test primario, con triage citologico Razionale: prima il test più sensibile poi quello più specifico. Il numero di CIN2+ individuato al base-line è <= a quello trovato dalla citologia (no colpo per cito-). Individua un gruppo di donne a rischio intermedio, HPV+ cito-, che viene mandata a intervallo ravvicinato (1 anno). In queste donne si realizza il guadagno di detection rate e la maggiore anticipazione diagnostica. Il numero di colposcopie al base line è minore della sola citologia. Diventa simile se si includono le colpo a 1 anno Evidence based: no over-diagnosis e over-treatment di lesioni regressive, rispetto al Pap-test nelle donne >30aa (SwedTrial, POBASCAM, NTCC). Un intervallo >5 anni può essere raccomandato nelle donne HPV-.

13 Il test HPV anticipa la diagnosi e non aumenta sovradiagnosi CIN3 screening di prevalenza screening di incidenza totale 2 round N CIN3+ DR relativa CIN3+ DR relativa CIN3+ DR relativa Naucler 2007 HPV ,3 (0,9-1,9) 16 0,5 (0,3-1,0) 88 1,04 citologia Bulkmans 2007 HPV ,7 (1,1-2,5) 24 0,5 (0,3-0,7) 92 1,02 citologia Ronco 2010 HPV ( ) ( ) 113 1,23 citologia

14 Il test HPV anticipa la diagnosi e previene l insorgenza del Ca. invasivo più della citologia NTCC Study screening round 1 screening round 2 Total over first two rounds All ages pooled HPV group Cytology group P-value Ronco, Lancet Oncol 2010

15 NTCC STUDY donne DETECTION OF CIN3 or AIS BY STUDY PERIOD Phase 1 CIN 3 AIS Totale HPV group 6602 (5640) 23 (0.38%) 8 (0.14%) 31 (0.52%) Cytology group 5808 (5721) 24 (0.41%) 6 (0.10%) 30 (0.53%) RR (95%CI) 0.93 ( ) Phase 2 CIN ( ) 1.00 ( ) AIS Totale HPV group 6937 (6395) 44 (0.63%) 2 (0.03%) 46 (0.66%) Cytology group 6788 (6629) 11 (0.16%) 10 (0.15%) 21 (0.31%) RR (95%CI) 3.91 ( ) P heterogeneity between phases 0.21 ( ) 2.14 ( )

16 NTCC - Sintesi donne Al round 2 riduzione delle CIN3 nel braccio sperimentale solo con invio diretto a colposcopia delle HPV+ (ma forte aumento della DR totale nel corso dei due rounds) 45% riduzione delle CIN2 nel braccio sperimentale al round 2 con entrambe le strategie Forte aumento (3 volte) delle CIN2 totali trovati nel corso dei due round nel braccio sperimentale (sopradiagnosi di lesioni regressive) Nelle donne giovani il test HPV induce sovratrattamento anche se seguito da triage citologico

17 Alle età più giovani (<= anni) l invio diretto in colposcopia di tutte le donne HPV positive può portare all individuazione di un grande numero di lesioni spontaneamente regressive - quindi a sovratrattamento e dovrebbe essere evitato

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19 Prelievo striscio convenzionale + STM (per test HPV) o prelievo in fase liquida 11. L algoritmo Test hr-hpv Validato x screening Negativo Positivo colorazione e lettura vetrino Negativo Inadeguato Positivo 5aao più Se usiamo intervalli più brevi il test HPV non funziona Ripete 1a Colposcopia

20 Biomarcatori e triage donne HPV positive Mantenere l alta sensibilità del test hr-hpv Migliorare (aumentare) la specificità del test Diminuire il numero di colposcopie : limitare costi e overtreatment Contenere i costi con una strategia di f-up semplice Limitare il numero delle visite di f-up (15-20% di perdita per ciascuno step previsto nel f-up: ottimale 1 solo test Avere un alto VPN (> 98%): rischio di CIN3+ nei successivi tre anni più basso del 2% così da evitare visite annuali di f-up (Castle et al 2008) Di facile implementazione all interno dei programmi FM Carozzi 2011

21 HPV : marcatori di persistenza e di progressione Definire la miglior strategia di follow-up in pazienti HPV positive in grado di migliorare la specificità del test Individuare soggetti con infezione e lesioni preneoplastiche a maggior rischio di progressione marcatori legati alla presenza di CIN Identificar e le donne con Cin2+ HPV + Persistenza Infezione marcatori predittori di persistenza e/o di progressione di malattia. Regressione Infezione Progressione fc2011

22 P16 over-expression: possibili utilizzi In istologia: Ausilio diagnostico nella diagnosi differenziale fra CIN di alto grado e metaplasia squamosa atipica immatura Ausilio diagnostico nella definizione distinzione fra CIN2 e CIN3 e fra CIN1 e CIN2. Marcatore prognostico del CIN1 Marcatore prognostico del CIN2 In citologia Triage dell ASC-US e dell L-SIL Triage del test HPV Ausilio diagnostico nella definizione dei quadri borderline

23 Marcatore prognostico del CIN1 P16 positivi Follow-up istologia positivi remissione CIN1 CIN2-3 CIN CIN 2-3 Non permette 49 di 0mandare a trattamento 0 49 CIN1 benigno P16 negativi Follow-up istologia negativi remissione CIN1 CIN2-3 CIN CIN 2-3 Permette 0 di ridurre 0 intensità0 del FU CIN1 0 p16- benigno Hariri & oster Int J Gynecol Pathol, 2007

24 Prelievo striscio convenzionale Triage dell ASC-US L-SIL Citologia Più specifico dell HPV Leggermente meno sensibile Negativo ASC-US L-SIL H-SIL colorazione vetrino con p16 Negativo Positivo 3 aa o più Ripete 1 o più anni? Colposcopia Colposcopia

25 Prelievo in fase liquida Triage dell ASC-US L-SIL Citologia Si possono applicare in sequenza HPV e p16, ma la riduzione di colpo È minima Negativo ASC-US L-SIL HPV H-SIL Positivo Negativo p16 3 aa o più 3 aa o più Negativo Ripete 1a Positivo Colposcopia Colposcopia Ronco et al, Lancet Oncology, 2008

26 Prelievo striscio convenzionale + STM (per test HPV) Triage del test HPV Test HPV Negativo Positivo colorazione p16 e lettura vetrino Più sensibile e Più specifico Della semplice citologia Negativo Positivo Almeno 5 aa Ripete 1a Colposcopia Carozzi et al, Lancet Oncology, 2008

27 Conclusioni nuove tecnologie nei programmi di screening HPV DNA: Follow-p post trattamento Triage dell ASC-US e dell L-SIL (<35 aa) Test di primo livello solo in studi pilota Typing: In studi per decidere il FU post colpo P16: In istologia In studi per ridurre intensità del FU delle CIN 1 In studi per il non trattamento delle CIN2 In citologia: In studi per il triage dell ASC-US e dell L-SIL In studi per il triage dell HPV E6/E7 mrna: In studi sperimentali come test primario di screening (test 14 tipi) In studi per il triage dell ASC-US e dell L-SIL In studi per il triage dell HPV

28 Composizione del vaccino anti-hpv Schema di HPV virus-like particles (VLPs) Assomiglia ad una particella virale Autoassemblaggio dei pentameri in VLPs Non infettante, per assenza di DNA Pentamero: 5L1 + 1L2

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30 NTCC HPV 16/18 in CIN2+ lesions by age 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 65,57% 58,8% 41,2% 34,43% Controllare dati 35+ with Cin with CIN2+ 16/18 pos other HR HPV Unpublished data, Carozzi Eurogin 2011

31 Apparente buon senso: La frazione prevenibile dovuta al vaccino è solo il 73% dei cancri cervicali (al netto dell immunizzazione crociata con altri tipi ad alto rischio oggi non conosciuta) l attività di screening deve quindi continuare

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33 Le incertezze per le strategie future Prevalenza di HPV: Modifica comportamento altri virus HPV? Forte riduzione della prevalenza di 16/18? Vaccino: Durata della protezione? Modifiche dei costi? Screening: Pap test (auto prelievo) HPV test (quale soglia di positività)? Sovradiagnosi e sovratrattamento nelle giovani Donne vaccinate: Coorti e occasionali. Quante? Quali? Con che protezione? Quale propensione per altri screening per CC?

34 Costi dei diversi scenari Vaccinazione in pre adolescenza Pap ogni 3 anni con triage HPV Costo incrementale per QALY = $ Cost per QALY = $

35 Costi dei diversi scenari Vaccinazione in pre adolescenza Pap ogni 5 anni con triage HPV da 25 a 35 aa HPV ogni 5 anni con triage Pap dai 35 aa Costo incrementale per QALY = $ Vaccinazione in pre adolescenza Pap ogni 3 anni con triage HPV da 25 a 35 aa HPV ogni 3 anni con triage Pap dai 35 aa Costo incrementali per QALY = $ (- 2% riduzione incidenza)

36 Goldhaber Fiebert et al JNCI 2008

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38 conclusioni Il nostro lavoro mostra che la strategia attuale (Pap-test ogni 3 anni) è dominata (più costosa e meno efficace) La strategia vaccinazione, HPV + Pap- test con intervalli di 5 anni è costoefficace (ICER 24 mila )

39 Dunque In una popolazione vaccinata la frequenza del test di screening incide molto sul rapporto fra costi ed efficacia necessità di saggiare intervalli più lunghi (almeno 7 anni)?

40 Cose da fare Concordare una indicazione a livello nazionale Avere informazione sullo stato vaccinale di chi sarà invitato al pap-test

41 Come sapere chi si è vaccinata? Incrocio preventivo liste screening con liste delle vaccinate registrate nei servizi di sanità pubblica Richiesta di informazioni (con la lettera di invito ) sullo stato vaccinale delle donne fuori dalle liste della sanità pubblica

42 Quale protocollo per le vaccinate? Test di base HPV-DNA Intervallo almeno di 7? anni

43 Considerazioni conclusive Particolarmente difficile pensare a una rimodulazione di uno screening che già funziona, ma necessario. Vaccinazione molto cost-effectiveness (e molto equalitaria) se integrata con i programmi di screening Nelle vaccinate allungare l intervallo di screening non dovrebbe far aumentare i cancri intervallo. (Khan et al. 2007). HPV (più alta probabilità di progressione) L HPV 16 è il più rapido nella trasformazione neoplastica. Abbiamo bisogno di un registro delle vaccinate per distinguere le donne vaccinate e non al momento del loro ingresso nella popolazione target dei programmi di screening del cervicocarcinoma per: Poter gestire differentemente i percorsi di screening Valutare l impatto della vaccinazione sull infezione da HPV, anomalie cellulari e lesioni pre-invasive

44 Impatto screening organizzato (prima multiscopo ISTAT copertura Emilia-Romagna già >75%) incidenza ca. invasivi 16.2/ (multiscopo ISTAT copertura RER 88%) ca invasivi 8.2/ Lo screening ORGANIZZATO ha dimezzato le donne non coperte (senza considerare le non screenabili) e ha dimezzato l incidenza.

45 Evitare avvio selvaggio programmi di screening con strategie diverse. Coordinamento tra i progetti. Rigorosa valutazione. Fondamentali protocolli adeguati di gestione delle positive al test HPV. Protocolli inadeguati possono causare più danno che beneficio E ancora più importante che lo screening sia organizzato. Vaccino e screening devono essere integrati in un unico programma di prevenzione di sanità pubblica debitamente monitorato, dovrà: Adottare protocolli meno aggressivi (primum non nocere) Avere un rapporto costo/beneficio più favorevole Essere sostenibile organizzativamente per i servizi

46 Evitare avvio selvaggio programmi di screening con strategie diverse. Coordinamento tra i progetti. Rigorosa valutazione. Fondamentali protocolli adeguati di gestione delle positive al test HPV. Protocolli inadeguati possono causare più danno che beneficio E ancora più importante che lo screening sia organizzato. Vaccino e screening devono essere integrati in un unico programma di prevenzione di sanità pubblica debitamente monitorato, dovrà: Adottare protocolli meno aggressivi (primum non nocere) Avere un rapporto costo/beneficio più favorevole Essere sostenibile organizzativamente per i servizi

47 Proporzione di positivi alla p16 per diagnosi Citologia % positivi Istologia % positivi Normale 12% ASCUS 45% L-SIL 45% H-SIL 89% Normale 2% CIN 1 38% CIN 2 68% CIN 3 82% Tsoumpou I et al. Cancer Treat Rev. 2009

48 Marcatore prognostico del CIN2 Background: alta percentuale di regressione CIN2: In donne giovani Se trovate con test HPV come test primario Studi ancora da fare, ma eticamente complessi Promettente via per ridurre Istologia (di poco) il sovra-trattamento. % positivi Normale 2% CIN 1 38% CIN 2 68% CIN 3 82% Tsoumpou I et al. Cancer Treat Rev. 2009

49 Relative sensitivity and relative referral rate of p16 vs. conventional cytology Carozzi et al. Lancet Oncol 2008

50 Relative sensitivity and relative referral rate of p16 vs. conventional cytology Carozzi et al. Lancet Oncol 2008

51 Triage del test HPV Più sensibile e più specifico della citologia, Riduce leggermente invio in colposcopia Trova alcune lesioni in più Nelle donne >35 anni non induce sovratrattamento Nelle donne <35 induce sovratrattamento (rispetto a citologia e a HPV con triage solo citologico) se non si applicano protocolli più conservativi

52 Triage dell ASC-US e dell L-SIL Se applicato senza HPV difficilmente permette di dare indicazione a 3aa per i cito+ p16-. Il guadagno in termini di specificità (meno colpo) si perde per la minore anticipazione diagnostica (raccomandazione a 1 anno?) Se applicato in sequenza dopo HPV il problema si risolve, ma il guadagno in termini di colposcopie evitate è minimo.

53 HPV Typing: possibili utilizzi Come triage per aumentare la specificità del test HPV primario Come test per orientare il follow-up postcolpo negativa o post-trattamento

54 Possibili utilizzi E6-E7 mrna Test 5 tipi: Assimilabile alla p16 Triage dell ASC-US e dell L-SIL Triage del test HPV Se non si vuole rinunciare a un 10% dei Ca invasivi si deve prevedere l invio in colposcopia di donne HPV+ mrnain qualche momento Test 14 tipi: Assimilabile al HPV DNA Triage dell ASC-US e dell L-SIL Test primario di screening (test 14 tipi): quale intervallo? (studio di Monsonego in corso)

55 I tipi 5 tipi più frequenti sono presenti nell 83% dei Ca invasivi, ma dell 89% dei casi con HPV HR Forza del nesso Causale Assente Debole Forte molto forte Genotipo altri X 53,5 53.5% 70.7% 77.4% 80.3% 82.9% Casi di carcinoma della cervice attribuiti ai genotipi di HPV (%) 17,2 6,7 2,9 2,6 2,3 2,2 1,4 1,3 1,2 1, ,7 0,6 0,5 0,3 1,2 4,4 Munoz N et al. Int J Cancer 2004; 111:

56 Protocollo in uso negli studi pilota con HPV test primario Prelievo che permetta test molecolari e morfologici Test HPV Negativo Positivo triage citologico Negativo Positivo 5 aa o più Ripete 1a Colposcopia