PERIODICO DEL MEDICO DI FAMIGLIA DELLA PROVINCIA DI LECCO

Transcript

1 Numero 1 Agosto 2006 Lecco Poste Italiane - spedizione in A.P. - 70% art. 2 comma 20/D legge 662/96 DCI LECCO PERIODICO DEL MEDICO DI FAMIGLIA DELLA PROVINCIA DI LECCO

2 Lecco PERIODICO DEL MEDICO DI FAMIGLIA DELLA PROVINCIA DI LECCO Lecco Periodico Trimestrale per Il Medico di Famiglia n. 1 - Agosto ,26 DIRETTORE RESPONSABILE: Carlo Rota PERIODICO DEL MEDICO DI FAMIGLIA DELLA PROVINCIA DI LECCO INDICE: EDITORIALE...per ridurre il disagio degli assistiti 3 REDAZIONE Carlo Calvi Rossi Anna Maria Focarete Nivo Pontiggia Mario Panzeri Mauro Somaschi EDITORE Cosma scarl Via Perazzo Lecco Aut.Trib.Lecco n.181 del 27/01/01 SEDE DELLA REDAZIONE Via Perazzo Lecco tel fax cosmalc@tin.it FOTO DI COPERTINA: Lecco e il suo lago STAMPA casa editrice stefanoni - lecco ULTIMA ORA 3 LA DIFFICILE STRADA VERSO LA SOSTENIBILITÀ DELLE CURE. (2a parte): Bisogno e desiderio quale aspetto di forte impatto nella relazione con il paziente. 4 NOVITÀ FISCALI Novità fiscali contenute nel D.L. 4 luglio 2006 n. 223 (G.U 153 del ). 13 DAL MONDO FARMACEUTICO: TRA DECRETI E PRATICA Qualche chiarimento su Clopidogrel 14 IN TEMA DI PRIVACY 15 IN MERITO AL PRONTO SOCCORSO LEGALE (RISERVATO AGLI ISCRITTI FIMMG) Riceviamo dalla segreteria regionale 16

3 PERIODICO DEL MEDICO DI FAMIGLIA DELLA PROVINCIA DI LECCO Lecco...PER RIDURRE IL DISAGIO DEGLI ASSISTITI E un ritornello che da oltre un decennio (sono quasi tre lustri!) ci suona nelle orecchie. EDITORIALE La circolare Sereni è da tempo costretta alla sepoltura a causa della incuria dei soggetti istituzionali preposti al rispetto delle leggi nelle strutture accreditate sia pubbliche e che private. Il disamore delle autorità nei confronti dei cittadini, dimenticando lo spirito di servizio insito nella gestione della res publica, è ripagato costantemente dalla proliferazioni di leggi, decreti, norme e circolari esplicative tali da decretare tutto ed il contrario di tutto. Ma quando vi è qualche norma che semplifica le procedure di accesso ai servizi è bene porla nel dimenticatoio, è bene non parlarne, è bene insabbiarla, è bene non pubblicizzarla, è bene non farla pervenire agli operatori o meglio è bene non verificarne periodicamente l applicazione. Non importa nulla in questo sistema in cui tutto si condona pure l omissione di atti di ufficio. (dall editoriale dell agosto 2003) Una nuova opportunità pronta per essere colta si è presentata con l entrata in vigore del nuovo ricettario unico regionale e delle norme collegate. Il ricettario unico regionale viene assegnato n o m i n a t i v a m e n t e anche a tutti gli specialisti che operano nelle strutture accreditate pubbliche con l obbligo di utilizzo per le prescrizioni di accertamenti e quant altro (per es. per la prescrizione di farmaci ai pazienti dializzati...). Le Direzioni Sanitarie della Asl e dell Ospedale, dopo non poche peripezie hanno elaborato la circolare congiunta che ci è stata comunicata con la news letter n.63 del dal titolo nota assistito per uso ricettario. Una ulteriore opportunità non ci si presenterà così facilmente... c.r. ULTIMA ORA La Direzione Generale del Ministero della Salute con nota n dell 11/07/2006, a firma del Direttore Generale Dott. Claudio De Giuli, comunica che in merito alla richiesta di chiarimenti riguardo l interpretazione dell art. 89 della Legge 29/2006, premesso che il testo dell articolo in oggetto è parzialmente diverso da quello proposto in vista della riunione del Consiglio dei Ministri del 6 aprile 2006 e che non si conoscono le ragioni che hanno indotto il Governo ad adottare una diversa formulazione, il comma 3 dell art. 89 è da ritenersi una norma di garanzia a tutela dei soggetti interessati e PERTANTO L INDICAZIONE, DA PARTE DEL MEDICO PRESCRITTORE, DEL CODICE FISCALE IN LUOGO DEL NOME E COGNOME È DA RITENERSI OBBLIGATORIA QUALORA L INTERESSATO NON VOGLIA FAR COMPARIRE LE PROPRIE GENERALITÀ. N. 1 - Agosto

4 Lecco PERIODICO DEL MEDICO DI FAMIGLIA DELLA PROVINCIA DI LECCO LA DIFFICILE STRADA VERSO LA SOSTENIBILITÀ DELLE CURE. (2A PARTE) BISOGNO E DESIDERIO QUALE ASPETTO DI FORTE IMPATTO NELLA RELAZIONE CON IL PAZIENTE. Riprendiamo le riflessioni avviate con il precedente articolo sul tema di forte attualità della sostenibilità delle cure, occupandoci nello specifico delle differenze tra bisogno e desiderio. L intento è approfondire questo tema spesso centrale nella relazione tra medico e paziente. Il desiderio, del quale daremo delle specificazioni, è connesso, come ricordato nel precedente articolo, alla situazione attuale dove le persone, pur avendo complessivamente una vita più sana e più lunga che in qualsiasi altro periodo della storia umana e pur dovendo affrontare un minor numero di rischi per la salute, sono più preoccupate dei pericoli che corrono e meno disposte ad accettare qualcosa di diverso dalla perfezione e dall invulnerabilità. Cercheremo di fornire alcuni spunti di riflessione sui concetti di bisogno e desiderio cercando di individuare le differenze. L articolo non propone soluzioni se non quelli di enfatizzare gli aspetti del recupero della relazione individuale attraverso una maggiore partecipazione del cittadino; dello strutturarsi di una maggiore offerta da parte del medico di medicina generale. Questo nella convinzione che solo un patto per la salute fatto dal professionista delle cure primarie (o meglio dall aggregazione anche funzionale di medici di Medicina Generale di un area territoriale omogenea) possa elevare un argine alle scelte da parte del cittadino soprattutto quando improntate al consumo di prestazioni. L idea di un patto di solidarietà per la salute si fonda sulla considerazione che le risorse e i professionisti specificamente dedicati ad attività sanitarie non possono da soli contrastare efficacemente i problemi di salute oggi emergenti se non vi è un coinvolgimento di tutti gli attori che possono diversamente contribuire al raggiungimento degli obiettivi concordati. Oggi spesso il cittadino tende a rivolgersi impropriamente al secondo livello di cura maggiormente dotato di tecnologia ma anche interprete in maggior misura di una illusorietà di fondo, rispetto alle capacità, delle scienze mediche di essere esatte più che probabilistiche. Inoltre la soggettività del cittadino, attualmente particolarmente enfatizzata, e l autorappresentazione individuale e collettiva, a differenza del passato, sono sempre meno legate all appartenenza, al radicamento nella concretezza di un identità comune, ma si spostano verso una cultura dell immediatezza e quindi verso un area strettamente connessa al desiderio. Questo aspetto rende difficile, nella pratica quotidiana e nella comunità, il lavoro del medico di medicina generale e proprio per questo è importante favorire la crescita di cittadini informati e competenti in modo di cercare di creare con i fruitori una interazione consapevole ed esperta. Vediamo ora di affrontare le definizioni di bisogno e desiderio 1. Il Bisogno Il bisogno è una necessità dell organismo e la sua soddisfazione permette ad uno specifico sistema di vivere; quindi il bisogno è attivo tutta la vita. Il bisogno è uno stato di carenza che spinge l organismo a rapportarsi con l ambiente per soddisfarlo. Questa spinta non è necessariamente una motivazione bastevole ad agire, d altro canto esistono pulsioni ad agire che non trovano la loro origine in uno stato di carenza. Il bisogno non è strettamente correlato ad un oggetto (ad esempio una richiesta di prestazione), ma alla necessità di risolvere uno stato di disequilibrio percepito dal soggetto. Questa percezione di disequilibrio è spesso mediata dal contesto in cui vive ed opera il soggetto e quindi strettamente connessa alla comunità. Questo spiega il fatto che nella sistematica classica della valutazione dei bisogni, nel recente passato si sono ricercati strumenti di valutazione dei bisogni della comunità. Lo psicologo statunitense Abraham Maslow concepì il concetto di Hierachy of Needs (gerarchia dei bisogni o necessità), e la divulgò nel libro Motivation and Personality del N. 1 - Agosto 2006

5 PERIODICO DEL MEDICO DI FAMIGLIA DELLA PROVINCIA DI LECCO Lecco Questa scala di bisogni è suddivisa in cinque differenti livelli, dai più elementari (necessari alla sopravvivenza dell individuo) ai più complessi (di carattere sociale), la realizzazione dell individuo la si ha passando per i vari stadi che se non soddisfatti non consentono progressione. Questa scala è internazionalmente conosciuta come La piramide di Maslow. BISOGNI DI AUTOREALIZZAZIONE BISOGNI DI STIMA BISOGNI DI APPARTENENZA BISOGNI DI SICUREZZA BISOGNI FISIOLOGICI La piramide dei bisogni di Maslow (1954) I livelli di bisogno concepiti sono: Bisogni fisiologici (fame, sete, ecc.); Bisogni di salvezza, sicurezza e protezione; Bisogni di appartenenza (affetto, identificazione); Bisogni di stima, di prestigio, di successo; Bisogni di realizzazione di sé (realizzando la propria identità e compiendo le proprie aspettative e occupando una posizione soddisfacente nel gruppo). A Henry Murray invece, va il merito di aver chiarito la specificità del bisogno in chiave psicologica. Murray, infatti, mise in correlazione per primo la psicologia della motivazione con una lista di bisogni umani fondamentali. Per Murray il bisogno è istintivo. Il bisogno è ormai studiato funzionalmente come un elemento che attiva e dirige il comportamento. Secondo Lacan.il bisogno riguarda gli appetiti di base, le esigenze vitali di un essere umano. I bisogni sono esigenze naturali, soddisfare le quali è necessario per la sopravvivenza dell individuo e la riproduzione della specie (fame, sessualità). Il bisogno è ciò che inscrive l uomo nel registro animale. La fame fa appello al cibo per essere soddisfatta, dunque il bisogno resterà tale finché non si trasforma in domanda, ossia finché non viene formulato attraverso un espressione verbale. Per poter chiedere all altro di soddisfare un mio bisogno, devo parlare la sua stessa lingua. Secondo Laplanche si possono identificare tre tipologie di bisogno: - Bisogni primari ovvero i bisogni indispensabili per la vita quali il bisogno alimentare - Bisogni fondamentali i quali il bisogno di esistere e corrisponde ai bisogni esistenziali ben rappresentato dalla famosa citazione «essere o non essere». Questi tipi di bisogno sono utili ma non indispensabili. - Bisogni secondari che riguardano quello che si suole definire bisogno accessorio come quello di muoversi, di vestirsi di socializzare. Questi bisogni nascono dalla vita in società, come quello di seguire una moda e per questo possono anche essere definiti bisogni sociali o psicologici. Questi ultimi appartengono alla categorie dei superflui anche se un loro soddisfacimento, anche parziale, permette di mantenere un equilibrio rispetto all essere nel mondo. Secondo Lalande il bisogno è naturale e anche animale il desiderio è culturale e umano. Se dobbiamo quindi definire una caratteristica dei bisogni possiamo affermare che questi ultimi sono discreti (hanno un limite in quanto legati alla percezione del disequilibrio) e quindi, attraverso l azione di un professionista sono definibili, riconoscibili. N. 1 - Agosto

6 Lecco PERIODICO DEL MEDICO DI FAMIGLIA DELLA PROVINCIA DI LECCO 2. Il Desiderio Come detto prima il bisogno non è oggettuale ovvero il bisogno di un sistema non è il bisogno di un oggetto, ma la necessità di risolvere uno stato di disequilibrio. Per fare questo ovviamente il sistema ricerca oggetti, la ricerca di un oggetto in grado di soddisfare un bisogno è definito desiderio. Il desiderio è ciò che lega il bisogno all oggetto specifico in grado di soddisfarlo. Per capire la differenza tra bisogno e desiderio diremo che il bisogno di un essere umano quando ad esempio ricerca cibo è il bisogno di risolvere una disarmonia del sistema ovvero tentare di ripristinare un equilibrio venuto meno, nel rispetto al proprio metabolismo. Il desiderio è invece proprio la ricerca di cibo. Ovvero un organismo desidera il cibo poiché esso permette la soddisfazione del bisogno. Freud in Interpretazione dei sogni scrive E probabile che il primo atto di desiderio sia stato un investimento allucinatorio del ricordo di soddisfacimento. Nel modello freudiano l appagamento del desiderio mira a ritrovare lo stadio di soddisfacimento interrotto dall insorgenza del bisogno Sempre Freud in Psicologia delle masse e analisi dell Io scrive la massa non tollera alcun indugio tra il proprio desiderio e il compimento di ciò che desidera Si sente onnipotente, per l individuo appartenente alla massa svanisce il concetto dell impossibile Nel desiderio la ricerca dell oggetto a interamente guidata dalla relazione con dei segni ciò che rende il desiderio irriducibile all ordine dei bisogni è la dimensione creativa e rappresentativa dei segni senza la mancanza il desiderio muore a differenza del bisogno che mira a saturare una mancanza determinata e definita il desiderio istituisce e crea la propria mancanza rendendola quella che è: una mancanza incolmabile. I bisogni di ogni sistema appartenente ad una medesima specie sono gli stessi e sono discreti, definibili, riconoscibili e limitati. I desideri sono invece pressoché infiniti e in quanto infiniti possono essere gli oggetti del desiderio. Secondo Rosolato il desiderio è prima di tutto un movimento, una forza, di attrazione o di distacco, una tendenza verso il piacere che induce un atto, alla ricerca di uno stato; è anche un potenziale. Se la ricerca di un oggetto in grado di soddisfare un bisogno è definito desiderio; il desiderio di conseguenza è ciò che lega il bisogno all oggetto specifico in grado di soddisfarlo. Questa tensione che collega una soddisfazione passata a quella futura viene invocata dal desiderio. Come detto in precedenza visto che processo dell autorappresentazione del bisogno e del suo soddisfacimento è legato all immediatezza e non alla mediazione culturale che per sua natura genera significati sociali di comunità che strutturano la propria esistenza, si assiste ad una forte soggettività del desiderio dove il singolo si percepisce come universale e quindi come tale tende a realizzare dei desideri immediatamente abolendo la mediazione, il differimento, lo scarto. Secondo Lacan nel caso del desiderio, anche nel linguaggio più sviluppato e articolato, c è sempre una parte di domanda che rimane inespressa e inesprimibile; c è sempre un qualcosa che va al di là dei singoli elementi articolati. Il desiderio è ciò che non viene espresso, ciò che è stato alienato nella domanda. Il desiderio si presenta nell esperienza analitica come una specie di residuo irriducibile, risultato dello scarto tra l esigenza del bisogno e la domanda articolata. Qualcosa si perde, che viene a ritrovarsi al di là della domanda. Ogni domanda, in fondo, non è altro che domanda d amore, e in questo si ricollega al desiderio, che in fondo è richiesta di qualcuno, mentre il bisogno è richiesta di qualcosa a qualcuno. Il bisogno, essendo richiesta di un oggetto, viene quasi sempre esaudito e scompare, ciò che invece rimane inappagato è il desiderio, che se viene profondamente deluso. Il desiderio non può essere soddisfatto ma solo realizzato e costituisce la ricerca di un qualcosa non che serve ma che ci si immagina possa essere fonte di soddisfazione. Questo spiega perché si desidera quello che non si ha e quindi la sua assenza si accompagna a un senso di mancanza. A differenza del bisogno, il desiderio persegue il medesimo obiettivo. Ma se il bisogno si soddisfa con l oggetto adeguato (attesa la presa di coscienza di cosa è necessario), il desiderio si appaga solo attraverso una relazione con un oggetto che si ritiene possa essere soddisfacente anche in assenza di una particolare consapevolezza. Un aspetto caratteristico del desiderio è l inappagabilità e la mancanza: senza questa ultima il desiderio muore. A differenza del bisogno che mira a saturare una mancanza determinata e definita, il desiderio istituisce e crea la propria mancanza rendendola quella che è: una mancanza incolmabile. L ansia di possesso o la pretesa di gratificazioni immediate si rifanno al mito narcisistico dell onnipotenza originaria del desiderio e hanno una forza profonda magmatica; tutto questo nasconde o rivela spesso una fragilità individuale, ma d altro canto rende comprensibile come mai nella ricerca dell appagamento del desiderio si è particolarmente insistenti (.e spesso anche qualcosa in più). E altresì vero che la tecnica è funzionale all appagamento del desiderio soprattutto per le sue caratteristiche di immediatezza e supposta esattezza (che nell immaginario collettivo aumenta con l aumento della sofisticazione dell attrezzatura) N. 1 - Agosto 2006

7 PERIODICO DEL MEDICO DI FAMIGLIA DELLA PROVINCIA DI LECCO Lecco 3. Ancora sulle relazioni tra bisogno e desiderio Immaginiamo una scena abituale riferita ad un bambino che dice ho fame di questo e della mamma che risponde se hai fame mangi qualsiasi cosa. E evidente che il bambino non ha distinto tra il bisogno di soddisfare la fame ed il desiderio di un cibo specifico. Né d altro canto il bambino riesce a rielaborare che il desiderio di quel cibo fa capo ad una serie di compromessi tra uno o più bisogni di base e l ambiente, né tantomeno riesce a razionalizzare la motivazione che lo ha spinto a chiedere proprio quel prodotto alimentare. Questa assenza di percorso noi sappiamo essere l humus sul quale lavorano i pubblicitari che come è comprensibile cercano di sollecitare i nostri desideri più che i nostri bisogni. Nelle strategie di marketing esiste un sottile confine tra indurre il bisogno e sviluppare nel consumatore il desiderio. Il raggiungimento immediato della felicità è il contenuto indiscusso dell unico imperativo categorico davvero in vigore nella nostra epoca, propagato capillarmente da una pubblicità invadente e perentoria La società moderna appare sempre più dominata dal desiderio e dalla sua proliferazione. Superate, per una frazione minoritaria ma dominante dell umanità contemporanea, le secche della necessità economica, si impongono ormai le necessità ugualmente inderogabili di uno sviluppo economico illimitato. Il desiderio ne è il motore. Il piacere di un possesso appagante come esito imminente del desiderio è, senz alcun dubbio, il privilegio di una frazione minoritaria dell umanità contemporanea. Nella società del benessere tutto ruota attorno alla sazietà e all appagamento. L insuccesso e gli eventuali intralci che si frappongono tra il desidero e la sua meta sono fonte destabilizzante e paralizzante di ansia, frustrazione e risentimento Il desiderio è protagonista e vittima sulla scena universale del marketing. Raul Vainigem scrive in Noi che desideriamo senza fine che tutta l arte del desiderio consiste nell affinarsi nell insaziabile senza cadere nell insoddisfazione. 4. Cosa si può fare di fronte a tutto questo. Abbiamo condensato in non molte righe alcuni aspetti molto complessi connessi alla dinamica bisogno - desiderio. Oggi è diffusa la credenza diffusa che nulla è più funzionale alla buona salute di una medicina migliore e di un sistema sanitario decente ed efficiente, tutto ciò induce sempre di più le persone a vedere nell infermità e nella malattia altrettanti incidenti biologici che si sarebbero potuti evitare con un assistenza sanitaria migliore, con più accurati screening preventivi e con maggiori conoscenze scientifiche. L incoraggiamento del perfezionismo medico mediante crociate tese a eliminare tutte le fonti di rischio e tutte le cause note di malattia e di infermità, innesca lo sforzo di ridurre a zero le possibilità di morte e di lesione legate a incidenti o a malattie. Si cerca di convincere sempre più persone sane che assumere farmaci e sottoporsi a esami e controlli oggi possa evitare la malattia domani e possa allungare la durata della vita. Sano è colui che non ha ancora fatto abbastanza esami Uno dei maggiori inconvenienti che derivano dal sottoporre persone sane a batterie di esami di screening è che i test possono dare risultati falsamente positivi. Queste persone allora diventano ansiose e sono obbligate a sottoporsi ad altri esami, alcuni dei quali daranno di nuovo falsi positivi. Gli screening possono produrre conseguenze psicologiche molto pesanti Bisogni di salute diventano in(de)finiti: niente limiti esplicitamente condivisi al livello massimo di salute disponibile e/o ottenibile; anzi, migliore è la salute, più elevati e sofisticati i bisogni percepiti. Se la domanda di salute è diversa dalla domanda di sanità e si rapportano i concetti precedentemente espressi all area della pratica lavorativa quotidiana, una lettura di quanto abbiamo scritto in precedenza potrebbe portare alla conclusione che poche sono le speranze di poter incidere in un sistema che comunque attribuisce valore alle cure specialistiche e confida particolarmente nello sviluppo della tecnica e della tecnologia. Di conseguenza si potrebbe avere l impressione che per il medico di medicina generale sia limitato lo spazio d azione. Ma d altra parte si trova spesso scritto, che il miglior servizio sanitario non sarà quello che fornisce tutto a tutti ma quello che stabilisce ciò che la società desidera spendere per l assistenza sanitaria e che di conseguenza eroga con criteri espliciti servizi basati su prove di efficacia in modo umano e trasparente e senza chiedere l impossibile al personale sanitario. Quindi compito imprescindibile è quello di agire sulle attese, ormai mitiche, che la gente ha verso l efficacia a N. 1 - Agosto

8 Lecco PERIODICO DEL MEDICO DI FAMIGLIA DELLA PROVINCIA DI LECCO 360 gradi della medicina; in questo senso le cure primarie devono (per la loro sopravvivenza professionale) e possono (perché ne possono avere gli strumenti organizzativi, professionali e operativi) lavorare con il paziente ma meglio ancora con la comunità facendo recuperare rispetto alla percezione di salute alcuni elementi significativi che citando Smith (BMJ 1999) presiedono ad un percorso di interiorizzazione delle seguenti affermazioni (l ordine è quello indicato dall Autore): - La morte è inevitabile - Le malattie più gravi sono incurabili - Gli antibiotici non curano l influenza - Le protesi artificiali possono rompersi - Gli ospedali sono luoghi pericolosi - I farmaci hanno effetti collaterali - La maggior parte delle cure mediche raggiungono solo benefici marginali e alcune non funzionano affatto - Gli screening producono falsi negativi - Ci sono modi migliori per spendere denaro che comprare più strumentazione medica E chiaro che queste affermazioni sono alquanto provocatorie, ma del resto costituiscono la linfa e l humus del lavoro delle cure primarie. Tutto questo lavoro nella comunità per recuperare un senso sociale della salute presuppone la disponibilità degli altri soggetti istituzionali (Comuni, Associazioni..) ma soprattutto un livello di organizzazione da parte della medicina generale che non arretra e che propone, con tutto il corpus scientifico al quale si richiama, una gamma di strumenti e scelte semplici ma che riconoscono la presenza di prove di efficacia. Ne consegue che aumentando il livello dell offerta di prestazioni erogate dai medici di medicina Generale risultano necessari: - Il recupero di una consapevolezza; - Il proporsi anche rispetto alla responsabilità; - L aumento della disponibilità e dell uso di strumenti che riconoscono un livello di appropriatezza nelle cure primarie; - Un differente livello di organizzazione e un aumentato lavoro con gli altri colleghi e con gli altri professionisti dell area. Non intendiamo con questo articolo indicare nuove vie ma avviare un dibattito e un confronto con i colleghi su una questione spinosa che riguarda il ruolo ma soprattutto le prospettive possibili con le quali misurarsi. Andrea Cocchi e Valter Valsecchi N. 1 - Agosto 2006

9 NOVARTIS FARMA s.p.a. largo Umberto Boccioni, Origgio (Va) Tel Fax Depositato presso AIFA in data 19/01/2006 NOVARTIS FARMA s.p.a. largo Umberto Boccioni, Origgio (Va) Tel Fax Depositato presso AIFA in data 19/01/2006

10 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE. FAMVIR 500 mg compresse rivestite con film. FAMVIR 250 mg compresse rivestite con film. FAMVIR 125 mg compresse rivestite con film. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA. FAMVIR 500 mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene: principio attivo: famciclovir 500 mg. FAMVIR 250 mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene: principio attivo: famciclovir 250 mg. FAMVIR 125 mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene: principio attivo: famciclovir 125 mg. Per gli eccipienti vedere sezione FORMA FARMACEUTICA. Compresse rivestite con film. 4. INFORMAZIONI CLINICHE. 4.1 Indicazioni terapeutiche. FAMVIR (famciclovir) è indicato per il trattamento delle infezioni da Herpes zoster. FAMVIR (famciclovir) è indicato per il trattamento delle infezioni da Herpes genitalis primario e ricorrente e per la soppressione delle recidive da Herpes genitalis. FAMVIR (famciclovir) è indicato nel trattamento di pazienti immunocompromessi affetti da infezioni da Herpes zoster o Herpes simplex. 4.2 Posologia e modo di somministrazione. ADULTI: infezioni da Herpes zoster in pazienti immunocompetenti. 250 mg (1 compressa di FAMVIR 250 mg) 3 volte al giorno per 7 giorni. 500 mg (1 compressa di FAMVIR 500 mg o 2 compresse di FAMVIR 250 mg) 3 volte al giorno per 7 giorni per il trattamento dello Zoster oftalmico. I risultati del trattamento sono migliori se questo è iniziato entro 48 ore dalla comparsa del rash cutaneo, alla comparsa delle prime lesioni cutanee. Nei pazienti a rischio di neuralgia post-erpetica lo schema consigliato è di 500 mg (1 compressa di FAMVIR 500 mg o 2 compresse di FAM- VIR 250 mg) 3 volte al giorno per 7 giorni nella fase acuta dell infezione. Tale regime posologico è risultato il più efficace nel ridurre l incidenza e la durata della neuralgia post-erpetica. Infezioni da Herpes zoster in pazienti immunocompromessi. 500 mg (1 compressa di FAMVIR 500 mg o 2 compresse di FAMVIR 250 mg) 3 volte al giorno per 10 giorni. Si consiglia di iniziare il trattamento al più presto, alla comparsa delle prime lesioni cutanee. Infezioni da Herpes simplex in pazienti immunocompetenti. Herpes genitalis primario: 250 mg (1 compressa di FAMVIR 250 mg) tre volte al giorno per 5 giorni. Si consiglia di iniziare il trattamento non appena possibile alla comparsa delle prime lesioni. Herpes genitalis ricorrente: 125 mg (1 compressa di FAMVIR 125 mg) due volte al giorno per 5 giorni. Si consiglia di iniziare il trattamento durante il periodo prodromico o non appena possibile alla comparsa delle prime lesioni. Infezioni da Herpes simplex in pazienti immunocompromessi. 500 mg (1 compressa di FAMVIR 500 mg o 2 compresse di FAMVIR 250 mg) 2 volte al giorno per 7 giorni.si consiglia di iniziare il trattamento al più presto,alla comparsa delle prime lesioni. Soppressione delle recidive di infezioni da Herpes genitalis. 250 mg (1 compressa di FAMVIR 250 mg) due volte al giorno. La durata del trattamento è in funzione della gravità della patologia. La terapia dovrebbe essere rivalutata dopo 12 mesi, allo scopo di rilevare possibili cambiamenti nell evoluzione naturale della malattia. Nei pazienti affetti da HIV si è dimostrata efficace la dose di 500 mg due volte al giorno (vedere Sezione 5.1). Pazienti con funzionalità renale ridotta: poiché una ridotta funzione renale comporta una riduzione della clearance del penciclovir, metabolita attivo di famciclovir, è opportuno modificare il dosaggio di famciclovir in funzione della clearance della creatinina. Si consigliano le seguenti modifiche nel dosaggio: INFEZIONI DA HERPES ZOSTER IN PAZIENTI IMMUNOCOMPETENTI E IMMUNOCOMPROMESSI Clearance della creatinina (ml/min/1,73m 2 ) Dose superiore o uguale a mg ogni 8 ore 500* mg ogni 8 ore compresa tra 39 e ^ mg ogni 8 ore compresa tra 29 e ^ mg ogni 8 ore dose consigliata nei pazienti immunocompetenti * dose consigliata nei pazienti immunocompromessi ^ dose adeguata in entrambe le tipologie di pazienti INFEZIONI DA HERPES SIMPLEX IN PAZIENTI IMMUNOCOMPETENTI Herpes genitalis primario Clearance della creatinina (ml/min/1,73m 2 ) Dose superiore o uguale a mg ogni 8 ore compresa tra 29 e mg ogni 8 ore Herpes genitalis ricorrente Clearance della creatinina (ml/min/1,73m 2 ) Dose superiore o uguale a mg ogni 12 ore INFEZIONI DA HERPES SIMPLEX IN PAZIENTI IMMUNOCOMPROMESSI Clearance della creatinina (ml/min/1,73m 2 ) Dose superiore o uguale a mg ogni 12 ore compresa tra 39 e mg ogni 12 ore compresa tra 29 e mg ogni 12 ore SOPPRESSIONE DELLE RECIDIVE DI INFEZIONI DA HERPES GENITALIS Clearance della creatinina (ml/min/1,73m 2 ) Dose superiore o uguale a mg ogni 12 ore compresa tra 29 e mg ogni 12 ore Quando sia disponibile soltanto il dato della creatininemia, al fine di stimare la clearance della creatinina dovrebbe essere utilizzato un nomogramma o la formula seguente (Cockcroft e Gault): [140-età in anni] x peso (Kg) Clearance della creatinina: x 88,5 (maschi) o 75,2 (femmine) 72 x creatinina (ml/min/1,73 m 2 ) sierica (μmol/l) Pazienti con compromissione renale in emodialisi: poiché un emodialisi di 4 ore determina una riduzione di circa il 75% delle concentrazioni plasmatiche di penciclovir, subito dopo la dialisi si dovrebbe somministrare una dose di famciclovir. La dose consigliata è di 250 mg (pazienti affetti da Herpes zoster) o 125 mg (pazienti affetti da Herpes genitalis). Pazienti con funzionalità epatica ridotta: non sono richiesti cambiamenti della posologia in pazienti con epatopatia cronica ben compensata. Non sono invece disponibili dati su pazienti con epatopatia cronica scompensata; pertanto non è possibile fornire alcuna raccomandazione sulla posologia in questo gruppo di pazienti. Anziani: non sono richiesti aggiustamenti del dosaggio, eccetto in caso di compromissione della funzionalità renale. Bambini: non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia di FAMVIR nei bambini. Pertanto l utilizzo del prodotto non è consigliato in età pediatrica. Modalità di somministrazione: in alcuni pazienti può essere più opportuno somministrare penciclovir per via endovenosa invece di famciclovir (FAMVIR), profarmaco orale di penciclovir. La decisione del trattamento ottimale in un paziente e la scelta della modalità di somministrazione del farmaco rimane di competenza del medico; tuttavia in pazienti gravi si dovrebbe valutare l opportunità di iniziare il trattamento con penciclovir e.v. 4.3 Controindicazioni. Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto. FAMVIR è controindicato anche nei soggetti con ipersensibilità nota a penciclovir (metabolita attivo di famciclovir). Il rischio di effetti dannosi a carico del feto e/o del lattante a seguito della assunzione di FAMVIR, non è escluso; pertanto l uso del prodotto in gravidanza e nell allattamento è da riservare, a giudizio del medico, ai casi di assoluta necessità. Poiché, inoltre, non sono disponibili dati clinici sulla sicurezza e l efficacia di FAMVIR nei bambini, l uso del prodotto non è consigliato in età pediatrica. 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego. Le compresse di FAM- VIR da 250 mg e 125 mg contengono lattosio. Non sono quindi adatte per soggetti con deficit di lattasi, galattosemia o sindrome da malassorbimento glucosio/galattosio. Si deve prestare particolare attenzione ai pazienti con funzionalità renale compromessa, nei quali il dosaggio deve essere adeguato come indicato nelle Sezioni 4.2 e 4.9. Non sono richieste particolari precauzioni per i pazienti anziani con normale funzione renale e nei pazienti con epatopatia cronica ben compensata (cfr. con la sez. 4.2). L Herpes genitalis è una patologia a trasmissione sessuale. Il rischio di trasmissione aumenta durante gli episodi acuti. I pazienti dovrebbero essere informati di evitare i rapporti sessuali in presenza dei sintomi, anche se è stato iniziato il trattamento con un antivirale. Durante la terapia soppressiva con agenti antivirali, la frequenza della diffusione virale è ridotta in maniera significativa. Tuttavia il rischio di trasmissione è ancora teoricamente possibile. Pertanto i pazienti dovrebbero adottare le misure adeguate per permettere rapporti sessuali protetti. Tenere il medicinale fuori dalla portata dei bambini. 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione. Non sono state identificate interazioni clinicamente significative. I risultati degli studi preclinici non hanno dimostrato alcun potenziale d induzione del citocromo P450. Il probenecid e altri farmaci che agiscono sulla funzione renale potrebbero influire sui livelli plasmatici di penciclovir. In uno studio clinico di Fase I non si sono osservate interazioni tra farmaci, dopo cosomministrazione di zidovudina e famciclovir. 4.6 Gravidanza e allattamento. Sebbene gli studi preclinici non abbiano evidenziato alcun effetto embriotossico o teratogeno con famciclovir o penciclovir, non si dispone di dati clinici sull uso di famciclovir in gravidanza. Studi nei ratti mostrano che penciclovir è escreto nel latte degli animali trattati con famciclovir per via orale. Non esistono tuttavia informazioni sull escrezione nel latte umano. Pertanto famciclovir non dovrebbe essere utilizzato in gravidanza o in allattamento, salvo che i benefici attesi siano considerati superiori ai potenziali rischi del trattamento. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare e sull uso di macchinari. Non è stato dimostrato che FAMVIR produce effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari. Tuttavia pazienti in terapia con FAMVIR che hanno manifestato vertigini, sonnolenza, confusione o altri disturbi del sistema nervoso centrale devono astenersi dal guidare e dall usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati. Negli studi clinici sono stati segnalati cefalea e nausea, generalmente di intensità lieve o moderata, con incidenza simile a quella osservata nei pazienti trattati con placebo. Viene di seguito riportata una stima di frequenza di reazioni avverse in base alle segnalazioni spontanee ed ai dati disponibili in letteratura relativi al FAMVIR dalla sua introduzione sul mercato. La frequenza è definita come segue: Comuni (> 1/100, 1/10), non comuni (> 1/1000, 1/100), rari (> 1/10000, 1/1000), molto rari (< 1/10000). Apparato gastro-intestinale: Rari: nausea. Molto rari: vomito. Disturbi del sistema nervoso e disturbi psichiatrici: Rari: cefalea, confusione (prevalentemente nell anziano). Molto rari: allucinazioni, vertigini, sonnolenza (prevalentemente nell anziano). Sistema epatobiliare: Molto rari: ittero. Cute e annessi: Molto rari: rash, prurito, orticaria. Il profilo di tollerabilità di famciclovir è risultato analogo nei pazienti immunocompromessi. Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici sono risultati, infatti, comparabili a quelli riportati nella popolazione immunocompetente. 4.9 Sovradosaggio. Sono stati segnalati solo alcuni casi di sovradosaggio con famciclovir. Un caso di sovradosaggio acuto accidentale (10,5 g) è risultato asintomatico; in un caso di sovradosaggio cronico (10 g/die per 2 anni) famciclovir è risultato ben tollerato. In presenza di sovradosaggio, si dovrebbe istituire la terapia sintomatica e di supporto del caso. Raramente è stata segnalata insufficienza renale acuta in pazienti con patologia renale latente nei quali la posologia di famciclovir non era stata adeguatamente ridotta, in relazione al livello di funzionalità renale. Penciclovir è dializzabile; le concentrazioni plasmatiche sono ridotte di circa il 75% dopo 4 ore di emodialisi. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE. 5.1 Proprietà farmacodinamiche. Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico. Codice ATC: J05AB09. Famciclovir è la forma orale di penciclovir. L effetto antivirale del famciclovir somministrato per via orale è stato dimostrato in diversi modelli animali: questo effetto è dovuto alla conversione in vivo a penciclovir, che è attivo in vitro contro i virus Herpes simplex (tipo 1 e 2), Varicella Zoster, Epstein- Barr e Cytomegalovirus. Penciclovir agisce selettivamente nelle cellule infettate dal virus, dove è rapidamente convertito in un derivato trifosfato (conversione mediata da una timidina chinasi codificata dal virus). Penciclovir trifosfato viene incorporato nel DNA virale al posto di molecole di deossiguanosinatrifosfato ad opera della DNA polimerasi virale ed in questo modo inibisce la replicazione virale bloccando l allungamento della catena del DNA, permanendo nelle cellule infettate per più di 12 ore. Al contrario, nelle cellule non infettate dal virus la concentrazione di penciclovir trifosfato è al limite della soglia di determinazione. Pertanto la probabilità di tossicità per le cellule ospiti di mammifero è bassa ed è improbabile che concentrazioni terapeutiche di penciclovir possano determinare effetti farmacologici sulle cellule non infette. La forma più comune di resistenza osservata con aciclovir nei ceppi di Herpes simplex virus (HSV) è stata una carenza nella produzione dell enzima timidina chinasi (TK). Si potrebbe supporre che tali ceppi manifestino resistenza crociata sia ad aciclovir che a penciclovir. Tuttavia è stato dimostrato che penciclovir è attivo nei confronti di un ceppo di HSV resistente ad aciclovir, di recente isolamento e caratterizzato da una DNA polimerasi alterata. Uno studio clinico della durata di un anno condotto in pazienti con epatite B cronica con famciclovir 500 mg tre volte/die verso placebo ha dimostrato che famciclovir è in grado di sopprimere la replicazione virale migliorando significativamente il quadro istologico della patologia. Uno studio clinico condotto in pazienti immunocompetenti con Herpes zoster con famciclovir a dosaggi 250, 500 e 750 mg tre volte/die somministrato entro 48 ore dalla comparsa delle manifestazioni cutanee verso aciclovir ha dimostrato che il tempo alla risoluzione del dolore associato con lo Zoster si è ridotto più velocemente con famciclovir rispetto ad aciclovir. Famciclovir al dosaggio di 250 mg tre volte/die o 125 mg due volte/die si è dimostrato efficace e ben tollerato nel trattamento dell Herpes genitalis primario e ricorrente. In uno studio clinico nella soppressione dell Herpes genitalis nel quale pazienti immunocompetenti sono stati trattati con famciclovir per 4 mesi, l analisi dei ceppi virali ottenuti da 71 pazienti non ha documentato l insorgenza di alcuna resistenza a penciclovir. Uno studio controllato contro placebo, nella soppressione dell Herpes genitalis,in pazienti con immunodeficienza dovuta ad HIV, ha dimostrato che famciclovir, alla posologia di 500 mg due volte al giorno, ha ridotto significativamente i giorni di diffusione, sia sintomatica che asintomatica, del virus Herpes simplex (HSV). Uno studio controllato contro placebo, in pazienti affetti da Herpes zoster, ha dimostrato che famciclovir, alla dose di 500 mg 3 volte al giorno, riduce l incidenza e la durata della neuralgia post-erpetica in maniera statisticamente significativa. In pazienti sopra i 50 anni, l incidenza della neuralgia post-erpetica tre mesi dopo l inizio del trattamento si è ridotta, in maniera statisticamente significativa, al 27% nel gruppo trattato con famciclovir, rispetto al 51% osservato nel gruppo trattato con placebo, e il tempo mediano alla scomparsa della neuralgia post-erpetica è risultato di 100 giorni più breve con famciclovir 500 mg 3 volte al giorno rispetto al placebo (63 giorni con famciclovir 500 mg 3 volte al giorno rispetto a 163 giorni con placebo). In un ampio studio clinico, famciclovir 500 mg tre volte/die si è dimostrato efficace e ben tollerato nel trattamento dello Zoster oftalmico. Massima dose tollerata/die: Famciclovir è risultato ben tollerato in pazienti affetti da Herpes zoster trattati con 750 mg tre volte al giorno per 7 giorni. Allo stesso modo famciclovir è risultato ben tollerato in pazienti affetti da Herpes genitalis che hanno ricevuto fino a 750 mg tre volte al giorno per 5 giorni, e fino a 500 mg tre volte al giorno per 10 giorni. Si è osservata una buona tollerabilità anche in 2 studi della durata di 12 mesi, in cui pazienti affetti da Herpes genitalis sono stati trattati con dosi fino a 250 mg tre volte al giorno. Un risultato di tollerabilità paragonabile a quello sopra descritto è stato osservato in pazienti immunocompromessi affetti da Herpes zoster, che hanno ricevuto fino a 500 mg 3 volte al giorno per 10 giorni, e in pazienti immunocompromessi affetti da Herpes simplex, ai quali sono stati somministrati fino a 500 mg 2 volte al giorno per 7 giorni e 500 mg 2 volte al giorno per 8 settimane. 5.2 Proprietà farmacocinetiche. a) Caratteristiche generali. Dopo somministrazione orale, famciclovir è rapidamente ed ampiamente assorbito e convertito a livello intestinale ed epatico nel suo metabolita attivo penciclovir. L enzima epatico che catalizza la reazione ossidativa è indipendente dal Citocromo P450. La biodisponibilità di penciclovir dopo somministrazione orale di famciclovir è del 77% e la relativa variabilità tra pazienti è bassa. Il picco della concentrazione plasmatica di penciclovir dopo dosi orali di 125 mg, 250 mg e 500 mg di famciclovir è stato di 0,8 μg/ml, 1,6 μg/ml e 3,3 μg/ml rispettivamente e si ottiene circa 45 minuti dopo la somministrazione. Le curve delle concentrazioni plasmatiche in funzione del tempo sono simili sia dopo somministrazione singola che ripetuta (tre volte al giorno e due volte al giorno). L emivita plasmatica di eliminazione di penciclovir, sia dopo somministrazione singola, che dopo somministrazione ripetuta di famciclovir, è di circa 2 ore. Non c è accumulo di penciclovir dopo somministrazione ripetuta di famciclovir. Penciclovir ed il suo desossi precursore sono scarsamente legati alle proteine plasmatiche (meno del 20%). Famciclovir è eliminato principalmente come penciclovir e desossi-penciclovir, entrambi escreti nelle urine, ove non si rilevano concentrazioni di famciclovir immodificato. La secrezione tubulare contribuisce all eliminazione renale. b) Caratteristiche nei pazienti. L infezione non complicata da Herpes zoster non altera in maniera significativa la farmacocinetica di penciclovir dopo somministrazione orale di famciclovir. 5.3 Dati preclinici di sicurezza. Carcinogenesi. In studi della durata di 2 anni, alla dose di 200 mg/kg/die, non si sono osservati cambiamenti. Alla dose massima tollerata, pari a 600 mg/kg/die, in ratti femmine, è stato riportato un incremento dell incidenza di adenocarcinomi mammari, un tumore comune in questa specie di ratti utilizzati negli studi. Tale effetto non è stato riscontrato né in ratti maschi e nemmeno in topi di entrambi i sessi. Genotossicità. Famciclovir è risultato non genotossico in una serie completa di tests in vitro e in vivo, in grado di rivelare mutazione genica, danno cromosomico e danno riparabile al DNA. Penciclovir, analogamente ad altri farmaci della stessa classe, ha causato danno cromosomico, ma non ha indotto né mutazione genica in sistemi cellulari batterici o di mammiferi, né incremento della riparazione di DNA in vitro. Pertanto il reperto è ritenuto privo di significato clinico. Tossicologia riproduttiva. Negli studi di tossicologia famciclovir è risultato ben tollerato. Negli animali da laboratorio è stata osservata una modificazione degenerativa dell epitelio testicolare ed una diminuzione della fertilità (nel ratto maschio), reperto comune per i farmaci di questa classe. Tuttavia tali effetti, riscontrati a dosi di gran lunga superiori a quelle terapeutiche impiegate in clinica, sono risultati reversibili alla sospensione del trattamento. Nell uomo è stato dimostrato che famciclovir non ha effetti significativi sul numero, la morfologia o la motilità degli spermatozoi. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE. 6.1 Elenco degli eccipienti. FAMVIR 500 mg compresse rivestite con film: idrossipropilcellulosa, carbossimetilamido sodico, magnesio stearato, ipromellosa, titanio biossido (E 171), macrogol 4000, macrogol FAMVIR 250 mg e 125 mg compresse rivestite con film: idrossipropilcellulosa, lattosio anidro, carbossimetilamido sodico, magnesio stearato, ipromellosa, titanio biossido (E 171), macrogol 4000, macrogol Incompatibilità. Non pertinente. 6.3 Periodo di validità. FAMVIR 500 mg compresse rivestite con film - 3 anni. FAMVIR 250 mg compresse rivestite con film - 3 anni. FAMVIR 125 mg compresse rivestite con film - 3 anni. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione. Non conservare a temperatura superiore a 30 C. FAMVIR 500 mg compresse rivestite con film: per proteggere dall umidità conservare le compresse nei blister fino al momento dell uso. 6.5 Natura e contenuto del contenitore. FAMVIR 500 mg compresse rivestite con film. Blister di 21 compresse da 500 mg. Blister di 14 compresse da 500 mg. FAMVIR 250 mg compresse rivestite con film. Blister di 21 compresse da 250 mg. Blister di 15 compresse da 250 mg. FAMVIR 125 mg compresse rivestite con film. Blister di 10 compresse da 125 mg Istruzioni per l impiego e la manipolazione. Vedere Sez TITOLARE DELL AUTORIZZA- ZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO. Novartis Farma S.p.A. Largo Umberto Boccioni, Origgio (VA). 8. NUMERO(I) DI AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIO- NE IN COMMERCIO. FAMVIR 500 mg compresse rivestite con film 21 compresse A.I.C. n FAMVIR 500 mg compresse rivestite con film 14 compresse A.I.C. n FAMVIR 250 mg compresse rivestite con film 21 compresse A.I.C. n FAMVIR 250 mg compresse rivestite con film 15 compresse A.I.C. n FAMVIR 125 mg compresse rivestite con film 10 compresse A.I.C. n DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZ- ZAZIONE. FAMVIR 250 mg compresse rivestite con film - 21 compresse: prima autorizzazione: Rinnovo: FAMVIR 500 mg compresse rivestite con film - 21 compresse. FAMVIR 500 mg compresse rivestite con film - 14 compresse. FAMVIR 250 mg compresse rivestite con film - 15 compresse. FAMVIR 125 mg compresse rivestite con film - 10 compresse. Prima autorizzazione: Rinnovo: DATA DI REVISIONE DEL TESTO. Giugno 2005.

11 PROFILO FARMACO-TERAPEUTICO DI FAMCICLOVIR: REVISIONE ED AGGIORNAMENTI Nicoletta Cassano, Gino Antonio Vena Clinica Dermatologica II Dipartimento di Clinica Medica, Immunologia e Malattie Infettive, Università degli Studi di Bari Le molecole attualmente disponibili per il trattamento delle infezioni da virus erpetici di maggiore interesse dermatologico (virus varicella zoster VVZ, e virus herpes simplex HSV di tipo I e II) sono: aciclovir, valaciclovir (profarmaco di aciclovir), famciclovir (profarmaco di penciclovir), e brivudin. Tutti i farmaci sono attivi sui tre virus erpetici, ad eccezione di brivudin, il cui spettro di attività è rivolto contro VZV e HSV-1, anche se il farmaco è registrato soltanto per il trattamento dell herpes zoster. In questa breve revisione sarà focalizzata l attenzione su famciclovir, passando in rassegna i rilievi farmaco-terapeutici salienti e valutando eventuali differenze con gli altri antivirali. Impiego clinico La riattivazione del VZV, responsabile dell herpes zoster, si verifica in circa il 20% della popolazione generale nell arco della propria esistenza. Il rischio aumenta progressivamente con l aumentare dell età del soggetto: in oltre la metà dei casi, infatti, risulta interessata la fascia di età compresa tra 50 e 70 anni. Altri fattori implicati nell insorgenza dell herpes zoster sono rappresentati da condizioni che alterano le difese immunitarie: stress psico-fisici, neoplasie e in particolare quelle linforeticolari, immunosoppressione iatrogena e sindromi associate a immunodepressione (1). Una caratteristica clinica rilevante dell herpes zoster è rappresentata dal dolore, che può comparire già prima dell eruzione cutanea, accompagna la fase acuta in quasi tutti i pazienti e ha un decorso piuttosto imprevedibile. In molti casi, il dolore regredisce parallelamente alla guarigione del rash o poco dopo, mentre in altri casi la sintomatologia acuta cede il passo ad una cronica (nevralgia post-erpetica) senza soluzione di continuo o dopo periodi liberi dal dolore di durata variabile. Anche il rischio di nevralgia post-erpetica e di dolore più duraturo ed intrattabile aumenta con l età. A parte l età, vengono riconosciuti altri fattori in grado di influenzare il rischio di nevralgia post-erpetica, quali severità del dolore prodromico e del dolore associato al rash, estensione del rash, sesso femminile e localizzazione ofltalmica (2,3). Gli studi sull herpes zoster sottolineano l importanza di un intervento precoce con gli antivirali per far fronte al dolore e alla complicanza più temibile, ovvero la nevralgia post-erpetica (4,5), con un rilevante vantaggio in termini di rapporto costo/beneficio, tenuto anche conto del fatto che la gestione terapeutica della nevralgia è molto complessa e non di rado frustrante. Alla luce dei dati disponibili, si può attribuire agli antivirali un importante ruolo nel limitare la replicazione virale (e quindi gli effetti del danno acuto, la possibilità di disseminazione, la contagiosità e le complicanze) e, più in particolare, nel ridurre la durata del dolore e della nevralgia post-erpetica (4). Famciclovir è registrato per il trattamento dell herpes zoster nell immunocompetente al dosaggio di 250mg per tre volte al dì (3x/d) per 7 giorni con la possibilità di raddoppiare la dose a 500mg 3x/d per 7 giorni in caso di herpes oftalmico e nei soggetti a rischio di nevralgia post-erpetica e per 10 giorni negli immunocompromessi. L analisi cumulativa dei risultati degli studi clinici testimonia il positivo impatto di famciclovir sull herpes zoster acuto e sulla nevralgia post-erpetica (6-8). Questi risultati evidenziano inoltre che il controllo della sintomatologia dolorosa si determina più rapidamente con il dosaggio di 500mg 3x/d (6) e che l effetto di famciclovir sulla risoluzione della nevralgia post-erpetica è ancora più positivo nei pazienti con età superiore a 50 anni, notoriamente più a rischio (7). Per quanto concerne l herpes genitale, famciclovir è attivo sia nel trattamento dell infezione primaria e ricorrente sia nella soppressione delle recidive del paziente immunocompetente ed immunocompromesso (9-11). La soppressione delle recidive riveste un ruolo fondamentale non solo per la gestione di pazienti che presentano un numero frequente di recidive, ma anche per impedire la trasmissione del virus bloccando lo shedding virale anche in soggetti asintomatici (11). Un recente studio randomizzato controllato multicentrico ha posto in rilievo la superiorità rispetto al placebo nel trattamento dell herpes genitale recidivante di uno schema posologico alternativo di famciclovir, somministrato alla dose di 1000mg 2x/d per un solo giorno (12). Questo schema di trattamento, al momento off-label, risulterebbe molto vantaggioso nel migliorare la compliance ed il grado di soddisfazione dei pazienti al trattamento. Considerando altre possibilità di impiego off-label di famciclovir, un recente studio versus placebo ha dimostrato l utilità di 1500mg in singola dose o in due dosi da 750mg per un solo giorno, entro un ora dalla comparsa dei sintomi prodromici, nel trattamento delle recidive di herpes labiale (13). Vari schemi posologici si sono dimostrati utili nella profilassi dell infezione da HSV dopo procedure di laser resurfacing (14-16). Farmacocinetica e meccanismo d azione La molecola di famciclovir è molto stabile nel tratto gastroenterico e subisce un rapido e completo assorbimento, che risulta lineare e prevedibile e non sembra sostanzialmente modificato dai pasti. La biodisponibilità è piuttosto costante con minime differenze interindividuali e molto ampio è il volume di distribuzione tissutale (17). Già questi aspetti mettono in luce le prime differenze con gli altri analoghi nucleosidici, dal momento che l assorbimento di aciclovir manca di prevedibilità, e quello di valaciclovir è dose-dipendente, suscettibile di saturazione e influenzabile da ioni organici. Inoltre, la stabilità della molecola di valaciclovir nel lume gastroenterico potrebbe risentire delle variazioni del ph (18). Famciclovir viene convertito rapidamente e pressoché completamente in penciclovir, con reazioni metaboliche indipendenti dal citocromo P450. La biodisponibilità di penciclovir derivato da singola somministrazione orale di famciclovir è di circa il 77%, piuttosto alta se la si confronta con quella di aciclovir derivata da aciclovir come tale (10-20%) e anche dal suo profarmaco valaciclovir (54%) (19). L emivita plasmatica di penciclovir è di circa 2,3 ore; l eliminazione avviene prevalentemente per via renale. Il meccanismo d azione degli analoghi nucleosidici della guanosina, aciclovir e penciclovir, condivide aspetti comuni, coinvolgendo gli stessi target molecolari virali, rappresentati dagli enzimi timidina-chinasi e DNA-polimerasi. L azione dei farmaci ha luogo unicamente in cellule infette, in quanto prevede l attivazione preliminare specifica da parte della timidina-chinasi virale, e non comporta tossicità nei confronti di cellule in attiva replicazione non soggette ad infezione (20). I composti attivi (aciclovir-trifosfato e penciclovir-trifosfato) vengono incorporati nel DNA del virus al posto di molecole di deossiguanosina trifosfato ad opera della DNA-polimerasi virale e in questo modo viene bloccato l allungamento della catena del DNA virale. Esistono tuttavia delle differenze tra aciclovir e penciclovir in termini di farmacocinetica intracellulare e di legame con i target virali. In primo luogo, l affinità di penciclovir per la timidina-chinasi è notevolmente maggiore di quella di aciclovir; questo aspetto si traduce in una conversione facilitata nella forma attiva di penciclovir-trifosfato, rapida (in circa un minuto) e diretta, con modalità lineare stabile nel tempo, a differenza di aciclovir-trifosfato, che si forma invece dopo circa 1 ora e subisce una drastica riduzione dell attività dopo il raggiungimento del picco (19). Di contro, l affinità nei confronti della DNA-polimerasi virale risulta maggiore per aciclovir-trifosfato rispetto a penciclovir-trifosfato. Questo aspetto potrebbe giustificare la persistenza stabile di penciclovir-trifosfato a livello intracellulare in maniera indipendente dai livelli plasmatici ed il rapido consumo intracellulare di aciclovir-trifosfato la cui attività, tra l altro, declina sensibilmente con la caduta dei livelli plasmatici. Alcune evidenze sembrano indicare che l azione antivirale di penciclovir perdura perfino dopo scomparsa del farmaco a livello extracellulare (21). Tutti questi presupposti si traducono in profonde differenze nell emivita intracellulare, che risulta per penciclovir di circa 7-11 ore in cellule infettate da VZV, 10 ore in cellule infettate da HSV-1 e 20 ore in cellule infettate da HSV-2, mentre è al massimo di 1 ora in cellule infettate da VZV, HSV-1 e HSV-2 per aciclovir (e quindi anche valaciclovir) (19). Alcuni dati molto interessanti possono essere inoltre derivati da studi su modelli animali, che hanno confrontato l attività antivirale di famciclovir e valaciclovir, mostrando l effetto più rapido e completo di famciclovir, anche in condizioni di immunodepressione o in caso di somministrazione ritardata rispetto all inoculazione del virus, e per il prolungamento della sua attività anche dopo la fine del trattamento (22,23). Un ulteriore dato di notevole rilievo, non condiviso da aciclovir, è la capacità di penciclovir di indurre apoptosi in vitro nelle cellule infette, che potrebbe essere almeno in parte responsabile della maggiore attività osservata in modelli animali (24). L induzione della morte programmata delle cellule infette potrebbe, infatti, favorire la delimitazione del focolaio d infezione, minimizzando il rischio di disseminazione del virus in fase acuta e la persistenza di un attività replicativa residua. Per quanto concerne la resistenza, l esperienza clinica insegna che il suo sviluppo è un evenienza rara in soggetti immunocompetenti mentre si associa per lo più a condizioni di immunodepressione: si estrinseca attraverso mutazioni a carico di DNA-polimerasi e/o timidina-chinasi. In genere, c è resistenza crociata con aciclovir e penciclovir, ma sono stati anche isolati alcuni ceppi aciclovir-resistenti sensibili a penciclovir (25). Studi in vitro suggeriscono che possono esserci differenze nei fenotipi virali resistenti selezionati da aciclovir e penciclovir (26). Per quanto riguarda brivudin, il suo meccanismo d azione implica sempre l attivazione preliminare da parte della timidina-chinasi virale e di chinasi cellulari, mediante reazioni di fosforilazione, con successiva inibizione della DNA-polimerasi virale. Una differenza sostanziale rispetto ad aciclovir e penciclovir è che brivudin è un analogo della timidina, fatto che giustifica le interazioni farmacologiche con il 5-fluorouracile o altri derivati pirimidinici, a differenza degli analoghi della guanosina, come riportato nella Tabella 1 (27-30). Profilo di tollerabilità La tollerabilità di famciclovir sembra essere molto buona, paragonabile a quella del placebo negli studi clinici. Gli eventi avversi più segnalati in corso di terapia con famciclovir sono: cefalea (9%), nausea (4.5%) e diarrea (2%). Solo raramente questi eventi indesiderati costituiscono causa di interruzione del trattamento, in particolare in meno dell 1% dei casi. L indipendenza dell enzima responsabile dell ossidazione di famciclovir dal citocromo P450 giustifica l assenza di interazioni con i numerosi farmaci metabolizzati mediante il sistema microsomiale annesso al citocromo. Il profilo di tollerabilità viene pertanto preservato anche in pazienti sottoposti a politerapia farmacologica, inclusi gli immunocompromessi e più in particolare i soggetti HIV-positivi. Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti tra famciclovir e numerosi farmaci, come allopurinolo, teofillina, cimetidina, digossina e zidovudina (17,19). Come per gli altri analoghi della guanosina, o per altri farmaci eliminati tramite l emuntorio renale, si deve considerare la possibile riduzione della clearance da parte di farmaci escreti per via renale, come probenecid (27-29). Rispetto alle interazioni farmacologiche riportate nelle schede tecniche degli antivirali (27-30), non sono emerse ulteriori novità a parte la possibilità che l interazione tra micofenolato mofetil e valaciclovir (28) sia probabilmente in grado di indurre effetti clinicamente rilevanti, come suggerito dalla descrizione di un caso di neutropenia verosimilmente correlata all assunzione contemporanea dei due farmaci (31). Un epatopatia cronica ben compensata non richiede cambiamenti nella dose di famciclovir, come dimostrano valutazioni farmacocinetiche effettuate in soggetti con epatite cronica, alcolismo cronico e cirrosi biliare primitiva (32). D altra parte, i numerosi studi con famciclovir in soggetti con epatite HBV-correlata sono un indiretta conferma della tollerabilità in corso di epatopatia. Di contro, sono necessari aggiustamenti posologici in caso di insufficienza renale, come accade per gli altri analoghi della guanosina. A questo proposito, si stanno accumulando sempre più segnalazioni legate alla neurotossicità di aciclovir o valaciclovir prevalentemente in pazienti con insufficienza renale (33-38). Alcuni autori ritengono che la neurotossicità indotta da aciclovir in corso di insufficienza renale sia imprevedibile e possa verificarsi anche con bassi dosaggi (36). Nella Tabella 1 sono riassunte informazioni sul profilo di tollerabilità degli analoghi nucleosidici (27-30).

12 In conclusione, considerando l insieme dei dati finora disponibili, il profilo di tollerabilità di famciclovir rimane favorevole, cosa che rende il farmaco ancora più sicuro in popolazioni di pazienti particolari, come gli anziani e gli immunocompromessi, inclusi i pazienti HIV-positivi (39). Bibliografia 1. Cassano N, Vena GA. Herpes zoster. Novità in tema di terapia. UTET Periodici, Milano, Johnson R, Patrick D. Improving varicella, herpes zoster and zoster-associated pain. International Herpes Management Forum Publication, Coen PG et al. Predicting and preventing post-herpetic neuralgia: Are current risk factors useful in clinical practice? Eur J Pain 2006 Jan 19 [in press]. 4. Kost RG, Straus SE. Postherpetic neuralgia Pathogenesis, treatment, and prevention. N Engl J Med 1996;335: Snoeck R et al. Current pharmacological approaches to the therapy of varicella zoster virus infections. A Guide to treatment. Drugs 1999;57: Degreef H, Famciclovir Herpes Zoster Clinical Study Group. Famciclovir, a new oral antiherpes drug: Results of the first controlled clinical study demonstrating its efficacy and safety in the treatment of uncomplicated herpes zoster in immunocompetent patients. Int J Antimicrob Agents 1994;4: Tyring SK et al. Famciclovir for the treatment of acute herpes zoster: Effects on acute disease and postherpetic neuralgia. Ann Intern Med 1995;123: Dworkin RH et al. Postherpetic neuralgia: Impact of famciclovir, age, rash severity, and acute pain in herpes zoster patients. J Infect Dis 1998;178 (Suppl. 1):S Sacks SL et al. Clinic-initiated, twice-daily oral famciclovir for treatment of recurrent genital herpes: A randomized, double-blind, controlled trial. Clin Infect Dis 2005;4: Romanowski B et al. Efficacy and safety of famciclovir for treating mucocutaneous herpes simplex infection in HIV-infected individuals. AIDS 2000;14: Tyring SK et al. Oral famciclovir for the suppression of recurrent genital herpes: The combined data from two randomized controlled trials. J Cutan Med Surg 2003;7: Aoki FY et al. Single-day, patient-initiated famciclovir therapy for recurrent genital herpes: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Infest Dis 2006;42: Langley RG. Famciclovir for the treatment of recurrent genital and labial herpes lesions. Skin Therapy Lett 2005;10: Alster TS, Nanni CA. Famciclovir prophylaxis of herpes simplex virus reactivation after laser skin resurfacing. Dermatol Surg 1999;25: Wall SH et al. Famciclovir as antiviral prophylaxis in laser resurfacing procedures. Plast Reconstr Surg 1999;104: Bisaccia E, Scarborough D. Herpes simplex virus prophylaxis with famciclovir in patients undergoing aesthetic facial CO2 laser resurfacing. Cutis 2003;72: Crumpacker C. The pharmacological profile of famciclovir. Semin Dermatol 1996;15 (2 Suppl 1): Sinko PJ, Balimane PV. Carrier-mediated intestinal absorption of valacyclovir, the L-valyl ester prodrug of acyclovir: 1. Interactions with peptides, organic anions and organic cations in rats. Biopharm Drug Dispos 1998;19: Stein GE. Pharmacology of new antiherpes agents: Famciclovir and valacyclovir. J Am Pharm Assoc 1997;37: Saltzman R, Boon R. The safety of famciclovir in patients with herpes zoster. Curr Ther Res 1995;56: Earnshaw DL et al. Mode of antiviral action of penciclovir in MRC-5 cells infected with herpes simplex virus type 1 (HSV-1), HSV-2 and varicella-zoster virus. Antimicrob Agents Chemother 1992;36: Thackray AM, Field HJ. Differential effects of famciclovir and valaciclovir on the pathogenesis of herpes simplex virus in a murine infection model including reactivation from latency. J Infect Dis 1996;173: Bacon TH et al. Inhibition of varicella-zoster virus by penciclovir in cell culture and mechanism of action. Antiviral Chem Chemother 1996;7: Shaw MM et al. Ganciclovir and penciclovir, but not acyclovir, induce apoptosis in herpes simplex virus thymidine kinase-transformed baby hamster kidney cells. Antivir Chem Chemother 2001;12: Bacon TH et al. Herpes simplex virus resistance to acyclovir and penciclovir after two decades of antiviral therapy. Clin Microbiol Rev 2003;16: Andrei G et al. In vitro selection of drug-resistant varicella-zoster virus (VZV) mutants (OKA strain): differences between acyclovir and penciclovir? Antiviral Res 2004;61: Zovirax. Scheda tecnica. 28. Zelitrex. Scheda tecnica. 29. Famvir. Scheda tecnica. 30. Brivirac. Scheda tecnica. 31. Royer B et al. A neutropenia suggesting an interaction between valacyclovir and mycophenolate mofetil. Clin Transplant 2003;17: Gill KS, Wood MJ. The clinical pharmacokinetics of famciclovir. Clin Pharmacokinet 1996;31: Okada T et al. Valacyclovir neurotoxicity in a patient with end-stage renal disease treated with continuous ambulatory peritoneal dialysis. Clin Nephrol 2002;58: Almond MK. Aciclovir and valaciclovir neurotoxicity in patients with renal failure. Nephrol Dial Transplant 2003;18: Strumia S et al. Neurotoxicity of acyclovir and valacyclovir in a hemodialyzed patient. Eur J Neurol 2004;11: D Amico M et al. Sulla Mailing List: uso dell acyclovir nei pazienti dializzati. G Ital Nefrol 2005;22: Catalano C, Conforto L. Insufficienza renale acuta e neurotossicità dopo assunzione orale di valaciclovir in due pazienti geriatrici. G Ital Nefrol 2005;22 (Suppl 31):S Carlon R et al. Acute renal failure and severe neurotoxicity following valacyclovir. Intensive Care Med 2005;31: Tyring S. Famiciclovir therapy (Famvir) for herpes simplex and herpes zoster infections. Skin Therapy Lett 2001;6:1-5. Tab. 1 - Effetti indesiderati, interazioni farmacologiche e precauzioni d uso degli analoghi nucleosidici Effetti indesiderati Interazioni Precauzioni Aciclovir Disturbi gastrointestinali, cefalea, astenia, rash. Occasionali reazioni neurologiche reversibili, generalmente in pazienti con insufficienza renale trattati con dosi superiori a quelle raccomandate o con altri fattori predisponenti. Occasionale diffusa caduta dei capelli (relazione incerta); raramente, modesto e transitorio aumento di bilirubina ed enzimi epatici; moderati Probenecid: aumenta permanenza e concentrazione di aciclovir nel sangue. Possibile interferenza con farmaci influenzanti funzione renale (non Riduzione della dose in caso di compromissione della funzionalità renale. Adeguata assunzione di liquidi con alte dosi. aumenti di azotemia e creatinininemia, lieve riduzione di indici ematologici. osservate interazioni rilevanti). Valaciclovir Famciclovir Brivudin Sovradosaggio: effetti gastrointestinali, neurologici ed insufficienza renale Disturbi gastrointestinali, rash, orticaria, prurito, cefalea. Rari: trombocitopenia, dispnea, angioedema e anafilassi, insufficienza renale, aumento reversibile nei test di funzionalità epatica, reazioni neurologiche reversibili (molto raramente coma, per lo più in pazienti con compromissione renale o altri fattori predisponenti o dopo uso di alte dosi). In pazienti immunocompromessi trattati con dosi elevate per lunghi periodi, comparsa di insufficienza renale ed anemia emolitica microangiopatica. Sovradosaggio: dati limitati all uso di aciclovir come tale. In studi clinici: cefalea e nausea, generalmente lievi o moderate, con incidenza simile a placebo e sovrapponibile tra immunocompetenti ed immunocompromessi. Nel post-marketing: vomito, confusione (prevalentemente nell anziano), allucinazioni, vertigini, rash cutanei. Sovradosaggio: segnalati casi con buona tollerabilità. Raramente descritta insufficienza renale in pazienti con nefropatia latente nei quali la posologia non era stata adeguatamente ridotta. In studi clinici: eventi reversibili e generalmente lievi-moderati. Unico evento frequente: nausea (2.1%). Comuni (1-10%): nausea Non comuni (0,1-1%): dispepsia, vomito, dolori addominali, diarrea, flatulenza, costipazione; granulocitopenia, eosinofilia, anemia, linfocitosi, monocitosi; anoressia, cefalea, capogiro, vertigini, sonnolenza, insonnia, astenia, affaticamento; steatosi epatica, aumento degli enzimi epatici, epatite; prurito, rash eritematoso, iperidrosi. Probenecid e cimetidina: aumentano la concentrazione di aciclovir e ne riducono la clearance renale. Cautela (e monitoraggio della funzione renale) in caso d uso di alte dosi in concomitanza a farmaci influenzanti la funzione renale. Micofenolato mofetil: aumenta la concentrazione del suo metabolita inattivo e di aciclovir. Non identificate interazioni clinicamente significative; assenza di interferenza con citocromo P450. Possibile aumento dei livelli plasmatici di penciclovir con probenecid e altri farmaci influenzanti la funzione renale. Nessuna interazione con zidovudina. 5-Fluorouracile e fluoropirimidine: aumentata tossicita' di questi farmaci (potenzialmente fatale). Riduzione della dose in caso di compromissione della funzionalità renale. Rischio di effetti indesiderati neurologici in soggetti con anamnesi di insufficienza renale. Adeguata assunzione di liquidi in pazienti a rischio di disidratazione, soprattutto anziani. Cautela nell uso di alte dosi in caso di insufficienza epatica e trapianto epatico. Riduzione della dose in caso di compromissione della funzionalità renale. Non richieste particolari precauzioni per i pazienti anziani con normale funzione renale e nei pazienti con epatopatia cronica ben compensata. Controindicazioni: chemioterapia antineoplastica, immunocompromessione, malattie epatiche proliferative come epatiti. Non richiesti aggiustamenti posologici in anziani o in pazienti con insufficienza epatica o renale. Cautela durante guida di veicoli, uso di macchinari, o attività svolte senza punto d'appoggio sicuro per la possibilità, seppur rara, di vertigini e sonnolenza.

13 PERIODICO DEL MEDICO DI FAMIGLIA DELLA PROVINCIA DI LECCO Lecco NOVITÀ FISCALI Novità fiscali contenute nel D.L. 4 luglio 2006 n. 223 (G.U 153 del ). Ecco alcune delle novità presenti per gli esercenti arti o professioni nel art. 35 del Decreto Legge 233 entrato in vigore il giorno della pubblicazione: CONTO CORRENTE BANCARIO DEDICATO ALL ATTIVITA (art. 35 comma 12). I professionisti hanno l obbligo di avere uno o più conti correnti bancari o postali ai quali far confluire obbligatoriamente tutte le somme riscosse nell esercizio dell attività professionale e dai quali devono essere effettuati tutti i prelevamenti per il pagamento delle spese. Ciò non significa che sia indispensabile aprire un nuovo controcorrente, si può usare anche il vecchio controcorrente nel quale devono transitare sia i prelevamenti che i versamenti inerenti la attività professionale I compensi professionali devono essere riscossi esclusivamente con i seguenti mezzi di pagamento: 1. assegni non trasferibili 2. bonifici 3. altri mezzi di pagamento bancario o postale 4. sistemi di pagamento elettronico. La norma entrerà in vigore gradualmente: dal 12 agosto 2006 è di 1.000,00 (dal 4 luglio fino fino all 11 agosto era di 100); dal 1 luglio 2007 al 30 giugno sarà 500; dal 1 luglio 2008 scenderà definitivamente a 100. Il vincolo di tracciabilità riguarda gli incassi, mentre per le spese professionali è consentito anche il pagamento in contanti senza limiti di valore (comunque deve esserci un prelevamento dal conto corrente professionale ). OPERAZIONI ESENTI DA IVA L obbligo di apposizione della marca da bollo ( 1,81) sulle fatture esenti da iva, cioè quelle previste dall art. 10 del DPR 633/72 permane per le fatture di importo superiore a 77,47 (le vecchie 150mila lire) LA PLUSVALENZA ENTRA NELLO STUDIO PROFESSIONALE (art. 36 comma 29) Professionisti, con questo provvedimento, sono sempre più vicini al reddito di impresa: dal periodo d imposta 2006, infatti, viene introdotto il concetto di plusvalenza anche per i titolari di reddito di lavoro autonomo. Entrano a far del reddito professionale le plusvalenze e le minusvalenze relative alla cessione di beni strumentali, è altresì imponibile, e soggetto a tassazione separata, il corrispettivo ricevuto per la cessione della clientela o di elementi immateriali comunque riferibili all attività artistica o professionale. Viene inoltre regolamentata l ipotesi della cessione dello studio professionale che, secondo l interpretazione dell Amministrazione finanziaria, doveva rientrare tra i redditi diversi. Sono queste, di fatto, le modifiche di maggiore importanza che, se confermate nella versione definitiva del decreto fiscale varato dal governo venerdì scorso, provocheranno una vera e propria rivoluzione in quelli che sono i concetti sinora conosciuti nella determinazione del reddito di lavoro autonomo. c.r. P.S. Le opinioni espresse nel presente articolo non esime il lettore dal verificare i dati attraverso la lettura attenta del Decreto Legge. N. 1 - Agosto

14 Lecco PERIODICO DEL MEDICO DI FAMIGLIA DELLA PROVINCIA DI LECCO DAL MONDO FARMACEUTICO: TRA DECRETI E PRATICA Qualche chiarimento su Clopidogrel La nota 9 bis, cui è sottoposta la prescrizione di clopidogrel a carico del SSN, recita testualmente: la prescrizione a carico del SSN su diagnosi e piano terapeutico della durata di sei mesi prolungabile a 12 mesi dei centri specializzati (Universitari o delle aziende Sanitarie...) è limitata ai pazienti con: sindromi coronariche acute senza innalzamento del tratto ST (angina instabile e infarto del miocardio senza onda Q) in associazione con ASA a basse dosi. La prescrizione di clopidogrel non è rimborsata per altre indicazioni autorizzate. (nota 9 bis). Provvedimento della Regione è che clopidogrel sia prescritto su piano terapeutico unicamente dal cardiologo. Come si può evincere, la nota (derivante dallo studio CURE) non cita minimamente il tipo di trattamento che il paziente segue dopo la fase acuta della Sindrome Coronarica Acuta; in altri termini, che il paziente venga rivascolarizzato(con STENT) o non indagato a livello coronarografico non influenza minimamente la rimborsabilità di clopidogrel. Il motivo per cui invece è ritenuta così importante la doppia antiaggregazione ASA- Clopidogrel nel dopo stent, è il fatto che esista un rischio di trombosi subacuta (1-3 mesi) o tardiva (fino a 12 mesi), a seconda che lo stent sia metallico o medicato. Ma non è questo il motore della rimborsabilità! In altri termini: un paziente di 90 anni, con angina instabile, che non viene rivascolarizzato per motivi di età, beneficia del trattamento con clopidogrel+ ASA rimborsato per un anno, perchè così riduce il rischio relativo di morte vascolare, infarto e ictus del 20 % (studio CURE, nota 9 bis); un paziente di 45 anni, con un infarto ST elevato (infarto transmurale), che mette 2 stent medicati, beneficia del trattamento con clopidogrel+asa per 8-12 mesi, perchè riduce la probabilità di avere una trombosi tardiva intrastent (dimostrato da chi fornisce stent), ma attualmente NON è RIMBORSATO dal SSN. Escluso il Tramadolo dall elenco degli stupefacenti Con il Decreto del Ministero della salute del , Gazzetta Ufficiale n. 147 del (in vigore dal 15 giorno dopo la pubblicazione) si prende atto degli studi clinici inerenti la tolleranza e la mancanza di dipendenza oltre che il basso rischio di abuso del Tramadolo e pertanto viene escluso dalle tabelle delle sostanze stupefacenti e psicotrope e quindi escluso dalle norme inerenti le stesse. Modalità di dispensazione dei farmaci a base di Flunitrazepam Il decreto del Ministero della salute del 28 giugno 2006 ( Abrogazione del DMS 10 luglio 1992 concernente: normativa per la vendita al pubblico delle preparazioni farmaceutiche per uso orale a base di flunitrazepam ) è entrato in vigore il 13 luglio Con questo decreto viene abrogato il DM del 10 luglio 1992 riguardante la dispensazione del flunitrazepam per cui la prescrizione dello stesso è soggetto ai soli vincoli previsti per gli stupefacenti della tabella II sezione A, non ricompresi nell allegato III bis (medicinali per cura di durata non superiore a trenta giorni) Per cui : a decorrere dal su una ricetta (ricettario stupefacenti) si possono prescrivere una o più confezioni di un solo medicinale a base di flunitrazepam per una cura di durata non superiore ai trenta giorni. m.s & c.r N. 1 - Agosto 2006

15 PERIODICO DEL MEDICO DI FAMIGLIA DELLA PROVINCIA DI LECCO Lecco IN TEMA DI PRIVACY Il Garante ha predisposto il seguente schema di informativa da consegnare (non obbligatoriamente) ai pazienti dei MMG e PLS in occasione della firma del modulo diconsenso Gentili Signori, desidero informarvi che i vostri dati sono utilizzati solo per svolgere attività necessarie per prevenzione, diagnosi, cura, riabilitazione o per altre prestazioni da voi richieste, farmaceutiche e specialistiche. Si tratta dei dati forniti da voi stessi o che sono acquisiti altrove, ma con il vostro consenso, ad esempio in caso di ricovero o di risultati di esami clinici. Anche in caso di uso di computer, adotto misure di protezione per garantire la conservazione e l uso corretto dei dati anche da parte dei miei collaboratori, nel rispetto del segreto professionale. Sono tenuti a queste cautele anche i professionisti (il sostituto, il farmacista, lo specialista) e le strutture che possono conoscerli. I dati non sono comunicati a terzi, tranne quando sia necessario o previsto dalla legge. Si possono fornire informazioni sullo stato di salute a familiari e conoscenti solo su vostra indicazione. In qualunque momento potrete conoscere i dati che vi riguardano, sapere come sono stati acquisiti, verificare se sono esatti, completi, aggiornati e ben custoditi, e far valere i vostri diritti al riguardo. Per attività più delicate da svolgere nel vostro interesse, sarà mia cura informarvi in modo più preciso. (Provvedimento del 19 luglio 2006, Gazzetta Ufficiale n. 183 dell 8 agosto 2006) N. 1 - Agosto

16 Lecco PERIODICO DEL MEDICO DI FAMIGLIA DELLA PROVINCIA DI LECCO IN MERITO AL PRONTO SOCCORSO LEGALE (RISERVATO AGLI ISCRITTI FIMMG) Riceviamo dalla segreteria regionale Ai Segretari provinciali FIMMG Lombardia Giungono notizie al sindacato relative alla vicenda dei medici lombardi segnalati alla Corte dei Conti per iperprescrizione, nell ipotesi di danno erariale. Starebbero pervenendo le notifiche dei primi inviti a controdeduzioni. Qualora qualcuno dei Vostri iscritti ricevesse un invito a produrre controdeduzioni o ricevesse comunque qualsiasi notifica relativa alla materia, è importante che contatti immediatamente la propria segreteria provinciale per l immediata apertura dell assicurazione Tutela Legale (prevista da FIMMG Nazionale l eventuale nomina del legale. L Avv. Paola Ferrari (Pronto Soccorso Legale regionale, per le province che hanno aderito) in ferie dal 10 di Agosto ha dato comunque la propria disponibilità a rispondere agli indagati e iscritti Fimmg che avessero ricevuto l invito a produrre le proprie controdeduzioni. Ci risulta che il termine per presentare le controdeduzioni sarebbe di 45 giorni e che non sarebbe vigente l interruzione feriale dei termini. Si invita quindi a diffondere l informazione ai propri iscritti. La Segreteria regionale FIMMG Ecco una sintesi delle modalità di accesso al pronto soccorso legale per i soli iscritti FIMMG È possibile avere un parere legale su problemi professionali in due modi: 1. Consulto personale in sede: presso la sede regionale Fimmg di Milano, via Teodosio 33, solo su appuntamento con cadenza quindicinale: telefono segreteria (ore ) 2. Consulto on line - seguendo la procedura descritta, è possibile porre un quesito legale e ricevere risposta. Consulto on-line Chi può chiedere il parere legale Questa consulenza è esclusivamente riservata ai medici iscritti alle sezioni provinciali Fimmg Lombardia che hanno aderito all iniziativa (anche per gli iscritti della Provincia di Lecco). Nella procedura di accesso verranno quindi richiesti dati identificativi Valore del parere La risposta al quesito legale viene fornito da professionisti legali. Il parere espresso da questi professionisti rappresenta un indicazione appropriata e ragionevolmente compilata, ma inevitabilmente sintetica, indicativa e incompleta, non essendoci materiali, dettagli e tempi per uno studio accurato del singolo problema. Costituisce pertanto una risposta iniziale e generale al quesito posto, senza risultare vincolante e assoluta nei contenuti e nel suo valore come atto. Eventualmente il consulente può richiedere altri dati o documentazioni. I consulenti hanno comunque la libertà di respingere una richiesta di consulenza per adeguati motivi oppure perché non provenienti da iscritti alle sezioni Fimmg della Lombardia che hanno aderito al servizio. Regole Nel sottoporre il quesito occorre: riferirsi esclusivamente a problemi riguardanti l attività professionale medica essere molto sintetici e precisi evitare di citare persone, luoghi, fatti non rilevanti per la valutazione del caso preferibilmente occultare nomi con sigle Tempi Il tempo medio di arrivo della risposta è di tre giorni lavorativi N. 1 - Agosto 2006

17 Riassunto delle caratteristiche del prodotto 1. Denominazione del medicinale CIPROXIN 250 mg compresse rivestite CIPROXIN 500 mg compresse rivestite CIPROXIN 750 mg compresse rivestite CIPROXIN 500 mg compresse rivestite a rilascio modificato CIPROXIN 1000 mg compresse rivestite a rilascio modificato CIPROXIN 250 mg/5 ml polvere e solvente per sospensione orale 2. Composizione qualitativa e quantitativa CIPROXIN 250 mg compresse rivestite Una compressa rivestita contiene: Principio attivo: ciprofloxacina cloridrato monoidrato: 291 mg (pari a ciprofloxacina 250 mg) CIPROXIN 500 mg compresse rivestite Una compressa rivestita contiene: Principio attivo: ciprofloxacina cloridrato monoidrato: 582 mg (pari a ciprofloxacina 500 mg) CIPROXIN 750 mg compresse rivestite Una compressa rivestita contiene: Principio attivo: ciprofloxacina cloridrato monoidrato: 873 mg (pari a ciprofloxacina 750 mg) CIPROXIN 500 mg compresse rivestite a rilascio modificato Una compressa rivestita contiene: Principio attivo: ciprofloxacina cloridrato monoidrato 334,8 mg e ciprofloxacina 253 mg (complessivamente pari a 500 mg di ciprofloxacina) CIPROXIN 1000 mg compresse rivestite a rilascio modificato Una compressa rivestita contiene: Principio attivo: ciprofloxacina cloridrato monoidrato 669,4 mg e ciprofloxacina 506 mg (complessivamente pari a 1000 mg di ciprofloxacina) CIPROXIN 250 mg/5 ml polvere e solvente per sospensione orale Un flacone contiene: Principio attivo: ciprofloxacina 5 g Per gli eccipienti, vedere sezione Forma farmaceutica Compresse rivestite Compresse rivestite a rilascio modificato Polvere e solvente per sospensione orale 4. Informazioni cliniche 4.1. Indicazioni terapeutiche Adulti Per Ciproxin 250 mg, 500 mg, 750 mg compresse rivestite e Ciproxin 250 mg/5 ml polvere e solvente per sospensione orale: Ciproxin è indicato nel trattamento delle infezioni riportate nel seguito, complicate e non, sostenute da germi patogeni sensibili alla ciprofloxacina: Infezioni delle vie respiratorie. Infezioni dell orecchio medio (otite media) e dei seni paranasali (sinusite). Infezioni del rene e/o delle vie urinarie. nfezioni dell apparato genitale, comprese annessite, gonorrea e prostatite. Infezioni localizzate della cavità addominale (ad esempio infezioni del tratto gastroenterico o delle vie biliari, peritonite). Infezioni della cute e dei tessuti molli. Infezioni ossee ed articolari. Sepsi. Infezioni o rischio di infezioni (profilassi) in pazienti con ridotte difese immunitarie (ad esempio pazienti sottoposti a trattamento immunosoppressivo o neutropenici). Decontaminazione intestinale selettiva in pazienti immunodepressi. Per Ciproxin 500 mg compresse rivestite a rilascio modificato: Esclusivamente infezioni non complicate delle vie urinarie Per Ciproxin 1000 mg compresse rivestite a rilascio modificato: Esclusivamente infezioni complicate e non complicate del rene e/o delle vie urinarie. Per Ciproxin 250 mg, 500 mg compresse rivestite e Ciproxin 250 mg/5 ml polvere e solvente per sospensione orale: Antrace inalatorio (dopo esposizione): per ridurre l incidenza o la progressione della malattia, in seguito ad esposizione per via inalatoria a spore di Bacillus anthracis. Ciproxin risulta attivo nei confronti dei seguenti germi: E. coli, Shigella, Salmonella, Citrobacter, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Hafnia, Edwardsiella, Proteus (indolo-positivo e indolo-negativo), Providencia, Morganella, Yersinia, Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas, Pasteurella, Haemophilus, Campylobacter, Pseudomonas, Legionella, Neisseria, Moraxella, Acinetobacter, Brucella, Staphylococcus, Listeria, Corynebacterium, Chlamydia. Ciproxin si è dimostrato attivo nei confronti del Bacillus anthracis (vedere sezione 5.1). Presentano sensibilità variabile: Gardnerella, Flavobacterium, Alcaligenes, Streptococcus agalactiae, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans, Mycoplasma hominis, Mycobacterium tuberculosis e Mycobacterium fortuitum. Solitamente risultano resistenti: Enterococcus faecium, Ureaplasma urealyticum, Nocardia asteroides. Salvo rare eccezioni, gli anaerobi sono moderatamente sensibili (per esempio Peptococcus, Peptostreptococcus) o resistenti (per esempio Bacteroides). Ciproxin è inefficace contro il Treponema pallidum. Bambini Ciproxin è indicato nel trattamento delle riacutizzazioni polmonari in corso di fibrosi cistica, associate ad infezione da P. aeruginosa, in pazienti pediatrici di età compresa fra i 5 e i 17 anni. Nei pazienti pediatrici, Ciproxin è anche indicato nella profilassi dell antrace inalatorio (dopo esposizione), per ridurre l incidenza o la progressione della malattia, in seguito ad esposizione per via inalatoria a spore di Bacillus anthracis Posologia e modo di somministrazione L uso del prodotto è riservato al trattamento dei pazienti adulti e dei pazienti pediatrici con riacutizzazioni polmonari in corso di fibrosi cistica o che siano stati esposti per via inalatoria a spore di Bacillus anthracis (vedere sezione 4.1.) Adulti Salvo diversa prescrizione medica, si consigliano i seguenti dosaggi orientativi: Indicazioni Dosi singole/giornaliere per adulti compresse numero di misurini sospensione 5% Infezioni delle vie respiratorie a seconda della gravità e del microrganismo 2 x mg 2 x 1-2 Infezioni del rene e/o delle vie urinarie - complicate 2 x mg 2 x infezioni non complicate delle vie urinarie 2 x 250 mg 2 x 1 1 x 500 mg compresse rivestite a rilascio modificato - infezioni complicate e non complicate 1 x 1000 mg del rene e/o delle vie urinarie compresse rivestite a rilascio modificato Gonorrea - extragenitale 2x1/2 - acuta, non complicata 250 mg dose singola 1x1 Diarrea 1-2 x 500 mg 1-2 x 2 Altre infezioni (vedere sezione 4.1) 2 x 500 mg 2 x 2 Infezioni di particolare gravità che minaccino la vita*, quali ad esempio: - polmonite streptococcica - infezioni ricorrenti in pazienti affetti da fibrosi cistica - infezioni ossee ed articolari 2 x 750 mg 2 x 3 - setticemia - peritonite *In particolare, nei casi in cui si isolino germi quali Pseudomonas, Staphylococcus e Streptococcus. Antrace inalatorio (dopo esposizione)** 2 x 500 mg 2 x 2 Anziani I pazienti anziani dovrebbero essere trattati con la dose più bassa possibile in relazione alla gravità della malattia e alla clearance della creatinina. Bambini Le dosi giornaliere raccomandate per i pazienti pediatrici sono le seguenti: Riacutizzazioni polmonari in corso di fibrosi 2 x 20 mg/kg cistica (associate a infezione da P. aeruginosa) (max 1500 mg/die) Antrace inalatorio (dopo esposizione)** 2 x 15 mg/kg (max 1000 mg/die) ** La somministrazione del farmaco deve iniziare il più presto possibile dopo l esposizione accertata o presunta. G /IT.5A Modo di somministrazione Compresse Le compresse (compreso Ciproxin compresse rivestite a rilascio modificato) devono essere deglutite intere con del liquido. Le compresse di Ciproxin a rilascio modificato non devono essere masticate, né divise o frantumate prima dell'assunzione, altrimenti la compressa perde il suo meccanismo di rilascio modificato. Se il paziente dovesse dimenticare di assumere Ciproxin all'ora abituale, può assumerlo più tardi nella giornata. Non deve essere assunta più di una compressa di Ciproxin compresse rivestite a rilascio modificato nello stesso giorno, anche se è stata saltata una dose. Sospensione orale Usare sempre il misurino dosatore graduato per avere la dose esatta. Mezzo misurino (circa 2,5 ml) di CIPROXIN 250 mg/5 ml sospensione orale contiene approssimativamente 125 mg di ciprofloxacina. Un misurino (circa 5 ml) di CIPROXIN 250 mg/5 ml sospensione orale contiene approssimativamente 250 mg di ciprofloxacina. Sia le compresse che la sospensione orale possono venire ingerite indipendentemente dai pasti. L assunzione a stomaco vuoto accelera l assorbimento. In questo caso, le compresse o la sospensione non devono essere assunte insieme con latte, derivati o bevande arricchite con sali minerali (ad es. yogurt, succo d'arancia addizionato di calcio). Tuttavia, il calcio assunto ai pasti con gli alimenti non influenza in modo significativo l'assorbimento della ciprofloxacina. Se il paziente non è in grado di assumere le compresse o la sospensione orale a causa della gravità della malattia o per altre ragioni (ad es. pazienti in nutrizione enterale), si raccomanda di iniziare la terapia con Ciproxin soluzione per infusione endovenosa. Dopo l iniziale somministrazione endovenosa, il trattamento può essere proseguito per via orale. Durata del trattamento La durata del trattamento dipende dalla gravità della malattia, nonché dal suo decorso clinico e batteriologico; il trattamento deve essere proseguito per almeno 3 giorni dopo lo sfebbramento o la scomparsa dei sintomi clinici. In media sono sufficienti: - 1 giorno di trattamento per la gonorrea acuta non complicata, - 3 giorni per le infezioni non complicate delle vie urinarie, - fino a 7 giorni per le infezioni renali, delle vie urinarie e della cavità addominale, giorni nelle infezioni complicate delle vie urinarie e nella pielonefrite acuta non complicata - per l'intera durata della fase neutropenica, nei pazienti con ridotte difese immunitarie, - fino ad un massimo di 2 mesi, nel caso di osteomielite, - per un periodo compreso tra i 7 ed i 14 giorni, in tutte le altre infezioni. In caso di infezioni streptococciche, il trattamento deve protrarsi almeno per 10 giorni, a causa del rischio di complicanze tardive. Anche le infezioni sostenute da Chlamydia dovrebbero essere trattate per un periodo minimo di 10 giorni. Antrace inalatorio (dopo esposizione) negli adulti e nei bambini La durata complessiva del trattamento con ciprofloxacina è di 60 giorni. Bambini Nelle riacutizzazioni polmonari in corso di fibrosi cistica in pazienti pediatrici, la durata del trattamento raccomandata è di giorni. Posologia in caso di ridotta funzionalità renale ed epatica Adulti 1. Ridotta funzionalità renale 1.1 Quando la clearance della creatinina è compresa tra 31 e 60 ml/min/1,73 m2 oppure quando la concentrazione sierica della creatinina è compresa tra 1,4 e 1,9 mg/100 ml, la dose massima giornaliera dovrebbe essere di 1000 mg nel caso di somministrazione del farmaco per via orale. 1.2 Quando la clearance della creatinina è inferiore o uguale a 30 ml/min/1,73 m2 oppure quando la concentrazione sierica della creatinina è superiore o uguale a 2,0 mg/100 ml, la massima dose giornaliera dovrebbe essere di 500 mg in caso di somministrazione orale. 2. Ridotta funzionalità renale + emodialisi Le raccomandazioni espresse al punto 1.2 si applicano anche ai pazienti emodializzati ai quali il farmaco andrebbe somministrato nei giorni di dialisi dopo la stessa. 3. Ridotta funzionalità renale + dialisi peritoneale ambulatoriale continua Per i pazienti in dialisi peritoneale ambulatoriale continua, il dosaggio giornaliero consigliato di Ciproxin per via orale è di 1 compressa da 500 mg oppure 2 compresse da 250 mg. 4. Ridotta funzionalità epatica Non è necessaria alcuna modifica di dosaggio. 5. Ridotta funzionalità renale ed epatica Nel caso in cui sia la funzionalità renale, sia quella epatica siano ridotte, si faccia riferimento alla posologia indicata ai paragrafi 1.1 e 1.2. Bambini La somministrazione a bambini con ridotta funzionalità renale ed epatica non è stata oggetto di sperimentazione Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Il medicinale è inoltre controindicato nei soggetti con ipersensibilità agli altri antibiotici chinolonici. Precedenti tendinopatie con fluorochinolonici. Non essendone stata stabilita la sicurezza d impiego e, in particolare, non potendosi escludere la possibilità di danni alle cartilagini articolari negli organismi non ancora sviluppati, Ciproxin non deve essere somministrato nelle donne in stato di gravidanza, durante l allattamento, nei pazienti in età pediatrica e nei ragazzi con incompleto sviluppo scheletrico, fatta eccezione per quanto previsto nella sezione Speciali avvertenze e opportune precauzioni per l uso Uso pediatrico: L utilizzo in età pediatrica di Ciproxin riveste carattere eccezionale ed è limitato a due sole indicazioni: Trattamento delle riacutizzazioni polmonari in corso di fibrosi cistica, associate ad infezione da Pseudomonas aeruginosa, in pazienti pediatrici di età compresa fra i 5 e i 17 anni. In tal caso, l inizio del trattamento è subordinato all identificazione microbiologica dell agente etiologico e della sua sensibilità all antibiotico. Per l indicazione suddetta, al fine di consentire il prosieguo a domicilio di un trattamento iniziato in ambiente ospedaliero, è richiesta una prescrizione dello specialista. Antrace inalatorio (dopo esposizione). Per quest ultima indicazione, la valutazione del rapporto rischio-beneficio depone a favore dell impiego di Ciproxin nei pazienti pediatrici. Per informazioni sulla posologia pediatrica nell antrace inalatorio (dopo esposizione), si prega di fare riferimento alle sezioni 4.1 e 5.1. L impiego di Ciproxin compresse rivestite a rilascio modificato nei pazienti di età inferiore ai 18 anni non è raccomandato. Apparato digerente: Se durante o dopo la terapia dovesse comparire diarrea grave e persistente, va informato immediatamente il medico poiché questi potrebbero essere i sintomi di una grave patologia enterica (colite pseudomembranosa pericolosa per la vita, con possibile esito fatale), che va trattata immediatamente. In questi casi sospendere subito Ciproxin e adottare una terapia adeguata (p. es. vancomicina orale, 4 x 250 mg/die). In tale evenienza è controindicato l uso di farmaci che inibiscono la peristalsi. È possibile osservare un aumento transitorio dei valori delle transaminasi e della fosfatasi alcalina, oppure ittero colestatico, soprattutto in pazienti con preesistenti danni epatici. Sistema nervoso: Ciproxin deve essere usato con cautela, valutando attentamente il rapporto rischio/beneficio, nei pazienti anziani e nei pazienti con alterazioni del Sistema Nervoso Centrale (quali epilessia e/o ridotta soglia convulsiva, pregressi episodi convulsivi, riduzione del flusso ematico cerebrale, alterazioni organiche cerebrali od ictus), in quanto questi soggetti risultano maggiormente a rischio per la potenziale comparsa di effetti collaterali a carico del Sistema Nervoso Centrale. In alcuni casi, si sono manifestate reazioni a carico del Sistema Nervoso Centrale già dopo la prima somministrazione di Ciproxin. In casi sporadici, depressione o reazioni psicotiche possono evolvere a comportamenti di tipo autolesionistico. Nel caso si verifichi questa evenienza interrompere il trattamento e consultare immediatamente il medico. Ipersensibilità: In taluni casi, si sono verificate reazioni allergiche e di ipersensibilità già dopo la prima somministrazione. In tale evenienza consultare immediatamente il medico. Le reazioni anafilattiche/anafilattoidi possono, molto raramente, progredire fino a shock pericolosi per la sopravvivenza, a volte dopo la prima somministrazione. In questi casi è necessario interrompere la somministrazione di Ciproxin ed instaurare un'adeguata terapia (ad esempio il trattamento dello shock). Apparato muscolo-scheletrico: In casi sporadici in corso di terapia con fluorochinolonici si possono manifestare infiammazioni e lesioni con rottura dei tendini. Alla comparsa dei primi segni di tendinite, quali dolore e/o edema, interrompere il trattamento, mettersi a completo riposo ed avvisare il proprio medico per l adozione delle opportune misure terapeutiche. Fattori predisponenti alla rottura dei tendini, soprattutto a carico del tendine d Achille, sono età superiore a 60 anni, esercizio fisico intenso, trattamento a lungo termine con corticosteroidi, fase precoce di deambulazione di pazienti a letto. Il prodotto dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti affetti da miastenia. Cute ed annessi: La ciprofloxacina può provocare reazioni di fotosensibilità. I pazienti che assumono ciprofloxacina devono evitare l esposizione diretta alla luce solare eccessiva od ai raggi ultravioletti. Qualora si manifestino segni di fotosensibilizzazione (ad es. reazioni cutanee a tipo scottatura solare), interrompere il trattamento. Rene e vie urinarie: È possibile la comparsa di cristalluria, in presenza di urina a ph neutro od alcalino, pertanto i pazienti in trattamento dovrebbero essere ben idratati ed in tali pazienti sarà bene evitare un eccessiva alcalinità delle urine. Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore o uguale a 30 ml/min/1,73 m2 oppure concentrazione sierica della creatinina superiore o uguale a 2,0 mg/100 ml) non è indicato l'impiego di Ciproxin 1000 mg compresse rivestite a rilascio modificato. Miscellanea L uso prolungato e ripetuto del prodotto può dare origine a superinfezioni da germi non sensibili, compresi i funghi, che richiedono l adozione di adeguate misure terapeutiche. L attività della ciprofloxacina sul Mycobatterio tubercolare può determinare la negativizzazione della ricerca del B.K. La ciprofloxacina dovrebbe essere usata con cautela nei pazienti affetti da deficit di G6PD per la possibile comparsa di reazioni emolitiche. Il farmaco non è da considerarsi di prima scelta nel trattamento ambulatoriale della polmonite da Streptococcus pneumoniae. La sospensione orale contiene saccarosio, quindi non è adatta per i soggetti con intolleranza ereditaria al fruttosio, sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio o deficit di saccarasi-isomaltasi. Tenere il medicinale fuori dalla portata dei bambini Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione La somministrazione concomitante per via orale di ciprofloxacina e farmaci contenenti cationi multivalenti e supplementi minerali (ad es. calcio, magnesio, alluminio, ferro), sucralfato od antiacidi e formulazioni altamente tamponate (per esempio antiretrovirali), contenenti magnesio, alluminio o calcio, riduce l assorbimento di ciprofloxacina. Di conseguenza la ciprofloxacina dovrebbe essere somministrata 2 ore prima o almeno 4 ore dopo l assunzione di questi preparati. Tali restrizioni d uso non si applicano agli antiacidi appartenenti alla classe degli H2 antagonisti. Dev essere evitata la somministrazione concomitante a digiuno di ciprofloxacina con latte, derivati o bevande arricchite con sali minerali (ad es. yogurt o succo d'arancia addizionato di calcio), poiché l'assorbimento della ciprofloxacina potrebbe ridursi. Tuttavia, il calcio assunto ai pasti con gli alimenti non influenza in modo significativo l'assorbimento. G /IT.5A

18 La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e omeprazolo dà luogo ad una lieve riduzione della Cmax e dell'auc della ciprofloxacina. La somministrazione concomitante di Ciproxin e teofillina può indurre un aumento indesiderato della concentrazione plasmatica di quest'ultima e ciò può indurre la comparsa di effetti collaterali teofillina-indotti; in casi molto rari tali effetti collaterali possono essere pericolosi per la vita o fatali. Pertanto, in caso di terapie associate è consigliabile controllare la teofillinemia, eventualmente riducendo la dose della teofillina. La ciprofloxacina può interferire con il metabolismo della caffeina ed aumentarne gli effetti. Gli studi condotti sugli animali hanno dimostrato che l associazione di dosi molto elevate di chinoloni (inibitori della girasi) con alcune sostanze anti-infiammatorie non steroidee (ma non l acido acetilsalicilico) può provocare la comparsa di convulsioni. L'associazione ciprofloxacina e ciclosporina ha fatto registrare un aumento transitorio della creatininemia: di conseguenza, nei pazienti trattati con tale associazione è necessario controllare frequentemente (due volte alla settimana) questo parametro ematochimico. La somministrazione concomitante di Ciproxin e warfarin può aumentare l'azione di quest'ultimo. In casi particolari la somministrazione concomitante di Ciproxin e glibenclamide può intensificare l'azione di quest'ultima (ipoglicemia). Il probenecid interferisce con l'escrezione renale della ciprofloxacina; la loro contemporanea somministrazione, determina un aumento delle concentrazioni sieriche di ciprofloxacina. Il trasporto tubulare renale del metotrexate può venire inibito dalla somministrazione concomitante di ciprofloxacina, con conseguente potenziale incremento dei livelli plasmatici di metotrexate. Questo potrebbe aumentare il rischio di reazioni tossiche associate al metotrexate. Pertanto, qualora sia indicata la terapia concomitante con ciprofloxacina, i pazienti in trattamento con metotrexate dovranno essere tenuti sotto attenta e costante osservazione. La metoclopramide accelera l'assorbimento della ciprofloxacina determinando un accorciamento del tempo necessario per raggiungere le massime concentrazioni plasmatiche. Non è stato osservato alcun effetto sulla biodisponibilità della ciprofloxacina Gravidanza e allattamento Non essendone stata stabilita la sicurezza d impiego e, in particolare, non potendosi escludere la possibilità di danni alle cartilagini articolari negli organismi non ancora sviluppati, Ciproxin non deve essere somministrato nelle donne in stato di gravidanza, durante l allattamento, nei pazienti in età pediatrica e nei ragazzi con incompleto sviluppo scheletrico, fatta eccezione per quanto previsto nella sezione 4.1. Gli studi sull'animale non hanno comunque evidenziato alcun effetto teratogeno (vedere sezione 4.3.) 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Ciproxin può alterare la capacità individuale di reazione, anche se usato a dosaggio normale, in maniera tale da influenzare la guida di automobili e l'uso di macchine. Ciò vale in particolar modo con l'assunzione contemporanea di alcol Effetti indesiderati Le reazioni avverse più comuni basate sulle sperimentazioni cliniche (condotte impiegando le formulazioni orali e parenterali) e classificate per frequenza ed apparato sono: Frequenza d incidenza 1% <10% Apparato digerente: nausea, diarrea Cute ed annessi: eruzione cutanea Frequenza d incidenza 0,1% <1% Organismo nel suo complesso: dolore addominale, moniliasi, astenia (sensazione generale di debolezza, stanchezza) Apparato digerente: aumento dei livelli di SGOT, aumento dei livelli di SGPT, vomito, dispepsia, alterazione dei test di funzionalità epatica, aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, anoressia, flatulenza, iperbilirubinemia Sistema emo-linfatico: eosinofilia, leucopenia Disordini metabolici e nutrizionali: aumento dei livelli di creatinina, aumento dei livelli di azoto ureico Apparato muscolo-scheletrico: artralgia (dolore articolare) Sistema nervoso: cefalea, senso di instabilità, insonnia, agitazione, confusione Cute ed annessi: prurito, eruzione maculo-papulare, orticaria Organi di senso: disgeusia Frequenza d incidenza 0,01% <0,1% Organismo nel suo complesso: dolore, dolore alle estremità, dolore lombare, dolore toracico Apparato cardiovascolare: tachicardia, emicrania, sincope (svenimento) vasodilatazione (vampata di calore), ipotensione Apparato digerente: moniliasi (orale), ittero, ittero colestatico, colite pseudomembranosa Sistema emo-linfatico: anemia, leucopenia (granulocitopenia), leucocitosi, alterazione dei valori di protrombina, trombocitopenia, trombocitosi Ipersensibilità: reazione allergica, febbre da farmaco, reazione anafilattoide (anafilattica) Disordini metabolici e nutrizionali: edema (periferico, vascolare, del volto), iperglicemia Apparato muscolo-scheletrico: mialgia (dolore muscolare), disturbo articolare (tumefazione articolare) Sistema nervoso: allucinazione, sudorazione, parestesia (paralgesia periferica), ansia, incubi notturni, depressione, tremore, convulsioni, ipoestesia Apparato respiratorio: dispnea, edema laringeo Cute ed annessi: reazione di fotosensibilità Organi di senso: tinnito, perdita transitoria dell udito (soprattutto per le alte frequenze), disturbo visivo, diplopia, cromatopsia, compromissione del gusto Apparato uro-genitale: insufficienza renale acuta, alterazione della funzione renale, moniliasi vaginale, ematuria, cristalluria, nefrite interstiziale Frequenza d incidenza <0,01% Apparato cardiovascolare: vasculite (petecchie, bolle emorragiche, papule, formazione di croste) Apparato digerente: moniliasi (gastrointestinale), epatite Sistema emo-linfatico: anemia emolitica Ipersensibilità: shock (anafilattico, pericoloso per la vita), eruzione cutanea pruriginosa Disordini metabolici e nutrizionali: aumento dei livelli di amilasi, aumento dei livelli di lipasi Apparato muscolo-scheletrico: miastenia Sistema nervoso: convulsioni tipo grande male, alterazione della deambulazione (instabile) Cute ed annessi: petecchie, eritema multiforme (varietà minor), eritema nodoso Le reazioni avverse più comuni basate sulle segnalazioni spontanee e classificate per frequenza, calcolata sulla popolazione esposta al farmaco, ed apparato sono: Frequenza d incidenza <0,01% Apparato digerente: necrosi epatica (molto raramente evolvente ad insufficienza epatica pericolosa per la vita), colite pseudomembranosa pericolosa per la vita, con possibile esito fatale, pancreatite Sistema emo-linfatico: petecchie (emorragie cutanee puntiformi), pancitopenia, agranulocitosi, pancitopenia (pericolosa per la vita), depressione midollare (pericolosa per la vita) Apparato muscolo-scheletrico: tendinite (prevalentemente al tendine d Achille), rottura parziale o completa di tendine (prevalentemente del tendine d'achille), esacerbazione dei sintomi di miastenia grave Sistema nervoso: psicosi, ipertensione endocranica Cute ed annessi: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), eritema fisso Ipersensibilità: reazione a tipo malattia da siero Organi di senso: parosmia (compromissione dell'olfatto), anosmia (generalmente reversibile con la sospensione del trattamento) Anche se non sono riportate per Ciproxin sono possibili reazioni indesiderate note per gli altri chinoloni Sovradosaggio In caso di massiccio sovradosaggio acuto in seguito a somministrazione orale, è stata riportata in alcuni casi tossicità renale reversibile. Attualmente non sono noti degli antidoti specifici e pertanto si consigliano le consuete misure di emergenza, tra le quali può essere impiegata anche l emodialisi e la dialisi transperitoneale. Si raccomanda di mantenere sotto controllo la funzione renale e di somministrare degli antiacidi contenenti calcio o magnesio, che riducono l assorbimento di Ciproxin. Solamente una piccola quantità di Ciproxin (<10%) viene eliminata con la emodialisi o la dialisi peritoneale. Mantenere adeguata idratazione. 5. Proprietà farmacologiche 5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: antibatterico per uso sistemico appartenente alla classe dei fluorochinoloni Codice atc: J01MA02 La ciprofloxacina è un antibiotico di sintesi ad ampio spettro d'azione. In vitro, è efficace praticamente contro tutti i patogeni gram-negativi, compreso lo Pseudomonas aeruginosa e taluni gram-positivi, quali stafilococchi e streptococchi. Gli anaerobi sono generalmente meno sensibili. La ciprofloxacina ha una rapida azione battericida, che si manifesta sia nella fase proliferativa che nella fase di quiescenza. Durante la fase proliferativa di un batterio ha luogo un avvolgimento e svolgimento segmentale dei cromosomi. Un enzima, chiamato DNA-girasi, ha un ruolo decisivo in questo processo. La ciprofloxacina inibisce questo enzima, impedendo la lettura dal cromosoma delle informazioni vitali e determinando così l arresto del metabolismo batterico. La resistenza alla ciprofloxacina si sviluppa lentamente e per stadi successivi (tipo multistep ). Lo sviluppo di resistenza mediata da plasmidi, quale si verifica con gli antibiotici - lattamici, aminoglicosidi e tetracicline, non è mai stata osservata con la ciprofloxacina. È di interesse clinico che i batteri portatori di plasmidi mantengono completa sensibilità alla ciprofloxacina. Grazie al particolare meccanismo d azione, non sussiste inoltre alcuna resistenza crociata con tutte le altre sostanze antibiotiche non chinoloniche. Ciproxin risulta pertanto altamente efficace anche in presenza di batteri resistenti, ad es. a aminoglicosidi, penicilline, cefalosporine, tetracicline e ad altri antibiotici. Si osserva resistenza parallela con altri inibitori della girasi. Tuttavia, data l elevata sensibilità primaria della maggior parte dei germi alla ciprofloxacina, con quest'ultima la resistenza parallela risulta meno pronunciata. Pertanto, il farmaco risulta spesso efficace su patogeni resistenti agli inibitori della girasi meno attivi. Per la sua struttura chimica, la ciprofloxacina è efficace sui batteri produttori di -lattamasi. La ciprofloxacina può essere impiegata in associazione ad un altro antibiotico. Gli studi in vitro con i patogeni abitualmente sensibili, eseguiti con ciprofloxacina associata ad antibiotici -lattamici ed aminoglicosidi, hanno mostrato prevalentemente effetti additivi o indifferenti; un aumento sinergico dell efficacia era relativamente raro ed effetti antagonistici rarissimi. I possibili farmaci d'associazione comprendono: per pseudomonas azlocillina, ceftazidima per streptococchi mezlocillina, azlocillina, altri antibiotici -lattamici efficaci per stafilococchi antibiotici -lattamici, in particolare isoxazolilpenicilline, vancomicina per anaerobi metronidazolo, clindamicina G /IT.5A Antrace inalatorio - ulteriori informazioni Il fondamento di questa indicazione è costituito dalle concentrazioni sieriche di ciprofloxacina raggiunte nell uomo. Sulla base dei risultati ottenuti nella scimmia, questo parametro viene considerato un indice in grado di predire il beneficio clinico del farmaco. Le concentrazioni sieriche medie di ciprofloxacina raggiunte nei pazienti, sia adulti che pediatrici, sottoposti a trattamento orale ed endovenoso, sono pari o superiori a quelle che, nel modello di antrace inalatorio nella scimmia rhesus, sono risultate associate ad un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza (vedere sezioni 4.1 e 5.2). La farmacocinetica della ciprofloxacina è stata valutata nell uomo in diverse sottopopolazioni. Negli adulti, la concentrazione sierica media di picco allo stato stazionario è pari a 2,97 μg/ml con un regime orale di 500 mg ogni 12 ore, ed a 4,56 μg/ml con un regime e.v. di 400 mg ogni 12 ore. Per entrambi i regimi citati, la concentrazione sierica media di valle allo stato stazionario è pari a 0,2 μg/ml. In uno studio condotto in 10 pazienti pediatrici di età compresa fra i 6 ed i 16 anni, dopo due infusioni endovenose di 10 mg/kg della durata di 30 minuti, somministrate a distanza di 12 ore, si è ottenuta una concentrazione plasmatica media di picco di 8,3 μg/ml, con concentrazioni di valle comprese fra 0,09 e 0,26 μg/ml. Dopo la seconda infusione endovenosa, il passaggio al regime orale di 15 mg/kg ogni 12 ore ha dato luogo, dopo la prima dose orale, ad una concentrazione media di picco di 3,6 μg/ml. I dati di sicurezza a lungo termine, riguardanti fra l altro gli effetti sulla cartilagine, in seguito alla somministrazione di ciprofloxacina a pazienti pediatrici, sono limitati (vedere sezione 4.4 per ulteriori informazioni). È stato condotto uno studio controllato con placebo, in scimmie rhesus esposte per via inalatoria ad una dose media di 11 DL50 (intervallo 5-30 DL50) di spore di B. anthracis (~5,5 x 105). La concentrazione minima inibente (MIC) della ciprofloxacina per il ceppo di antrace usato in questo studio era di 0,08 μg/ml. Negli animali studiati, allo stato stazionario, le concentrazioni sieriche medie di ciprofloxacina raggiunte al Tmax atteso (1 ora dopo la somministrazione orale) erano comprese fra 0,98 e 1,69 μg/ml, mentre le concentrazioni medie di valle, 12 ore dopo la somministrazione, erano comprese fra 0,12 e 0,19 μg/ml. Negli animali trattati con ciprofloxacina orale, per 30 giorni a partire da 24 ore dall esposizione, la mortalità dovuta all antrace è stata significativamente inferiore (1/9), rispetto al gruppo placebo (9/10) [p = 0,001]. L unico animale deceduto di antrace nel gruppo ciprofloxacina è giunto a morte dopo il completamento del periodo di trattamento di 30 giorni Proprietà farmacocinetiche Assorbimento In seguito a somministrazione orale di una compressa di Ciproxin da 250 mg, 500 mg e 750 mg, la ciprofloxacina viene assorbita rapidamente ed ampiamente, prevalentemente a livello dell intestino tenue, raggiungendo concentrazioni sieriche di picco in 1-2 ore. Concentrazioni sieriche medie di ciprofloxacina (mg/l) dopo somministrazione orale [tempo dall assunzione] tempo (h) 250 mg 500 mg 750 mg 0,5 0,9 1,7 2,9 1,0 1,3 2,5 3,5 2,0 0,9 2,0 2,9 4,0 0,5 1,3 1,7 8,0 0,3 0,6 0,8 12,0 0,2 0,4 0,5 La biodisponibilità assoluta del farmaco è pari al 70-80%. La concentrazione sierica massima (Cmax) e l area totale sottesa alla curva concentrazione/tempo (AUC) aumentano in maniera proporzionale alla dose. Il confronto dei parametri farmacocinetici a regimi posologici di 2 e 3 volte al giorno non ha indicato il verificarsi di accumulo né per la ciprofloxacina né per i suoi metaboliti. Un infusione e.v. di 200 mg in 60 minuti o la somministrazione orale di 250 mg, entrambe ad intervalli di 12 ore, producono un area sottesa alla curva concentrazione/tempo (AUC) equivalente. Analogamente, un infusione e.v. di 400 mg in 60 minuti o la somministrazione orale di 500 mg, entrambe ad intervalli di 12 ore, sono bioequivalenti in termini di AUC. La dose endovenosa di 400 mg, somministrata in 60 minuti ogni 12 ore, produce una concentrazione sierica di picco (Cmax) simile a quella che si osserva con una dose orale di 750 mg. Un infusione e.v. di 400 mg in 60 minuti ogni 8 ore è equivalente, in termini di AUC, ad un regime orale di 750 mg ogni 12 ore. Compresse rivestite a rilascio modificato Le compresse di Ciproxin a rilascio modificato sono formulate in modo da rilasciare il principio attivo più lentamente delle compresse a rilascio immediato. Circa il 35% della dose è contenuto in una componente a rilascio immediato, mentre il restante 65% è contenuto in una matrice a rilascio prolungato. Tutta la dose viene rilasciata prima che la compressa abbia raggiunto il tratto distale dell intestino tenue. La farmacocinetica di Ciproxin compresse rivestite a rilascio modificato non viene modificata dalla contemporanea assunzione di cibo. Ciproxin 500 mg compresse rivestite a rilascio modificato In seguito alla somministrazione orale delle compresse di Ciproxin 500 mg compresse rivestite a rilascio modificato, la ciprofloxacina viene assorbita rapidamente e quasi completamente. L area sottesa alla curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC) dopo dose singola è pari a 7,24 mg h/l (media geometrica). Concentrazioni plasmatiche massime di 1,42 mg/l (media geometrica) vengono raggiunte da 1 a 4 ore dopo la somministrazione. Allo stato stazionario la biodisponibilità relativa ammonta a circa il 97% (intervallo di confidenza al 90%: %), a conferma dell equivalenza della formulazione, per quanto attiene all esposizione sistemica, rispetto ad una dose equipotente del trattamento standard al regime di 250 mg b.i.d.. L esposizione al farmaco in termini di AUC allo stato stazionario è approssimativamente pari a 7,77 mg h/l (media geometrica). Durante il trattamento con Ciproxin 500 mg compresse rivestite a rilascio modificato al regime di una compressa al giorno, concentrazioni di picco di circa 1,54 mg/l (media geometrica) vengono raggiunte da 1 a 2,5 ore dall assunzione. L emivita terminale è approssimativamente pari a 5 ore. Allo stato stazionario, le concentrazioni plasmatiche di valle di ciprofloxacina, al termine dell intervallo fra le somministrazioni (C24,ss), sono pari a 0,033 mg/l (media geometrica). Allo stato stazionario non si osserva accumulo del farmaco. La tabella che segue mostra le concentrazioni urinarie di ciprofloxacina (mg/l) dopo dose singola e allo stato stazionario, in seguito a monosomministrazione giornaliera di Ciproxin 500 mg compresse rivestite a rilascio modificato [media (intervallo)]. Tempo dalla somministrazione (punto intermedio dell intervallo di raccolta delle urine, intervallo di raccolta) 2 h (0 4 h) 6 h (4 8 h) 10 h (8 12 h) 18 h (12 24 h) Concentrazioni in mg/l: media (intervallo) Singola dose 338 (70 896) 137 (26 289) 57 (7,5 174) 27 (12 55) Stato stazionario 368 (73 968) 166 (30 298) 53 (15 143) 30 (7,7 71) Ciproxin 1000 mg compresse rivestite a rilascio modificato In seguito alla somministrazione orale delle compresse di Ciproxin 1000 mg compresse rivestite a rilascio modificato, la ciprofloxacina viene assorbita rapidamente e quasi completamente. L area sottesa alla curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC) dopo dose singola è pari a 15,3 mg h/l (media geometrica). Concentrazioni plasmatiche massime di 2,70 mg/l (media geometrica) vengono raggiunte da 1 a 4 ore dopo la somministrazione. Allo stato stazionario la biodisponibilità relativa ammonta a circa il 98% (intervallo di confidenza al 90%: %), a conferma dell equivalenza della formulazione, per quanto attiene all esposizione sistemica, rispetto ad una dose equipotente del trattamento standard al regime di 500 mg b.i.d.. L esposizione al farmaco in termini di AUC allo stato stazionario è approssimativamente pari a 16,0 mg h/l (media geometrica). Durante il trattamento con Ciproxin 1000 mg compresse rivestite a rilascio modificato al regime di una compressa al giorno, concentrazioni di picco di circa 3,0 mg/l (media geometrica) vengono raggiunte da 1 a 4 ore dall assunzione. L emivita terminale è approssimativamente pari a 5 ore. Allo stato stazionario, le concentrazioni plasmatiche di valle di ciprofloxacina, al termine dell intervallo fra le somministrazioni (C24,ss), sono pari a 0,087 mg/l (media geometrica). Allo stato stazionario non si osserva accumulo del farmaco. La tabella che segue mostra le concentrazioni urinarie di ciprofloxacina (mg/l) dopo dose singola e allo stato stazionario, in seguito a monosomministrazione giornaliera di Ciproxin 1000 mg compresse rivestite a rilascio modificato [media (intervallo)] Tempo dalla somministrazione (punto intermedio dell intervallo di raccolta delle urine, intervallo di raccolta) 2 h (0 4 h) 6 h (4 8 h) 10 h (8 12 h) 18 h (12 24 h) Concentrazioni in mg/l: media (intervallo) Singola dose 397 ( ) 294 ( ) 121 (11 581) 58 (8,6 198) Stato stazionario 589 ( ) 359 ( ) 160 (36 843) 65 (5,3 204) Sospensione orale La farmacocinetica di Ciproxin sospensione orale è praticamente identica a quella delle compresse. Distribuzione Il legame della ciprofloxacina alle proteine plasmatiche è basso (20-30%) e la sostanza è presente nel plasma in gran parte in forma non ionizzata. La ciprofloxacina può diffondere liberamente nello spazio extravascolare. Il grande volume di distribuzione allo stato stazionario, di 2-3 l/kg di peso corporeo, indica che la ciprofloxacina penetra nei tessuti, raggiungendovi concentrazioni nettamente superiori ai corrispondenti livelli sierici. Metabolismo Sono state riscontrate piccole concentrazioni di 4 metaboliti, identificati come desetilenciprofloxacina (M1), sulfociprofloxacina (M2), ossociprofloxacina (M3) e formilciprofloxacina (M4). I metaboliti M1-M3 mostrano attività antibatterica paragonabile o inferiore a quella dell acido nalidixico. M4, quello presente in quantità inferiore, è pressoché equivalente alla norfloxacina, quanto ad attività antimicrobica. Eliminazione La ciprofloxacina è prevalentemente escreta in forma immodificata per via renale ed, in minor misura, non renale. Escrezione di ciprofloxacina (% della dose) Via orale urine feci ciprofloxacina 44,7 25,0 metaboliti (M1-M4) 11,3 7,5 Via endovenosa urine feci ciprofloxacina 61,5 15,2 metaboliti (M1-M4) 9,5 2,6 La clearance renale è compresa fra 0,18 e 0,3 l/h/kg e la clearance corporea totale fra 0,48 e 0,60 l/h/kg. La ciprofloxacina va incontro sia a filtrazione glomerulare che a secrezione tubulare. La clearance non renale della ciprofloxacina è dovuta prevalentemente a secrezione transintestinale attiva ed a metabolizzazione. L 1% della dose è escreto per via biliare. La ciprofloxacina è presente nella bile in concentrazioni elevate Dati preclinici di sicurezza Tossicità acuta La tossicità acuta della ciprofloxacina per somministrazione orale è molto bassa. specie via di somministrazione DL50 (mg/kg) topo p.o. ~ 5000 ratto p.o. ~ 5000 coniglio p.o. ~ 2500 topo e.v. ~ 290 ratto e.v. ~ 145 coniglio e.v. ~ 125 cane e.v. ~ 250 G /IT.5A

19 Depositato presso l A.I.F.A. in data 23/02/2006 Tossicità per somministrazioni ripetute (via orale) Studi di tollerabilità subacuta (4 settimane) Nel ratto, dosi fino a 100 mg/kg sono state ben tollerate. Nel cane sono state osservate reazioni pseudo-allergiche, dovute a rilascio di istamina. Studi di tollerabilità subcronica (3 mesi) Nel ratto, tutte le dosi fino a 500 mg/kg sono state ben tollerate. Nella scimmia, sono state osservate cristalluria ed alterazioni tubulari renali dopo la dose più alta (135 mg/kg). Studi di tollerabilità cronica (6 mesi) Dosi fino a 500 mg/kg e 30 mg/kg sono state ben tollerate da ratti e scimmie, rispettivamente. In alcune scimmie del gruppo di dose superiore (90 mg/kg) erano presenti alterazioni tubulari renali distali. Cancerogenesi Dagli studi condotti nel topo (21 mesi) e nel ratto (24 mesi), con dosi giornaliere fino a ~1000 mg/kg e 125 mg/kg (portate a 250 mg/kg dopo 22 settimane), rispettivamente, non sono emersi dati indicativi di una potenziale cancerogenicità a nessun livello di dose. Tossicologia riproduttiva Studi di fertilità nel ratto La fertilità, lo sviluppo intrauterino e postnatale e la fertilità della generazione F1 non sono stati influenzati dalla ciprofloxacina. Studi di embriotossicità Non è stata dimostrata alcuna azione embriotossica o teratogena della ciprofloxacina. Sviluppo perinatale e postnatale nel ratto Non sono stati rilevati effetti sullo sviluppo peri- e postnatale. Al termine del periodo di allattamento, gli esami istologici non hanno rivelato alcun segno di danno articolare nei giovani animali. Mutagenesi La ciprofloxacina è stata sottoposta ad una batteria di 8 test di mutagenesi in vitro, che sono risultati tutti negativi ad eccezione di 2 (il test di mutazione anterograda su cellule di linfoma murino ed il test di riparazione del DNA su coltura primaria di epatociti di ratto). Tutti i test in vivo, peraltro, sono risultati negativi, per cui si è concluso che la sostanza non presenta un significativo potenziale mutageno. Questa valutazione è confermata dall esito negativo degli studi di cancerogenesi a lungo termine nel topo e nel ratto. Studi speciali di tollerabilità È noto da studi comparativi negli animali, condotti sia con gli inibitori della DNA-girasi di prima generazione (come acidi nalidixico e pipemidico) che con quelli più recenti (norfloxacina ed ofloxacina), che questa classe di sostanze produce un quadro caratteristico di danni d organo. Gli organi bersaglio sono rappresentati dal rene, dalle cartilagini delle articolazioni portanti negli animali in accrescimento e dall occhio. Tollerabilità renale La cristallizzazione osservata negli studi animali si è verificata prevalentemente in condizioni di ph che non si riscontrano nell uomo. Rispetto ad un infusione rapida, un infusione lenta riduce il rischio di precipitazione di cristalli. La precipitazione di cristalli all interno dei tubuli renali non comporta necessariamente un danno renale. Negli studi animali il danno si è verificato solo a seguito di dosi elevate, con livelli di cristalluria anch essi elevati. Ad esempio, anche alte dosi, pur causando sempre cristalluria, sono state tollerate per 6 mesi senza danni e senza reazioni da corpo estraneo in singoli tubuli renali distali. Non è mai stato osservato danno renale in assenza di cristalluria. Pertanto, il danno renale osservato negli studi animali non deve, come ad es. nel caso degli aminoglicosidi, essere considerato un azione tossica primaria della ciprofloxacina sul tessuto renale, ma una tipica reazione infiammatoria secondaria da corpo estraneo, dovuta alla precipitazione di un complesso cristallino di ciprofloxacina, magnesio e proteine. Studi di tollerabilità articolare Come è noto anche per altri inibitori della girasi, la ciprofloxacina provoca alterazioni delle grandi articolazioni portanti negli animali in accrescimento. L entità del danno alle cartilagini varia in funzione dell età, della specie e della dose e può essere ridotto scaricando le articolazioni. Gli studi sugli animali maturi (ratto, cane) non hanno messo in evidenza lesioni alle cartilagini. Studi volti ad escludere effetti catarattogenici Sulla base delle indagini, si può affermare che, dal punto di vista tossicologico, il trattamento con ciprofloxacina non comporta alcun rischio di induzione di cataratta, tenuto conto che la somministrazione parenterale determina la massima biodisponibilità ed il trattamento si è protratto per 6 mesi. Studi di tollerabilità retinica La ciprofloxacina si lega alle strutture contenenti melanina, compresa la retina. Gli effetti potenziali della ciprofloxacina sulla retina sono stati valutati in varie specie animali pigmentate. Il trattamento con ciprofloxacina non ha avuto effetto sulle strutture morfologiche della retina né sui reperti elettroretinografici. 6. Informazioni farmaceutiche 6.1. Elenco degli eccipienti Compresse rivestite Amido di mais, cellulosa microcristallina, crospovidone, silice colloidale anidra, magnesio stearato, ipromellosa, macrogoli, titanio diossido (E 171). Compresse rivestite a rilascio modificato Ipromellosa, acido succinico, crospovidone, magnesio stearato, macrogoli, titanio diossido (E 171), silice colloidale anidra. Sospensione orale Flacone microcapsule: poliacrilato dispersione 30%, magnesio stearato, ipromellosa, polisorbato, povidone. Flacone solvente: aroma di fragola, lecitina, trigliceridi saturi a catena media, saccarosio, acqua depurata Incompatibilità Compresse rivestite Non sono segnalati in letteratura fenomeni di incompatibilità per Ciproxin compresse. Sospensione orale Non va effettuata alcuna aggiunta alla sospensione pronta per l uso Periodo di validità Compresse rivestite: 5 anni Compresse rivestite a rilascio modificato: 2 anni Sospensione orale: 2 anni 6.4. Speciali precauzioni per la conservazione G /IT.5A Compresse rivestite e compresse rivestite a rilascio modificato Nessuna. Sospensione orale Conservare a temperatura non superiore a 25 C. I singoli componenti di Ciproxin sospensione (microcapsule e solvente) non devono essere usati dopo la data di scadenza. Occasionalmente si osserva un sottile strato di colore giallo sopra la superficie di zucchero della sospensione. Questo non influenza le proprietà farmaceutiche del prodotto. La sospensione pronta per l uso è stabile per 14 giorni se conservata in frigorifero o a temperatura ambiente (fino a 30 C). Ciproxin sospensione orale non va assunto dopo tale periodo. Evitare di conservare il flacone capovolto Natura e contenuto del contenitore Natura del contenitore Compresse rivestite blister di PVC bianco-opaco/pvdc - alluminio blister di polipropilene (PP)/AL Compresse rivestite a rilascio modificato Blister di polipropilene (PP)/alluminio Sospensione orale microcapsule: flacone di vetro scuro (classe III) con tappo in PP/PE munito di chiusura di sicurezza a prova di bambino. solvente: flacone bianco trasparente di HDPE con tappo in PP/PE a vite bianco opaco con chiusura di sicurezza a prova di bambino. Confezioni CIPROXIN 250 mg compresse rivestite - 10 compresse CIPROXIN 500 mg compresse rivestite - 6 compresse CIPROXIN 750 mg compresse rivestite - 12 compresse CIPROXIN 500 mg compresse rivestite a rilascio modificato - 3 compresse CIPROXIN 1000 mg compresse rivestite a rilascio modificato - 7 compresse CIPROXIN 250 mg/5 ml polvere e solvente per sospensione orale 1 flacone contenente microcapsule + 1 flacone di solvente + 1 misurino dosatore 6.6. Istruzioni per l uso e la manipolazione Sospensione orale Preparazione della sospensione orale Fig. 1 Il flacone piccolo contiene il principio attivo, il flacone grande contiene il solvente. Fig. 2 Aprire i due flaconi. Tappo a prova di bambino: premere sul tappo ruotandolo in senso antiorario. Fig. 3 Versare le microcapsule nel flacone grande contenente il solvente. Non versare acqua nella sospensione! Fig. 4 Richiudere il flacone grande seguendo le istruzioni riportate sul tappo; agitare bene per circa 15 secondi. La sospensione è ora pronta per l uso. Come si assume la sospensione pronta per l uso Assumere la quantità prescritta di sospensione utilizzando il misurino dosatore graduato. Non masticare le microcapsule presenti nella sospensione. Si può poi bere un bicchiere d acqua. Riavvitare il tappo dopo l uso. Il flacone contenente la sospensione può essere tenuto in frigorifero o a temperatura ambiente (fino a 30 C). La sospensione pronta per l uso è stabile per 14 giorni; dopo questo periodo non riutilizzare il prodotto. Agitare bene ogni volta prima dell uso per circa 15 secondi. Il misurino graduato consente di dosare in modo ottimale la quantità prescritta di Ciproxin. Il misurino graduato è provvisto di una tacca con l indicazione 1/2 e di una con l indicazione 1/1. Il misurino fino al segno 1/2 consente l assunzione di 2,5 ml di sospensione pronta per l uso (125 mg di ciprofloxacina). Il misurino fino al segno 1/1 consente l assunzione di 5 ml di sospensione pronta per l uso (250 mg di ciprofloxacina). 7. Titolare dell autorizzazione all immissione in commercio Bayer S.p.A. Viale Certosa 130, Milano 8. Numero dell autorizzazione all immissione in commercio CIPROXIN 250 mg compresse rivestite - 10 compresse AIC CIPROXIN 500 mg compresse rivestite - 6 compresse AIC CIPROXIN 500 mg compresse rivestite - 14 compresse AIC CIPROXIN 750 mg compresse rivestite - 12 compresse AIC CIPROXIN 500 mg compresse rivestite a rilascio modificato - 3 compresse AIC CIPROXIN 1000 mg compresse rivestite a rilascio modificato - 7 compresse AIC CIPROXIN 250 mg/5 ml polvere e solvente per sospensione orale AIC Data di prima autorizzazione/rinnovo dell autorizzazione Rinnovo autorizzazione: 1 giugno 2005 (in commercio dal: settembre 1989 (CIPROXIN 250 mg compresse rivestite CIPROXIN 500 mg compresse rivestite) settembre 1998 (CIPROXIN 750 mg compresse rivestite CIPROXIN 250 mg/5 ml polvere e solvente per sospensione orale)) 10. Data di revisione del testo Luglio 2005 Nella terapia delle Infezioni Urinarie CIPROXIN. DI BENE IN MEGLIO. Prescrivibile SSN - Classe A Rapido ed efficace in Monosomministrazione Depositato presso l A.I.F.A. in data 23/02/2006 Cod

20 Nella terapia delle Infezioni Urinarie CIPROXIN. DI BENE IN MEGLIO. Depositato presso l A.I.F.A. in data 23/02/2006 Prescrivibile SSN - Classe A Rapido ed efficace in Monosomministrazione