LA TERAPIA FARMACOLOGICA DEI DISTURBI DEL COMPORTAMENTO ALIMENTARE

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1 LA TERAPIA FARMACOLOGICA DEI DISTURBI DEL MASSIMO CUZZOLARO Dipartimento di Psichiatria e Neurologia del bambino e dell adolescente Università La Sapienza, Roma RIASSUNTO Il lavoro è una rassegna sintetica delle possibilità e dei limiti d impiego degli psicofarmaci nel trattamento dei disordini alimentari. In questa rassegna vengono presi in esame, in particolare, 14 studi controllati per l anoressia nervosa, 24 per la bulimia nervosa e 8 per il disturbo di abbuffate compulsive. I dati sperimentali sono piuttosto scarsi per l anoressia nervosa e non dimostrano per nessun farmaco un alta efficacia, clinicamente significativa. Forse la fluoxetina può essere utile per prevenire ricadute dopo recupero ponderale e gli antipsicotici atipici possono aiutare nella gestione di pazienti molto difficili. Le sperimentazioni farmacologiche nella bulimia nervosa e, da pochi anni, nel disturbo di abbuffate compulsive sono più numerose e più promettenti. Antidepressivi, ondansetron e topiramato sono probabilmente le molecole al momento più interessanti. Comunque, i farmaci non possono rappresentare l unico trattamento e le ricadute sono più frequenti se mancano interventi psicoterapeutici. Parole chiave: Farmacoterapia, anoressia nervosa, bulimia nervosa, disturbo di alimentazione incontrollata, disturbi del comportamento alimentare. IL TRATTAMENTO DEI DISTURBI DEL NÓOς 1:2003; SUMMARY The aims of the article are to review the studies on pharmacotherapy of anorexia nervosa, bulimia nervosa and binge eating disorder and to look at the possible role of psychotropic drugs in the treatment of eating disorders. The most important double-blind -controlled investigations are reconsidered: 14 trials for anorexia nervosa, 24 for bulimia nervosa and 8 for binge eating disorder. Controlled medication studies in patients suffering from anorexia nervosa have been very few and no agent has been proved to have clinically significant efficacy. Perhaps the SSRI fluoxetine may be useful in preventing relapse after weight restoration and the atypical antipsychotic agents may be helpful for very difficult patients. There have been more controlled medication studies on bulimia nervosa and, in the last decade, on binge eating disorder with more promising results. At present antidepressants, ondansetron and topiramate are the most interesting drugs. However, medication cannot be the sole treatment and relapse is more common in the absence of psychotherapeutic interventions. Key words: Pharmacotherapy, anorexia nervosa, bulimia nervosa, binge eating disorder, eating disorders. Indirizzo per la corrispondenza: Massimo Cuzzolaro, Dipartimento di Psichiatria e Neurologia del bambino e dell adolescente, Università La Sapienza, Via dei Sabelli Roma. Tel , Fax

2 NÓOς M. CUZZOLARO LA TERAPIA FARMACOLOGICA DEI DISTURBI DEL INTRODUZIONE Questo lavoro è una rassegna sintetica delle possibilità e dei limiti d impiego degli psicofarmaci nel trattamento dei disordini alimentari: anoressia nervosa, bulimia nervosa e disturbo di alimentazione incontrollata (binge eating disorder). Accenneremo anche brevemente alla terapia farmacologica dell obesità. Non ci occuperemo, invece, degli interventi farmacologici per le complicanze mediche dei disturbi del comportamento alimentare e della regolazione del peso corporeo 1-3. LE INDICAZIONI UFFICIALI: FARMACI CHE VANNO, FARMACI CHE VENGONO Negli Stati Uniti, al momento attuale, tre molecole soltanto sono riconosciute, ufficialmente, efficaci per la cura della bulimia nervosa e dell obesità: l ente americano FDA (Food and Drug Administration) ha approvato nel 1997 l uso della fluoxetina per la bulimia nervosa, nel 1998 la sibutramina per l obesità e nel 1999 quello dell orlistat con la stessa indicazione. Anche in Italia fluoxetina e orlistat sono in commercio con le indicazioni citate; la vendita di sibutramina, invece, approvata nel 2001, è stata sospesa con decreto del 6 marzo Nessun farmaco ha, finora, l anoressia nervosa tra le sue indicazioni ufficiali. Negli ultimi anni, varie molecole, soprattutto anoressizzanti ad azione centrale, largamente utilizzate in precedenza per tentare di curare obesità e sovrappeso, sono state riconosciute pericolose e inefficaci e messe fuori legge in molti Paesi. Nella tabella 1 ricapitoliamo, per l Italia, i decreti relativi pubblicati tra il 1997 e il 2000 sulla Gazzetta Ufficiale con gli estremi dei provvedimenti. Un esempio per tutti. Nel 1992 lo studio Weintraub riferì che l uso prolungato dell associazione fenfluramina-fentermina (fen-fen) aveva una certa efficacia nell obesità 4 ; qualche anno dopo, la segnalazione che l uso di fenfluramina e dexfenfluramina può provocare valvulopatie cardiache ha spento gli entusiasmi. Il dibattito intorno alla sibutramina è in pieno svolgimento. Come già ricordato, l uso di questa molecola è stato sospeso in Italia pochi mesi dopo la sua approvazione. È possibile, però, che un riesame delle segnalazioni negative e della documentazione complessiva, porti a riammetterla presto in commercio anche nel nostro Paese 5. QUALCHE CENNO ALLA TERAPIA FARMACOLOGICA DELL OBESITÀ Secondo le classificazioni attuali 6-8 l obesità non fa parte dei disordini ali- 50

3 Tabella 1. Sospensioni e divieti relativi a farmaci contro l obesità ( ). Decreti Sospensioni e divieti Decreto 17 settembre 1997 (G. U. n. 219 del 19/9/1997) Decreto 30 ottobre 1998 (G. U. n. 281 del 1/12/1998) Decreto 16 luglio 1999 (G. U. n. 173 del 26/7/1999) Decreto 15 novembre 1999 (G. U. n. 275 del 23/11/1999) Decreto 24 gennaio 2000 (G. U. n. 25 del 1/2/2000) È sospesa l autorizzazione delle specialità medicinali a base di fenfluramina (Ponderal, Dima-Fen, Pesos) e dexfenfluramina (Isomeride, Glipolyx). È vietata la produzione e l immissione in commercio di specialità medicinali comunque contenenti pemolina. Revoca su rinuncia della specialità Plegine a base di fendimetrazina. È sospesa l autorizzazione delle specialità medicinali a base di amfepramone (Tenuate Dospan, Linea Valeas). Sulla base del parere espresso dal Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) presso l agenzia europea dei medicinali e delle indicazioni fornite dalla sottocommissione di Farmacovigilanza, a partire dal 16 febbraio 2000, è fatto divieto ai farmacisti di eseguire preparazioni magistrali contenenti fentermina, mazindolo, norpseudoefedrina, fenbutrazato, fendimetrazina, amfepramone (dietilpropione) e propilexedrina e comunque tutte le altre sostanze che da sole o in associazione fra loro o con altre sostanze abbiano lo scopo di ottenere un effetto anoressizzante ad azione centrale, e i medici sono tenuti ad astenersi dal prescriverle. IL TRATTAMENTO DEI DISTURBI DEL NÓOς 1:2003; mentari. Lo studio e la cura dell obesità, però, coinvolgono sempre di più la psicologia clinica e la psichiatria nella cornice di un approccio clinico multidimensionale La proposta di una nuova categoria nosografica (binge eating disorder) da inserire fra i disturbi del comportamento alimentare 7,15-17 ha rappresentato, negli ultimi dieci anni, il principale ponte di collegamento fra clinica medica dell obesità e psicopatologia dell alimentazione 18. Possiamo definire l obesità come eccesso ponderale (indice di massa corporea 30 kg/m 2 ) per eccesso di massa grassa, risultato di un bilancio energetico (introito calorico-dispendio energetico) positivo. Un farmaco attivo contro l obesità, quindi, dovrebbe essere una molecola capace di ridurre l introito calorico e/o di aumentare il dispendio energetico agendo, a qualche livello di una complessa catena di regolazioni e controregolazioni, sulla fame, sulla sazietà e sulla termogenesi 19. A conferma delle linee di contatto fra studio dell obesità e neuroscienze, la maggior parte delle molecole sperimentate per la correzione dell eccesso di peso corporeo agiscono sul sistema nervoso centrale (tabella 2): la stessa sibutramina è nata come un possibile antidepressivo. 51

4 NÓOς Fa eccezione orlistat, inibitore selettivo delle lipasi gastrointestinali ad azione periferica. Orlistat realizza una sorta di bypass farmacologico che mima gli effetti di quello chirurgico: riduce di circa un terzo l assorbimento dei grassi ingeriti al prezzo di diarrea, flatulenza, perdite anali oleose. Questi effetti collaterali sgradevoli possono contribuire, per condizionamento negativo, ad una rieducazione alimentare del soggetto in cura, inducendolo a mangiare meno grassi. M. CUZZOLARO LA TERAPIA FARMACOLOGICA DEI DISTURBI DEL Tabella 2. Farmaci contro l obesità: meccanismo d azione. Molecola Rilascio Ricaptazione Inibitori selettivi delle lipasi gastrointestinali Desanfetamina + + Fentermina + + Dexfenfluramina + 5-HT NA DA 5-HT NA DA Sibutramina + + Orlistat + Legenda: 5-HT: serotonina; NA: noradrenalina; DA: dopamina. In ultima analisi, siamo ancora molto lontani dal disporre di una molecola capace di correggere, da sola, il sovrappeso. I risultati raggiungibili sono rispetto al ma relativamente modesti e, soprattutto, legati al tempo di assunzione del farmaco: dopo la sospensione il peso risale quasi invariabilmente. Nella strategia di cura di un soggetto obeso, quindi, l intervento farmacologico deve essere inscritto in un approccio multidimensionale di lungo periodo che fa del cambiamento stabile dello stile di vita, cioè di un cambiamento psicologico, il suo obiettivo principale. FARMACI E ANORESSIA NERVOSA La letteratura propone una grande quantità di osservazioni aneddotiche, vari studi open label e alcune indagini doppio-cieco -controllate, condotte con metodo parallelo o crossover. Le quattordici ricerche controllate principali, sono riassunte nella tabella 3, in ordine cronologico

5 Tabella 3. Anoressia nervosa: studi -controllati. Primo autore Farmaco N Durata Dose Risultati Vigersky, 1977 Ciproeptadina 24 8 settimane 12 mg/d Non Goldberg, 1979 Ciproeptadina 81 variabile Variabile Non Lacey, 1980 Clomipramina 16 8 settimane 50 mg/d Non Gross, 1981 Litio 16 4 settimane Variabile Non Vandereycken,1982 Pimozide 18 3 settimane 4-6 mg/d Non Gross, 1983 Tetraidrocan settimane 30 mg Non nabinolo Vandereycken,1984 Sulpiride 18 3 settimane mg/d Non Biederman, 1985 Amitriptilina 25 5 settimane m = 160 mg/d Non Halmi, 1986 Amitriptilina 72 4 settimane m = 175 mg/d Farmaco> Halmi, 1986 Ciproeptadina 72 4 settimane 32 mg/d Farmaco> Casper, 1987 Clonidina 4 8 settimane 0,5-0,7 mg/d Non Stacher, 1993 Cisapride settimane 30 mg/d Non Kaye, 1998 Fluoxetina 7 52 settimane Variabile Farmaco> Attia, 1998 Fluoxetina 31 7 settimane m = 56 mg/d Non IL TRATTAMENTO DEI DISTURBI DEL NÓOς 1:2003; Dalla tabella risulta con chiarezza che gli studi controllati non sono molti. Soffrono, peraltro, di alcuni limiti importanti: sono stati condotti per periodi brevi (non più di otto settimane salvo due trial), con dosaggi non sempre adeguati (ad esempio 50 mg di clomipramina) e come principale misura d esito è stato usato l aumento di peso. Da ricordare che la cisapride, molecola che era sembrata ad alcuni di una certa utilità, è stata ritirata recentemente dal commercio. Nessun farmaco ha dimostrato capacità terapeutiche risolutive o specifiche e, come già detto, nessun farmaco ha l anoressia nervosa fra le sue indicazioni ufficiali. 53

6 NÓOς M. CUZZOLARO LA TERAPIA FARMACOLOGICA DEI DISTURBI DEL Tuttavia, gli psicofarmaci sono stati e sono largamente usati nella cura di questa condizione, con una funzione ancillare, effetti modesti e incerte basi razionali A uno sguardo storico appare che i neurolettici, primo fra tutti la clorpromazina, hanno caratterizzato vari tentativi di cura farmacologica dell anoressia nervosa, a partire dagli anni Sessanta. Successivamente, l impiego di antidepressivi ha ispirato varie ricerche, anche per l azione di tali molecole sull ideazione ossessiva. Negli ultimi dieci anni, a parte le sperimentazioni controllate sopra citate, vari studi open label hanno saggiato le capacità degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) con risultati moderatamente favorevoli. Sul citalopram esistono, per esempio, varie segnalazioni positive, anche in assenza di comorbilità depressiva E per quanto riguarda la fluoxetina 44,45, la somministrazione ininterrotta durante il ricovero e dopo la dimissione, per un paio d anni, è sembrata in grado di favorire la conservazione nel tempo dell aumento ponderale ottenuto durante la fase acuta del trattamento e, quindi, di prevenire le ricadute. In uno studio su 24 casi di anoressia nervosa atipica (sindrome parziale) la venlafaxina, inibitore della ricaptazione di serotonina e noradrenalina, è stata confrontata, alla dose giornaliera di 75 mg, con la fluoxetina (40 mg/d) 46. I due farmaci sono stati associati per sei mesi a psicoterapia cognitivo-comportamentale. In entrambi i gruppi si è osservato un aumento dell indice di massa corporea e il miglioramento di una serie di indici psicometrici di psicopatologia. Le differenze fra endpoint e baseline sono risultate significative in entrambi i gruppi ma non così le differenze fra i due gruppi (venlafaxina vs fluoxetina), salvo per i punteggi STAI (Spielberg s State-Trait Anxiety Inventory): la venlafaxina ha dimostrato una maggiore capacità di ridurre i punteggi di ansia. La mancanza di gruppi di controllo trattati con psicoterapia e o con le sole farmacoterapie, limita il valore dello studio a un confronto fra le due molecole. Non è possibile, invece, valutare se e quanto l associazione (psicoterapia + psicofarmaco) aumenta l efficacia della sola psicoterapia o quella della sola terapia farmacologica. Negli ultimi anni l interesse si è rivolto agli antipsicotici atipici. È stato descritto l uso vantaggioso del risperidone in un caso di anoressia nervosa associata a disturbo autistico 47. Due donne con anoressia nervosa, particolarmente resistenti alle cure, trattate da clinici dell Università di Pittsburgh, hanno risposto all olanzapina con un miglioramento dell impulsività, dei tratti paranoidei, dell agitazione e, elemento importante, con un attenuazione del rifiuto delle cure. Inoltre, il peso è aumentato, ma il fenomeno potrebbe essere attribuito a un noto effetto collaterale del farmaco (che provoca aumenti ponderali maggiori, ad esempio, del risperidone) piuttosto che a un azione specifica sui sintomi anoressici 48. D accordo con gli autori, si deve ritenere che l olanzapina meriterebbe di essere studiata in modo più esteso nel trattamento dell anoressia, anche se non sembra che gli antipsicotici, vecchi e nuovi, siano in grado di incidere sul tipo di pensiero delirante delle anoressiche 49. Nel corso del recente Congresso Internazionale dell Academy for Eating 54

7 Disorders (Boston, aprile 2002) i lavori farmacologici presentati nel campo dell anoressia nervosa, hanno riguardato proprio studi di casi e open sull olanzapina 50 e il risperidone 51. La rassegna sull olanzapina ha ribadito una certa utilità in casi di anoressia resistenti alle cure, come già segnalato, e ha confermato, di conseguenza, l opportunità di trial con gruppi di controllo. Il secondo studio ha messo a confronto, retrospettivamente, 15 pazienti curate durante un ricovero con risperidone (dosi comprese fra 0,5 e 1,5 mg/die) e 15 curate senza l uso di tale molecola. I ricercatori hanno trovato che nel gruppo trattato, l incremento ponderale alla dimissione era stato maggiore (3,6 kg vs 3,4 kg), l introito calorico giornaliero medio era stato maggiore (1017 kcal vs 943 kcal) e la durata media dei ricoveri era stata più breve (44,7 giorni vs 52,3 giorni). Nessuna differenza è risultata statisticamente significativa, ma anche i dati emersi da questo studio pilota depongono per una qualche possibile utilità del risperidone e per l opportunità di condurre indagini doppio-cieco, -controllate. Sul piano pratico, quali indicazioni possiamo trarre? In generale, i neurolettici dimostrano scarsa capacità di modificare le distorsioni relative all immagine e al peso del corpo e gli antidepressivi provocano effetti incerti e variabili, sia sui sintomi depressivi che su quelli ossessivi. La diagnosi categoriale di anoressia nervosa non suggerisce da sola una specifica scelta farmacologica, sia pure con funzione ancillare. La clinica dell anoressia nervosa, infatti, propone una complessa ed eterogenea serie di manifestazioni che esigono, dopo la pura definizione diagnostica, una precisazione psicopatologica condotta per dimensioni e strutture di funzionamento psichico e diretta a formulare ipotesi sia riguardo i processi mentali sia sul ruolo relativo dei diversi sistemi neurobiologici coinvolti. Nella valutazione, vanno considerati poi gli effetti somato-psichici della malnutrizione. Tre suggerimenti generali possono essere i seguenti: IL TRATTAMENTO DEI DISTURBI DEL NÓOς 1:2003; non iniziare un trattamento farmacologico prima di aver affrontato le complicanze mediche più gravi e aver ottenuto un certo recupero del peso; se dopo il recupero persistono sintomi depressivi o ossessivi, utilizzare antidepressivi, in particolare serotoninergici, forse utili anche, a lungo termine, nella prevenzione delle ricadute; i nuovi antipsicotici atipici (olanzapina e risperidone) possono trovare impiego soprattutto nei casi più difficili e resistenti. FARMACI E BULIMIA NERVOSA Nella tabella 4, in ordine cronologico, sono riassunte ventiquattro importanti ricerche controllate

8 NÓOς Tabella 4. Bulimia nervosa: studi -controllati. Primo autore Farmaco N Durata Dose Risultati M. CUZZOLARO LA TERAPIA FARMACOLOGICA DEI DISTURBI DEL Wermuth, 1977 Fenitoina settimane Variabile Incerti Pope, 1983 Imipramina 36 8 settimane 200 mg/d Farmaco> Sabine, 1983 Mianserina 19 8 settimane 60 mg/d Non Mitchell, 1984 Amitriptilina 32 8 settimane 150 mg/d Non Hughes, 1986 Desipramina 22 6 settimane 200 mg/d Farmaco> Agras, 1987 Imipramina settimane m=167 mg/d Farmaco> Igoin, 1987 Naltrexone mg/d Non Russell, 1988 D-fenfluramina settimane 30 mg/d Non Horne, 1988 Bupropione 81 8 settimane 450 mg/d Farmaco> Barlow, 1988 Desipramina 24 6 settimane 150 mg/d Non Blouin, 1988 Desipramina 10 6 settimane 150 mg/d Farmaco> Kennedy, 1988 Isocarbossazide settimane 60 mg/d Farmaco> Walsh, 1988 Fenelzina settimane mg/d Farmaco> Mitchell, 1989 Naltrexone 16 6 settimane 50 mg/d Non Pope, 1989 Trazodone 42 4 settimane 400 mg/d Farmaco> Hsu, 1991 Litio 91 8 settimane variabile Non Fichter, 1991 Fluoxetina 40 5 settimane 60 mg/d Farmaco> FBNC, 1992 Fluoxetina settimane 20,60 mg/d Farmaco> Fahy, 1993 D-fenfluramina 43 8 settimane 45 mg/d Non 56

9 Primo autore Farmaco N Durata Dose Risultati Kennedy, 1993 Brofaromina 36 8 settimane 200 mg/d Farmaco> Goldstein, 1995 Fluoxetina settimane 60 mg/d Farmaco> Faris, 2000 Ondansetrone 26 6 settimane 24 mg/d Farmaco> Carruba, 2001 Moclobemide 52 6 settimane 600mg/d Non Romano, 2002 Fluoxetina settimane 60 mg/d Farmaco> Negli ultimi vent anni, gli studi farmacologici controllati dedicati alla bulimia nervosa sono stati molto più numerosi di quelli rivolti all anoressia nervosa: segno che le molecole disponibili hanno dimostrato, finora, maggiore capacità terapeutica rispetto all alimentazione compulsiva (binge eating) che alla restrizione anoressica. Il parametro d efficacia più usato è la riduzione finale della frequenza degli episodi di binge eating a meno della metà del valore iniziale. Criterio di esito modesto almeno quanto quello del puro recupero ponderale nell anoressia nervosa. Inoltre, la percentuale dei casi in cui, grazie alla terapia farmacologica, la frequenza dei sintomi nucleari (abbuffate compulsive e pratiche di compenso) si riduce a zero (astinenza) è molto bassa: in media, circa uno su quattro dei partecipanti ai vari trial 38. Una recentissima meta-analisi multidimensionale 83 degli esiti dei trattamenti farmacologici della bulimia nervosa in studi pubblicati nel periodo ha rilevato che: IL TRATTAMENTO DEI DISTURBI DEL NÓOς 1:2003; i farmaci hanno un effetto iniziale tra piccolo e moderato; la maggior parte dei pazienti, alla fine dei trial, soddisfa ancora i criteri diagnostici DSM-IV per la bulimia nervosa. Una nuova molecola merita forse attenzione: l ondansetrone. Si tratta di un antagonista dei recettori per la serotonina 5-HT 3, attivo a livello periferico e utilizzato per la prevenzione del vomito a mediazione vagale provocato dagli agenti chemioterapici in corso di terapia antineoplastica. L ondansetrone è stato sperimentato a partire dall ipotesi che una iperattività vagale afferente sia un fattore di rilievo nella fisiopatologia della bulimia nervosa. Uno studio randomizzato doppio-cieco -controllato è stato condotto per sei settimane su un campione di 26 soggetti con diagnosi di bulimia nervosa utilizzando una dose di ondansetrone di 24 mg/die 80. Il gruppo ondansetrone mostrò una significativa diminuzione della frequenza delle crisi binge eating-purging che erano, alla fine del trial, in media, 6,5 57

10 NÓOς M. CUZZOLARO LA TERAPIA FARMACOLOGICA DEI DISTURBI DEL (±3,9) a settimana contro 13,2 (±11,6) a settimana del gruppo (p<0,0001). Nel gruppo ondansetrone si osservò un miglioramento significativo rispetto al gruppo anche di altri due indicatori: la quantità di tempo spesa in crisi bulimiche (diminuita) e il numero di pasti normali e di spuntini non seguiti da vomito (aumentato). Quindi, la diminuzione degli episodi di binge eating e vomito autoindotto non era stata compensata da cambiamenti, sempre patologici, nel comportamento alimentare: ad esempio, lunghi digiuni o un numero di crisi minore ma di più lunga durata o, ancora, abbuffate compulsive non seguite da vomito. Sembra possibile che il farmaco promuova una normalizzazione dei meccanismi fisiologici di conclusione del pasto e senso di sazietà, funzioni mediate soprattutto per via vagale. Il miglioramento sintomatico indotto da ondansetrone può essere spiegato con il fatto che le crisi di binge-eating e vomito provocano un intensa stimolazione delle fibre afferenti vagali e che i 5-HT 3 antagonisti (come ondansetrone) riducono l attività vagale afferente. Studi futuri indicheranno meglio il possibile ruolo degli antagonisti dei recettori 5-HT 3 della serotonina nel trattamento di casi di bulimia nervosa resistenti alle terapie convenzionali. Il trattamento acuto della bulimia nervosa con fluoxetina ha una sua riconosciuta ma solo temporanea efficacia. Continuarne a lungo la somministrazione riduce il rischio di ricadute? Romano et al. 82,84 hanno seguito per 52 settimane, in uno studio doppiocieco controllato, 150 soggetti con diagnosi DSM-IV di bulimia nervosa fluoxetine responders (riduzione a metà o meno della metà della frequenza degli attacchi bulimici rispetto all inizio dopo 8 settimane di trattamento con fluoxetina alla dose giornaliera di 60 mg). Criterio per la diagnosi di ricaduta: tornare per due settimane consecutive alla frequenza di abbuffate compulsive e vomito autoindotto registrata al momento iniziale (baseline frequency). I pazienti trattati con fluoxetina ebbero meno ricadute di quelli trattati con. Nel gruppo fluoxetina risultarono significativamente migliori anche altri indicatori: la frequenza degli episodi di binge eating, quelle degli episodi di vomito, il punteggio legato all impressione globale soggettiva dei pazienti, i punteggi Severity e Improvement della scala Clinical Global Impression e i punteggi della scala Yale-Brown-Cornell Eating Disorder Scale. Fra i due gruppi non si notarono differenze in termini di effetti collaterali e reazioni avverse. Il numero dei drop-out risultò elevato, soprattutto nei primi tre mesi. La bulimia nervosa, quindi, è probabilmente fra le patologie psichiatriche nelle quali può essere utile un trattamento farmacologico a lungo termine dei pazienti responders 85. Per quanto riguarda il confronto e l associazione farmaci/psicoterapie, uno studio 86 ha segnalato che la psicoterapia (di gruppo), sia da sola che associata a imipramina, determina una riduzione della frequenza delle crisi bulimiche superiore a quella ottenuta con la sola imipramina; l associazione imipramina + psicoterapia determina un miglioramento dei sintomi depressivi superiore a quello ottenuto con la sola psicoterapia, ma questo non accade 58

11 per i sintomi bulimici. Agras et al. 87, al contrario, hanno trovato che l associazione desipramina + psicoterapia cognitivo-comportamentale è più efficace della sola desipramina o della sola psicoterapia nel trattamento della bulimia. Ma Fichter et al. 75, confrontando due trattamenti per la bulimia, psicoterapia intensiva + fluoxetina e psicoterapia intensiva +, non hanno riscontrato differenze significative nei risultati. Per spiegare questo dato sembra possibile condividere l ipotesi di un ceiling effect, un livello massimo di risultato già raggiungibile con un trattamento psicoterapeutico intensivo, al di là del quale non è possibile andare neanche aggiungendo un farmaco. Walsh et al. 88, in un lavoro del 2000, hanno provato a rispondere ad una interessante domanda: una terapia farmacologica può essere utile a pazienti affetti da bulimia nervosa che non rispondono a un trattamento psicoterapeutico o che presentano ricadute? Nel loro studio, 23 donne con bulimia nervosa che non avevano risposto o avevano presentato ricadute dopo un trattamento di 19 sedute, svolto in 20 settimane, di terapia cognitivo-comportamentale (N=11) o di terapia interpersonale (N=12), furono assegnate, in modo randomizzato, a ricevere o fluoxetina (60 mg/die), in doppio cieco, per otto settimane. Fra la conclusione della psicoterapia e l inizio della farmacoterapia erano trascorse, in media, 36 settimane. L inefficacia della psicoterapia o la ricaduta erano segnalate da una frequenza di abbuffate compulsive e vomito auto-indotto di almeno un episodio a settimana nel corso dell ultimo mese. Durante la sperimentazione farmacologica, uno psichiatra incontrò le pazienti una volta a settimana per valutare la risposta al farmaco e gli effetti collaterali, senza attuare però nessun intervento psicoterapeutico formalizzato. Venti donne completarono lo studio e il gruppo delle pazienti trattate con fluoxetina presentò un significativo miglioramento dei sintomi binge eatingpurging rispetto al gruppo trattato con. Alla fine del trattamento, risultò una differenza statisticamente significativa tra fluoxetina e anche nel punteggio della scala Disinibizione del test Three Factor Eating Questionnaire 89. Allo stato attuale, è possibile proporre alcune considerazioni generali 39,90,91 : IL TRATTAMENTO DEI DISTURBI DEL NÓOς 1:2003; delle varie classi di farmaci finora sperimentate, solo gli antidepressivi hanno dimostrato di possedere, come classe, effetti antibulimici; gli effetti antibulimici degli antidepressivi (riduzione delle crisi di bingeing and purging) si manifestano indipendentemente dalla coesistenza di uno stato depressivo e dal suo miglioramento; potenzialmente, tutte le famiglie di farmaci dotati di proprietà antidepressive hanno efficacia antibulimica: triciclici, IMAO, SSRI. Fra questi ultimi, la fluoxetina si è dimostrata un farmaco particolarmente efficace e maneggevole. La fluoxetina è il farmaco di cui è stata più estesamente provata l efficacia antibulimica (alla dose di 60 mg/die): due vaste ricerche multicentriche, fra le altre, hanno confermato la superiorità sul 76,79 e un terzo studio di lunga durata ha dimostrato che continuare per un anno la terapia riduce significativamente il tasso di ricadute rispetto al 59

12 NÓOς M. CUZZOLARO LA TERAPIA FARMACOLOGICA DEI DISTURBI DEL 82,84 ; non esiste, fino a questo momento, nessun farmaco di efficacia specifica e i tassi di astinenza (remissione totale dei core symptoms) raggiunti con le terapie farmacologiche sono bassi; il numero dei drop-out è elevato e la compliance a lungo termine è scarsa; nessuno studio controllato ha, finora, dimostrato che l efficacia antibulimica dei farmaci si mantiene nel tempo, a distanza di anni dalla sospensione della terapia, né che gli effetti terapeutici si estendono molto al di là del beneficio sintomatico. FARMACI E BINGE EATING DISORDER La proposta di considerare il binge eating disorder come una sindrome a sé stante è molto recente 7,15,16. Uno dei motivi di interesse è legato alla frequente associazione all obesità. I trattamenti di riduzione ponderale basati su restrizioni dell introito calorico drastiche, ripetute e protratte possono essere ritenuti una causa concorrente all insorgenza del sintomo binge eating e della sindrome binge eating disorder. Gli obesi-bed sono un sottogruppo particolare nell ambito dell obesità: le prove a sostegno di questa tesi sono ormai consistenti 14. Le condizioni psicopatologiche degli obesi-bed risultano in media più compromesse di quelle degli obesi non-bed, ma forse meno di quelle di chi soffre di bulimia nervosa con condotte di eliminazione. È probabile che la bulimia nervosa senza condotte di eliminazione e il binge eating disorder siano quadri clinici meno diversi fra loro di quanto non siano le due forme di bulimia nervosa (con e senza condotte di eliminazione). La letteratura degli ultimi anni ha già proposto studi open label e controllati sul trattamento farmacologico di questo quadro clinico.otto ricerche -controllate sono riassunte nella tabella 5, in ordine cronologico Si ricorda, come nota a margine, che la d-fenfluramina è stata ritirata dal commercio per la sua tossicità cardiaca nel 1997 (vedi tabella 1). Dalla tabella 5 risulta evidente che varie molecole efficaci nella bulimia nervosa sono risultate attive anche nel disturbo di alimentazione incontrollata. I dati della letteratura suggeriscono, piuttosto concordemente, che i farmaci capaci di ridurre la frequenza e l intensità del binge-eating negli obesi non promuovono, però, nessun significativo calo ponderale 91. Il topiramato, un agente antiepilettico che provoca calo ponderale, è stato provato in studi open nella bulimia nervosa e nel binge eating disorder. Un recentissimo studio 99 doppio-cieco -controllato ha dimostrato un efficacia superiore al sia per la frequenza del binge eating (misurata in termini di episodi e di giorni) che per la perdita di peso. Il topiramato è stato somministrato alla dose iniziale di 25 mg/d e aumentato lentamente (25-50 mg a settimana) fino a raggiungere la dose massima di 600 mg/d. È stato in genere ben tollerato: gli effetti collaterali più frequenti sono stati cefalea e parestesie. Hanno interrotto il trattamento per eventi avversi 9 pazienti (3 e 6 topiramato). La molecola sembra interessante per la cura dell o- 60

13 besità-bed. Tabella 5. Binge Eating Disorder: studi -controllati. Primo autore Farmaco N Durata Dose Risultati Marcus, 1990 Fluoxetina settimane 60 mg/d Farmaco> McCann, 1990 Desipramina settimane 300 mg/d Farmaco> de Zwaan, 1992 Fluvoxamina settimane Non Agras, 1994 Desipramina settimane m = 285 mg/d Farmaco> Stunkard, 1996 D-fenfluramina 24 8 settimane 30 mg/d Farmaco> Hudson, 1998 Fluvoxamina 67 9 settimane m = 260 mg/d Farmaco> McElroy, 2000 Sertraline 34 6 settimane mg/d Farmaco> McElroy, 2002 Topiramato settimane 600 mg/d Farmaco> IL TRATTAMENTO DEI DISTURBI DEL NÓOς 1:2003; IL RUOLO DEI FARMACI I dati sperimentali non riescono ancora a dimostrare che i farmaci possano svolgere un ruolo abituale nel trattamento dell anoressia, della bulimia e del binge eating disorder e, per quanto riguarda l obesità, è noto, fino a questo momento, che il peso perduto con l aiuto di medicamenti è in genere recuperato appena le terapie sono interrotte. I metodi di conduzione dei trial clinici, inoltre, dovrebbero essere studiati e standardizzati con cura maggiore di quanto fatto finora 36,100. I trattamenti psicologici, fra i quali sarebbe corretto comprendere la dietoterapia e gli interventi di rieducazione alimentare e di promozione di cambiamenti dello stile di vita, rappresentano, tuttora, la pietra angolare della terapia dei disordini alimentari. Anche in questo, come in altri campi della psichiatria, è necessario combinare, caso per caso e non in tutti i casi, la miglior terapia farmacologica con il trattamento psicoterapeutico più appropriato e disegnare, di volta in volta, la strategia d intervento in funzione del tipo di patologia (indicatori diagnostici) e delle caratteristiche individuali del paziente (indicatori clinici). 61

14 NÓOς Bibliografia M. CUZZOLARO LA TERAPIA FARMACOLOGICA DEI DISTURBI DEL 1. Kaplan A, Garfinkel P, eds. Medical Issues and the Eating Disorders: The Interface. New York: Brunner/Mazel, Jacoangeli F, Pierangeli S, Bollea M. Terapie mediche nei disturbi del comportamento alimentare. In: Terapia farmacologica dei disturbi del comportamento alimentare. Cuzzolaro M, ed. Milano: Kurtis, 2000: pp Pomeroy C, Mitchell J. Medical complications of anorexia nervosa and bulimia nervosa. In: Eating Disorders and Obesity. A Comprehensive Handbook. Fairburn C, Brownell K, eds. New York: Guilford, 2002: pp Weintraub M. Long-term weight control: the National Heart, Lung and Blood Institute funded multimodal intervention study. Clin Pharmacol Ther 1992; 51: ; correction, 52: Bosello O, Carruba M, Ferrannini E. The sibutramine affair. The viewpoint of Italian Society for Obesity. Eating and Weight Disorders 2002 (in press). 6. World Health Organization: The ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disorders. London: Gaskell, American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-IV. Washington, DC: American Psychiatric Association, (Edizione italiana a cura di Andreoli V, Cassano GB, Rossi R. Milano: Masson, 1995). 8. Brownell K. The environment and obesity. In: Eating Disorders and Obesity. A Comprehensive Handbook. Fairburn C, Brownell K, eds. New York: Guilford, 2002: pp Cuzzolaro M. Obesità: aspetti psicologici e psicopatologici. In: Enciclopedia Medica italiana, vol 10. Firenze: USES, 1983: pp Cuzzolaro M. Valutazione multidimensionale dell obesità. In: Obesità. Recenti progressi nella ricerca sperimentale e clinica in Italia. Atti del I Congresso Nazionale della Società Italiana per lo Studio dell Obesità (SISO), Milano, Caviezel F, Carruba M, Cavagnini F, Müller EE, Pozza G, eds. Bologna: Pendragon: 1996, pp Melchionda N, ed. L obesità: evoluzione della terapia. Bologna: Pendragon, Cuzzolaro M, Vetrone G. Anoressie, bulimie, obesità. In: Aggiornamenti in Nutrizione Clinica, 5. Gentile MG, ed. Roma: Il Pensiero Scientifico Editore, Bosello O, ed. Obesità. Un trattato multidimensionale. Milano: Kurtis, Fairburn C, Brownell K, eds. Eating Disorders and Obesity. A Comprehensive Handbook. New York: Guilford, Spitzer RL, Devlin M, Walsh BT, et al. Binge eating disorder: A multisite field trial of the diagnostic criteria. Int J Eat Disord 1992; 11: Spitzer RL, Yanovski S, Wadden T, et al. Binge eating disorder: Its further validation in a multisite study. Int J Eat Disord 1993; 13: Fairburn CG, Wilson GT, eds. Binge Eating. Nature Assessment and Treatment. New York: The Guilford Press, Cuzzolaro M. Obesità e binge eating disorder: nascita di una nuova diagnosi psichiatrica. Psichiatria di Comunità 2002 (in corso di stampa). 19. Bosello O, ed. La terapia farmacologica dell obesità. Ovvero l uso dei farmaci nella gestione integrata del paziente obeso. Milano: Kurtis, Vigersky R, Loriaux D. The effect of cyproheptadine in anorexia nervosa: a double blind trial. In: Anorexia nervosa. Vigersky R, ed. New York: Raven Press, 1977: pp Goldberg S, Halmi K, Eckert E, Casper R, Davis J. Cyproheptadine in anorexia nervosa. Br J Psychiatry 1979; 134: Lacey J, Crisp A. Hunger, food intake and weight: the impact of clomipramine on a refeeding anorexia nervosa population. Postgraduate Medical Journal (Suppl. 1) 1980: S79-S Gross H, Ebert M, Faden V, Goldberg S, Nee L, Kaye W. A double-blind controlled trial of lithium carbonate in primary anorexia nervosa. J Clin Psychopharmacol 1981; 51: Vandereycken W, Pierloot R. Pimozide combined with behavior therapy in the short-term 62

15 treatment of anorexia nervosa. Acta Psychiatr Scand 1982; 66: Gross H, Ebert M, Faden V, et al. A double-blind trial of delta 9-tetrahydrocannabinol in primary anorexia nervosa. J Clin Psychopharmacol 1983; 3: Vandereycken W. Neuroleptics in the short-term treatment of anorexia nervosa: a doubleblind -controlled study with sulpiride. Br J Psychiatry 1984; 144: Biederman J, Herzog D, Rivinus T, et al. Amitriptyline in the treatment of anorexia nervosa: A double blind -controlled study. J Clin Psychopharmacol 1985; 5: Halmi K, Eckert E, La Du T, Cohen J. Anorexia nervosa: treatment efficacy of cyproheptadine and amitriptyline. Arch Gen Psychiatry 1986; 43: Casper R, Schlemmer R, Javaid J. A -controlled crossover study of oral clonidine in acute anorexia nervosa. Psychiatry Research 1987; 20: Stacher G, Abatzi-Wentzel T, Wiesnagrotzki S, Bergmann H, Schneider C, Gaupmann G. Gastric emptying, body weight and symptoms in primary anorexia nervosa: long-term effects of cisapride. Br J Psychiatry 1993; 162: Kaye W, Gendall K, Strober M. Serotonin neuronal function and selective serotonin reuptake inhibitor treatment in anorexia and bulimia nervosa. Biol Psychiatry 1998; 44: Attia E, Haiman C, Walsh B, Flater S. Does fluoxetine augment the inpatient treatment of anorexia nervosa? Am J Psychiatry 1998; 155: Cuzzolaro M, Frighi L. Orientamenti attuali nella farmacoterapia dei disturbi dell alimentazione: anoressia mentale e bulimia. In: La ricerca psicofarmacologica, stato attuale e prospettive. Sarteschi P, ed. Napoli: Idelson, 1989: pp Garfinkel P, Walsh B. Drug therapies. In: Handbook of Treatment for Eating Disorders. Garner D, Garfinkel P, eds. New York: Guilford, 1997: pp Goldstein D, ed. The Management of Eating Disorders and Obesity. Totowa, NJ: Humana Press, Cuzzolaro M, ed. Terapia farmacologica dei disturbi del comportamento alimentare. Milano: Kurtis, Cuzzolaro M. Trattamento integrato dei disturbi del comportamento alimentare. Il punto di vista dello psichiatra. In: Aggiornamenti in nutrizione clinica, 8. Gentile MG, ed. Roma: Il Pensiero Scientifico Editore, 2000: pp Mitchell J. Psychopharmacology of eating disorders: current knowledge and future directions. In: Eating disorders. Innovative directions in research and practice. Striegel-Moore R, Smolak L, eds. Washington, DC: American Psychological Association, 2001: pp Walsh B. Pharmacological treatment of anorexia nervosa and bulimia nervosa. In: Eating Disorders and Obesity. A Comprehensive Handbook. Fairburn C, Brownell K, eds. New York: Guilford, 2002: pp Bergh C, Eriksson M, Lindberg G, Sodersten P. Selective serotonin reuptake inhibitors in anorexia [letter; comment]. Lancet 1996; 348: Pallanti S, Quercioli L, Ramacciotti A. Citalopram in anorexia nervosa. Eating and Weight Disorders 1997; 2: Ramacciotti A, Pallanti S, Pazzagli A. A setting including psychotherapy and psychopharmacological treatment in a case of anorexia nervosa with obsessive compulsive disorder comorbidity. Eating and Weight Disorders 1997; 2: Calandra C, Gulino V, Inserra L, Giuffrida A. The use of citalopram in an integrated approach to the treatment of eating disorders: An open study. Eating and Weight Disorders 1999; 4: Kaye W, Weltzin T, Hsu L, Bulik C. An open trial of fluoxetine in patients with anorexia nervosa. J Clin Psychiatry 1991; 52: Strober M, Freeman R, De Antonio M, et al. Does adjunctive fluoxetine influence the post-hospital course of restrictor-type anorexia nervosa? A 24-month prospective, longitudinal follow-up and comparison with historical control. Psychopharmacol Bull 1997; 33: Ricca V, Mannucci E, Paionni A, et al. Venlafaxine versus fluoxetine in the treatment of atypical anorectic outpatients: A preliminary study. Eating and Weight Disorders 1999; 4: IL TRATTAMENTO DEI DISTURBI DEL NÓOς 1:2003;

16 NÓOς M. CUZZOLARO LA TERAPIA FARMACOLOGICA DEI DISTURBI DEL 47. Fisman S, Steele M, Short J, Byrne T, Lavallee C. Case study: anorexia nervosa and autistic disorder in an adolescent girl. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1996; 35: La Via M, Gray N, Kaye W. Case reports of olanzapine treatment of anorexia nervosa. Int J Eat Disord 2000; 27: Yager J. Are atypical antipsychotics helpful for anorexia nervosa? Eating Disorders Review 2000; 11: Powers P. Olanzapine in the treatment of anorexia nervosa. In: 2002 International Conference on Eating Disorders. Office AN, ed. Boston, MA, USA: Academy for Eating Disorders, 2002: pag Carver A, Miller S, Hagman J, Sigel E. The use of risperidone for the treatment of anorexia nervosa. In: 2002 International Conference on Eating Disorders. Office AN, ed. Boston, MA, USA: Academy for Eating Disorders, 2002: pag Garner DM, Garfinkel PE, eds. Handbook of Treatment for Eating Disorders. New York: The Guilford Press, Ripa di Meana G. Figures of lightness. Anorexia, bulimia and psichoanalysis. London: Jessica Kingsley Publishers, Pignarre P. Puissance des psychotropes, pouvoir des patients. Paris: Presses Universitaires de France, Ramacciotti A, Pallanti S. Terapia farmacologica dell anoressia nervosa. In: Terapia farmacologica dei disturbi del comportamento alimentare. Cuzzolaro M, ed. Milano: Kurtis, 2000: pp Corcos M, Bochereau D, de Tournemire R, Cayol V, Girardon N, Jeammet P. Déviations du comportement alimentaire à l adolescence. In: Encyclopédie Médico-Chirurgicale, Psychiatrie, vol B-60. Paris-France: Elsevier, 2001: pag Ripa di Meana G. Anorexia and bulimia: treatment of the unconscious and psychotropic drugs. Desire to get cured or cure of desire. Eating and Weight Disorders 2002; 7: Cuzzolaro M. Disordini alimentari. In: Manuale di psicopatologia dell adolescenza. Ammanniti M, ed. Milano: Cortina, 2002 (in corso di stampa). 59. Wermuth B, Davis K, Hollister L. Phenytoin treatment of the binge eating syndrome. Am J Psychiatry 1977; 134: Pope H, Hudson J, Jonas J, Yergelun-Todd D. Bulimia treated with imipramine: A -controlled, double-blind study. Am J Psychiatry 1983; 140: Sabine E, Yonace A, Farrington A, Barra H, Wakeling A. Bulimia nervosa: a controlled, double-blind therapeutic trial of mianserin. Br J Clin Pharmacol 1983; 15: S195- S Mitchell J, Groat R. A -controlled, double-blind trial of amitriptyline in bulimia. J Clin Psychopharmacol 1984; 4: Hughes P, Wells L, Cunningham C, Ilstrup D. Treatment of bulimia with desipramine. Arch Gen Psychiatry 1986; 43: Agras W, Dorian B, Kirkley B, Arnow B, Bachman J. Imipramine in the treatment of bulimia: A double-blind controlled study. Int J Eat Disord 1987; 6: Igoin-Apfelbaum L, Apfelbaum M. Naltrexone and bulimic symptoms. Lancet 1987; 2: Russell G, Checkley S, Feldman J, Eisler I. A controlled trial of d-fenfluramine in bulimia nervosa. Clin Neuropharmacol 1988; 11: S146-S Horne R, Ferguson J, Pope H, et al. Treatment of bulimia with bupropion: a multicenter controlled trial. J Clin Psychiatry 1988; 49: Barlow J, Blouin J, Blouin A, Perez E. Treatment of bulimia with desipramine: a doubleblind crossover study. Canadian Journal of Psychiatry 1988; 33: Blouin A, Blouin J, Perez E, Bushnik T, Zuro C, Mulder E. Treatment of bulimia with fenfluramine and desipramine. J Clin Psychopharmacol 1988; 8: Kennedy S, Piran N, Warsh J, et al. A trial of isocarboxazid in the treatment of bulimia nervosa [published erratum appears in J Clin Psychopharmacol 1989; 9: 3]. J Clin Psychopharmacol 1988; 8:

17 71. Walsh B, Gladis M, Roose S, Stewart J, Stetner F, Glassman A. Phenelzine vs in 50 patients with bulimia. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: Mitchell J, Christenson G, Jennings J, et al. A -controlled, double-blind crossover study of naltrexone hydrocloride in patients with normal weight bulimia. J Clin Psychopharmacol 1989; 9: Pope H, Keck P, McElroy S, Hudson J. A -controlled study of trazodone in bulimia nervosa. J Clin Psychopharmacol 1989; 9: Hsu L, Clement L, Santhouse R, Ju E. Treatment of bulimia nervosa with lithium carbonate. A controlled study. J Nerv Ment Dis 1991; 179: Fichter M, Leibl K, Rief W, et al. Fluoxetine versus : a double-blind study with bulimic inpatients undergoing intensive psychotherapy. Pharmacopsychiatry 1991; 24: Fluoxetine Bulimia Nervosa Collaborative Study Group F. Fluoxetine in the treatment of bulimia nervosa. Arch Gen Psychiatry 1992; 49: Fahy T, Eisler I, Russell G. A -controlled trial of d-fenfluramine in bulimia nervosa. Br J Psychiatry 1993; 162: Kennedy S, Goldbloom D, Ralevski E, Davis C, D Souza J, Lofchy J. Is there a role for selective monoamine oxidase inhibitor therapy in bulimia nervosa? A -controlled trial of brofaromine. J Clin Psychopharmacol 1993; 13: Goldstein D, Wilson M, Thompson V, Potuin J, Rampey A, Group FBNR. Long-term fluoxetine treatment of bulimia nervosa. Br J Psychiatry 1995; 166: Faris P, Kim S, Melle W, et al. Effect of decreasing afferent vagal activity with ondansetron on symptoms of bulimia nervosa: a randomised, double-blind trial. Lancet 2000; 355: Carruba M, Cuzzolaro M, Riva L, et al. Efficacy and tolerability of moclobemide in bulimia nervosa: a controlled trial. Int Clin Psychopharmacol 2001; 16: Romano S, Halmi K, Sarkar N, Koke S, Lee J. A -controlled study of fluoxetine in continued treatment of bulimia nervosa after successful acute fluoxetine treatment. Am J Psychiatry 2002; 159: Nakash-Eisikovits O, Dierberger A, Westen D. A multi-dimensional meta-analysis of pharmacotherapy for bulimia nervosa: summarizing the range of outcomes in controlled clinical trials (Abstract 011). In: 2002 International Conference on Eating Disorders. Office AN, ed. Boston, MA, USA: Academy for Eating Disorders, 2002: pag Romano S. Fluoxetine maintenance therapy for bulimia nervosa. In: Paper presented at the EDRS annual meeting. San Diego, CA, USA: Society EDR, Kane J. Extending indications for long-term pharmacotherapy: opportunities and challenges. Am J Psychiatry 2002; 159: Mitchell J, Pyle R, Eckert E. A comparison study of antidepressants and structured group psychotherapy in the treatment of bulimia nervosa. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: Agras W, Rossiter E, Arnow B, et al. Pharmacologic and cognitive-behavioral treatment for bulimia nervosa: a controlled comparison. Am J Psychiatry 1992; 149: Walsh B, Agras W, Devlin M, et al. Fluoxetine for bulimia nervosa following poor response to psychotherapy. Am J Psychiatry 2000; 157: Stunkard A, Messick K. The Three Factor Eating Questionnaire to measure dietary restrain, disinhibition and hunger. J Psychosom Res 1985; 29: Cuzzolaro M. Il trattamento della bulimia nervosa con farmaci antidepressivi: risultati a breve e lungo termine. In: La neuropsicofarmacologia oggi tra la ricerca e la clinica. Sarteschi P, Guazzelli M, eds. Pisa: Edizioni ETS, 1996: pp Ramacciotti C, Coli E, Paoli R. Terapia farmacologica della bulimia nervosa e del binge eating disorder. In: Terapia farmacologica dei disturbi del comportamento alimentare. Cuzzolaro M, ed. Milano: Kurtis, 2000: pp Marcus M, Wing R, Ewing L, Kern E, McDermott M, Gooding W. A double-blind, -controlled trial of fluoxetine plus behavior modification in the treatment of obese bingeeaters and non-binge-eaters. Am J Psychiatry 1990; 147: IL TRATTAMENTO DEI DISTURBI DEL NÓOς 1:2003;

18 NÓOς M. CUZZOLARO LA TERAPIA FARMACOLOGICA DEI DISTURBI DEL 93. McCann U, Agras W. Successful treatment of non-purging bulimia nervosa with desipramine: A double-blind, -controlled study. Am J Psychiatry 1990; 147: de Zwaan M, Nutzinger D, Schönbeck G. Binge eating in overweight females. Compr Psychiatry 1992; 33: Agras W, Telch C, Arnow B. Weight loss, cognitive-behavioral and desipramine treatments in binge eating disorder: an additive design. Behavior Therapy 1994; 25: Stunkard AJ, Berkowitz R, Wadden T, Tanrikut C, Reiss E, Young L. Binge eating disorder and the night-eating syndrome. Int J Obes Relat Metab Disord 1996; 29: Hudson J, McElroy S, Raymond N, et al. Fluvoxamine in the treatment of binge eating disorder: a multicenter -controlled double-blind trial. Am J Psychiatry 1998; 155: McElroy S, Casuto L, Nelson E, et al. Placebo-controlled trial of sertraline in the treatment of binge eating disorder. Am J Psychiatry 2000; 157: McElroy S, Arnold L, Keck P, Shapira N, Rosenthal N, Hudson J. Topiramate in the treatment of binge eating disorder associate with obesity (Abstract 093). In: 2002 International Conference on Eating Disorders. Office AN, ed. Boston, MA, USA: Academy for Eating Disorders, 2002: pag Mitchell J, Tareen B, Sheehan W, et al. Establishing guidelines for pharmacotherapy trials in bulimia nervosa and anorexia nervosa. Int J Eat Disord 2000; 28: