L aspirina dell amore: dalle evidenze scientifiche alle soluzioni per la coppia.

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1 ISSN Vol. 81; n. 4, Suppl. 3, December 2009 Indexed in: Medline/Index Medicus, EMBASE/Excerpta Medica, Medbase/Current Opinion, SIIC Data Base, SCOPUS Poste Italiane S.p.A. - Spedizione in abbonamento postale - D.L. 353/2003 (conv. in L. 27/02/2004 n. 46) Art. 1, comma 1 DCB Milano 82 CONGRESSO NAZIONALE SOCIETÀ ITALIANA DI UROLOGIA RIMINI, 4-7 OTTOBRE 2009 L aspirina dell amore: dalle evidenze scientifiche alle soluzioni per la coppia. Congress Report

2 Rimini, 4-7 Ottobre 2009 Simposio: L aspirina dell amore: dalle evidenze scientifiche alle soluzioni per la coppia Moderatore Roberto Mario Scarpa Clinica Urologica, Università di Torino Relatori Giuseppe Cirino Dipartimento di Farmacologia Sperimentale, Università di Napoli Federico II Antonio Aversa Cattedra di Medicina Interna, DFM, Università di Roma La Sapienza Vincenzo Ficarra Clinica Urologica, Università di Padova

3 Congress Report 82 Congresso Nazionale Società Italiana di Urologia Rimini, 4-7 Ottobre 2009 Simposio: L aspirina dell amore: dalle evidenze scientifiche alle soluzioni per la coppia. Pietro Cazzola VARDENAFIL E FUNZIONE ENDOTELIALE La maggior parte degli studi epidemiologici indicano che nella popolazione maschile dei paesi occidentali la disfunzione erettile (DE) ha una prevalenza totale che si aggira intorno al 20%. Analogamente a quanto accade per la patologia cardiovascolare essa aumenta con l età ed è più frequente nei diabetici, negli ipercolesterolemici, negli ipertesi (trattati e non) e nei fumatori. Il substrato fisiopatologico che lega la DE a tutte queste condizioni è la disfunzione endoteliale. Quest ultima è caratterizzata dalla riduzione dell attività vasodilatante legata ad alterazioni della via metabolica dell ossido nitrico (NO). Nei corpi cavernosi l NO, liberato dalle terminazioni nervose e dalle cellule endoteliali in seguito allo stimolo sessuale, si diffonde alle cellule muscolari lisce adiacenti e si lega al loro interno alla guanilato ciclasi, attivandola; quest ultima catalizza la conversione della guanosina trifosfato (GTP) in guanosina monofosfato ciclica (cgmp) che, a sua volta, attraverso una protein-chinasi Specialista in Anatomia e Istologia Patologica e Tecniche di Laboratorio, Milano (PKG) riduce il calcio intracellulare favorendo il rilassamento muscolare (Figura 1). Il vardenafil (Levitra ) è un farmaco efficace nella cura della DE: esso infatti inibendo la 5 fosfodiesterasi (PDE5), l enzima che catalizza la degradazione del cgmp a 5 guanosina monofosfato (5 GMP), rende maggiormente disponibile il cgmp all interno della cellula muscolare liscia dei corpi cavernosi. L effetto di vardenafil sulla funzione endoteliale è stato indaga- MECCANISMO BIOCHIMICO DELL EREZIONE PENIENA. FIGURA 1. to con studi in vitro sull aorta di ratto e con studi in vivo di ultrasonografia sulle arterie cavernose umane. Nel primo caso il pretrattamento dell animale con dosi crescenti di vardenafil induce, in maniera dose-dipendente, una citoprotezione endoteliale che si esplica attraverso una conservazione del rilasciamento vascolare endotelio-dipendente (acetilcolina) compromesso in vitro dallo stress ossidativo indotto dal perossinitrito (1). 3

4 P. Cazzola Nel secondo caso è emerso che vardenafil migliora significativamente la funzione endoteliale, valutata mediante la percentuale di incremento del diametro delle arterie cavernose (PICAD), soprattutto nei pazienti con DE arteriogenica (Figura 2), e che quando in questo tipo di DE il vardenafil causa una PICAD 50% si ottiene anche una risposta clinica efficace (Figura 3) (2, 3). Queste osservazioni sono state il presupposto per lo studio pilota di A. Aversa (4), illustrato durante il dibattito al SIU, sugli effetti di vardenafil sulla rigidità della parete vascolare in pazienti con DE in cui sono stati confrontati due schemi di somministrazione: al bisogno e gior - naliera. Lo schema dello studio è di tipo randomizzato, doppio cieco con cross-over su 20 pazienti. La rigidità della parete arteriosa è stata valutata mediante tonometro arterioso periferico applicato al dito indice: i parametri considerati sono stati la variazione rispetto al basale dell iperemia reattiva (RH) e dell augmentation index (AI). All inizio e al termine dello studio i pazienti hanno risposto ai questionari dell International Index of Erectile Function-EF (IIEF-EF) e del Sexual Encounter Profile 3 (SEP- 3) che misurano l efficacia soggettiva del trattamento. I risultati hanno evidenziato, rispetto al basale, un significativo incremento dell IIEF-EF e del SEP-3, (Figura 4) senza differenze tra i due schemi di trattamento, e una significativa riduzione della rigidità della parete vascolare espressa dalla diminuzione dell AI nei pazienti a cui vardenafil è stato somministrato quotidianamente (Figura 5). The effect of vardenafil on endothelial function of brachial and cavernous arteries. Int J Impot Res, 2006 (2) Per quanto riguarda il giudizio dei pazienti sullo schema di trattamento è da sottolineare che il 45% dei pazienti ha preferito la somministrazione quotidiana, il 35% quella al bisogno, mentre il 20% non ha rilevato differenze. L EFFICACIA DI VARDENAFIL CONFERMATA ANCHE DA UN NUOVO MARKER BIOCHIMICO Negli studi clinici sulla DE l efficacia degli inibitori della VARDENAFIL MIGLIORA LA FUNZIONE ENDODELIALE, ESPRESSA COME AUMENTO DEL PICAD, SOPRATTUTTO NELLE ARTERIE CAVERNOSE DEI PAZIENTI CON DE ARTERIOGENICA. Does the clinical efficacy of vardenafil correlate with its effect on the endothelial function of cavernosal arteries? A pilot study. BJU Int, 2006 (3) VALORI DEL PICAD IN PAZIENTI CON DE ARTERIOGENICA STRATIFICATI IN BASE ALLA RISPOSTA A VARDENAFIL. FIGURA 2. FIGURA 3. PDE5 viene nella maggior parte dei casi valutata mediante questionari, e in particolare con l IIEF. Tuttavia quest ultimo ha alcune importanti limitazioni: misura prevalentemente la funzione sessuale, è sensibile all azione del placebo e non consente di differenziare tra loro i diversi farmaci. A questo proposito valga l osservazione che parecchi uomini con DE che sono in trat- 4

5 L aspirina dell amore: dalle evidenze scientifiche alle soluzioni per la coppia Effects of daily vs on-demand Vardenafil on arterial stiffness in patients with erectile dysfunction. ESSM, 2009 (4) NEI PAZIENTI CON DE VARDENAFIL MIGLIORA, RISPETTO AL BASALE, IL PUNTEGGIO IIEF-5 E IL SEP-3 INDIPENDENTEMENTE DALLO SCHEMA DI SOMMINISTRAZIONE. FIGURA 4. Effects of daily vs on-demand Vardenafil on arterial stiffness in patients with erectile dysfunction. ESSM, 2009 (4) NEI PAZIENTI CON DE È LA SOMMINISTRAZIONE QUOTIDIANA DI VARDENAFIL tamento con sildenafil, il primo inibitore della PDE5 entrato in uso, con il tempo deve interromperne l assunzione per perdita di efficacia, ma che tuttavia in tali pazienti l impiego di vardenafil o tadalafil, farmaci con meccani- CHE RIDUCE MAGGIORMENTE LA RIGIDITÀ DELLA PARETE VASCOLARE ESPRESSA DALL AI. FIGURA 5. smo d azione identico al sildenafil, produce effetti clinici positivi. Da ciò consegue la necessità di disporre di un metodo che permetta una valutazione quantitativa dell effetto degli inibitori della PDE5 che non risenta della com- ponente emotiva del soggetto. Dal momento che la PDE5 è presente anche nelle piastrine (5), Mirone e collaboratori hanno recentemente messo a punto un test per la valutazione degli inibitori della PDE5 basato sulla misurazione piastrinica ex vivo del cgmp da loro reso disponibile e tale test è stato poi verificato in pazienti con DE (6). Lo studio è stato presentato dal Prof. G. Cirino, farmacologo, che col suo gruppo ha messo a punto la metodica di ricerca. Dalla prima fase dello studio, dedicata alla messa a punto del metodo per misurare il cgmp piastrinico, è stato osservato che per questo scopo il miglior attivatore piastrinico e donatore di NO in vitro è rappresentato dalla dietilamina NONOato (DEA- NONOato). Successivamente è stata esaminata la fattibilità dello studio determinando il cgmp piastrinico dopo somministrazione in acuto di vardenafil 20 mg a 6 volontari sani: questa indagine preliminare ha mostrato che le piastrine stimolate sotto l AUC del picco farmacocinetico evidenziano un incremento di 2 volte del livello di cgmp. Lo studio clinico in pazienti con DE è stato condotto su 46 soggetti che sono stati randomizzati per ricevere per 6 settimane vardenafil 5 mg/die (23 trattamenti) o placebo (23 placebo). Tutti i pazienti hanno risposto ai questionari IIEF e SEP, hanno fornito campioni di sangue venoso per la determinazione del cgmp piastrinico e del rapporto p-vasp/vasp*, e sono * La VASP (Vasodilatator Stimulated Phosphoprotein) è una proteina presente all interno delle piastrine, che in condizioni di riposo non è fosforilata. La quantificazione della sua fosforilazione (p-vasp) può essere utilizzata come marcatore surrogato della fosforilazione della PKG cgmp-dipendente che a sua volta è espressione del cgmp disponibile (Oelze M, Mollnau H, Hoffmann N, et al. Circ Res Nov 24; 87(11): ). 5

6 P. Cazzola stati sottoposti a Rigiscan associato a Video Sex Stimulation (VVS-Rigiscan). Tutte queste misurazioni sono avvenute in condizioni basali e al termine dello studio. Dopo 6 settimane di trattamento l IIEF e il SEP sono significativamente aumentati sia con vardenafil 5 mg sia con placebo con somministrazione giornaliera, anche se l incremento differenziale tra gruppi non si è dimostrato statisticamente significativo probabilmente per il numero di soggetti in studio (Figura 6). Il punteggio del VVS-Rigiscan (parametro oggettivo di efficacia clinica) ha mostrato invece un incremento significativo solo nel gruppo vardenafil 5 mg (Figura 7). Analogamente il cgmp piastrinico è aumentato significativamente solo nel gruppo vardenafil 5 mg e le variazioni del cgmp sono risultate correlate a quelle del VSS-Rigiscan (p = 0,037), ma non a quelle dei questionari IIEF e SEP. I risultati degli esperimenti di western blot hanno inoltre dimostrato che nei pazienti con DE un trattamento prolungato con una dose di vardenafil che è un quarto di quella massima utilizzata in acuto (20 mg) aumenta significativamente il rapporto p- VASP/VASP (espressione della fosforilazine della PKG), ma che ciò non accade in acuto nel volontario sano (Figura 8). Pertanto i risultati di questo studio indicano che il dosaggio del cgmp piastrinico è un test quantitativo più valido dell IIEF e del SEP per la valutazione dell inibizione della PDE5 nella DE e che per quanto riguarda vardenafil l effetto inibitorio perdura più a lungo della sua emivita Platelet Cyclic Guanosine Monophosphate as a Biomarker of Phosphodiesterase Type 5 Inhibitor Efficacy in the Treatment of Erectile Dysfunction: A Randomized Placebo-Controlled Study. Eur Urol, 2009 (6) plasmatica, come ha concluso nel dibattito il Dott. V. Ficarra. VARDENAFIL PROLUNGA EFFETTO DI VARDENAFIL SU QUESTIONARI PER DE; IIEF-EF E SEP3. Platelet Cyclic Guanosine Monophosphate as a Biomarker of Phosphodiesterase Type 5 Inhibitor Efficacy in the Treatment of Erectile Dysfunction: A Randomized Placebo-Controlled Study. Eur Urol, 2009 (6) NEI PAZIENTI CON DE VARDENAFIL AUMENTA SIGNIFICATIVAMENTE LA RIGIDITÀ PENIENA VALUTATA MEDIANTE VSS-RIGISCAN. LA DURATA DELL EREZIONE L efficacia di vardenafil nel prolungare la durata dell erezione per garantire un rapporto sessuale soddisfacente è stata valutata nello studio denominato ENDURANCE (7). FIGURA 6. FIGURA 7. Lo studio multicentrico, cross-over, è consistito in una fase run-in senza trattamento di 4 settimane seguita da randomizzazione a un dosaggio fisso di vardenafil 10 mg oppure a placebo, da somministrarsi 1 ora prima del rapporto sessuale. I due periodi di trattamento in doppio cieco hanno avuto la durata di 4 settimane separate da 1 settimana di wash-out. 6

7 L aspirina dell amore: dalle evidenze scientifiche alle soluzioni per la coppia Platelet Cyclic Guanosine Monophosphate as a Biomarker of Phosphodiesterase Type 5 Inhibitor Efficacy in the Treatment of Erectile Dysfunction: A Randomized Placebo-Controlled Study. Eur Urol, 2009 (6) ha prodotto un rapporto sessuale soddisfacente (12,81 +/- 1 min. vs 5,45 +/- 1 min.; p < 0.001) e che la differenza temporale tra i due trattamenti è stata di 7,36 min. (Figura 9). Lo studio ENDURANCE è stato il primo studio che ha fornito una stima quantitativa e oggettiva della durata dell erezione e che ha dimostrato che negli uomini con DE il trattamento con vardenafil 10 mg consente un erezione di durata sufficiente per un rapporto sessuale soddisfacente. SOMMINISTRAZIONE DI VARDENAFIL: ACUTA NEL VOLONTARIO SANO E GIORNALIERA NEI PAZIENTI CON DE. Improvement in duration of erection following phosphodiesterase type 5 inhibitor therapy with vardenafil in men with erectile dysfunction: the ENDURANCE study. Int J Clin Pract, 2009 (7) NEI PAZIENTI CON DE VARDENAFIL, RISPETTO AL PLACEBO, AUMENTA PIÙ DEL DOPPIO IL TEMPO DI EREZIONE SUFFICIENTE PER UN RAPPORTO SESSUALE SODDISFACENTE. L endpoint primario di efficacia era rappresentato dalla durata dell erezione, definita come il tempo (cronometrato) compreso tra un erezione percepita sufficientemente valida da permettere un rapporto sessuale FIGURA 8. FIGURA 9. soddisfacente al SEP-3 e l uscita del pene dalla vagina. I risultati presentati dal Dott. A. Aversa hanno evidenziato che vardenafil, rispetto al placebo ha aumentato significativamente la durata media dell erezione che VARDENAFIL PROLUNGA IL TEMPO DI LATENZA DELL EIACULAZIONE INTRAVAGINALE L eiaculazione precoce (EP) è una disfunzione sessuale maschile caratterizzata dalla comparsa di una eiaculazione che si manifesta circa 1 minuto dopo la penetrazione vaginale e dalla incapacità del soggetto di ritardarla nella quasi totalità delle penetrazioni (8). Aversa e collaboratori hanno recentemente verificato con uno studio clinico se negli uomini con EP di lunga durata la somministrazione di vardenafil 10 mg al bisogno sia efficace nel prolungare il tempo di latenza dell eiaculazione intravaginale (IELT) (9). Lo schema dello studio, in doppio cieco, controllato con placebo, e cross-over, presentato da Aversa, è illustrato nella Figura 10. Lo IELT è stato definito come il tempo (cronometrato) compreso tra la penetrazione e l eiaculazione; se l eiaculazione è avvenuta prima della penetrazione lo IELT è stato considera - to = 0 min. Lo studio ha dimostrato che, rispetto al placebo, vardenafil 7

8 P. Cazzola allunga significativamente lo IELT e che, quando si è operato il cross-over, nei soggetti che precedentemente avevano ricevuto il farmaco lo IELT pur riducendosi, rimaneva significativamente più elevato rispetto al basale (Figura 11). Vardenafil ha anche ridotto significativamente il tempo per ottenere una nuova erezione dopo l eiaculazione (PERT), mentre tale tempo è rimasto invariato nel gruppo placebo. Il meccanismo con cui vardenafil esercita un effetto positivo su pazienti con EP non è ancora del tutto chiarito, tuttavia esso può essere la risultante di un azione centrale (riduzione del tono simpatico attraverso un meccanismo cgmp-dipendente) e di un azione periferica sulle vescicole seminali e sulla prostata (organi contenenti un attività NO/cGMP). Effects of vardenafil administration on intravaginal ejaculatory latency time in men with lifelong premature ejaculation. Int J Impot Res, 2009 (9) DISEGNO DELLO STUDIO SUGLI EFFETTI DI VARDENAFIL SUL TEMPO DI LATENZA DELL EIACULAZIONE INTRAVAGINALE NEI PAZIENTI CON EP. FIGURA 10. Effects of vardenafil administration on intravaginal ejaculatory latency time in men with lifelong premature ejaculation. Int J Impot Res, 2009 (9) CONCLUSIONI Gli studi più recenti condotti su vardenafil sono stati oggetto del dibattito al Simposio e hanno evidenziato che: Nei pazienti con DE arteriogenica vardenafil somministrato al bisogno migliora la funzione endoteliale delle arterie cavernose espressa come PICAD. Nei pazienti con DE arteriogenica vardenafil somministrato quotidianamente riduce la rigidità arteriosa. Il dosaggio del cgmp piastrino consente di valutare obiettivamente l efficacia degli inibitori della PDE5. Nei volontari sani vardenafil somministrato in acuto NEI PAZIENTI CON EP VARDENAFIL HA AUMENTATO, RISPETTO AL BASALE aumenta di 2 volte il cgmp piastrinico. E AL PLACEBO, IL TEMPO DI LATENZA DELL EIACULAZIONE INTRAVAGINALE (IELT). Nei pazienti con DE vardenafil somministrato quotidianamente alla dose di 5 mg aumenta il cgmp piastrinico e tale aumento è correlato a quello del VVS-Rigiscan FIGURA 11. Nei pazienti con DE vardenafil somministrato quotidianamente alla dose di 5 mg aumenta la fosforilazione del PKG e tale azione perdura più a lungo della sua emivita plasmatica. Nei pazienti con DE vardenafil 8

9 L aspirina dell amore: dalle evidenze scientifiche alle soluzioni per la coppia aumenta la durata dell erezione in modo da consentire un rapporto sessuale soddisfacente. Nei pazienti con EP vardenafil aumenta il tempo di latenza dell eiaculazione intravaginale. Nei pazienti con EP vardenafil, dopo l eiaculazione, riduce il tempo necessario ad una seconda erezione. In conclusione: oltre a confermare l efficacia di vardenafil nel trattamento della DE, i partecipanti al Simposio hanno illustrato recenti acquisizioni nell uso clinico, in campo andrologico. In particolare, è da sottolineare la possibilità che bassi dosaggi di vardenafil (5 mg) assunti quotidianamente possano aiutare la via dell NO a mantenere un elevato grado di attività, prevenendo le manifestazioni cliniche della disfunzione endoteliale di cui la DE rappresenta una conseguenza precoce. Quest ultimo concetto è assimilabile a quello della prevenzione degli episodi ischemici cardiaci con acido acetilsalicilico a basso dosaggio. BIBLIOGRAFIA 1. Korkmaz S, Radovits T, Barnucz E, Neugebauer P, Arif R, Hirschberg K, Loganathan S, Seidel B, Karck M, Szabó G. Dose-dependent effects of a selective phosphodiesterase-5-inhibitor on endothelial dysfunction induced by peroxynitrite in rat aorta. Eur J Pharmacol 2009 Aug 1; 615(1-3): Epub 2009 May Mazo E, Gamidov S, Iremashvili V. The effect of vardenafil on endothelial function of brachial and cavernous arteries. Int J Impot Res 2006 Sep-Oct;18(5): Epub 2006 Feb Mazo EB, Gamidov SI, Iremashvili VV. Does the clinical efficacy of vardenafil correlate with its effect on the endothelial function of cavernosal arteries? A pilot study. BJU Int 2006 Nov; 98(5): Aversa A, Francomano D, Bruzziches R, Natali M, Letizia C, Spera G. Effects of daily vs on-demand Vardenafil on arterial stiffness in patients with erectile dysfunction. 12th Congress of the European Society for Sexual Medicine (Lyon, November 2009) 5. Wallis RM, Corbin JD, Francis SH, Ellis P. Tissue distribution of phosphodiesterase families and the effects of sildenafil on tissue cyclic nucleotides, platelet function, and the contractile responses of trabeculae carneae and aortic rings in vitro. Am J Cardiol 1999 Mar 4; 83(5A):3C-12C. 6. Mirone V, d'emmanuele di Villa Bianca R, Mitidieri E, Imbimbo C, Fusco F, Verze P, Vitale DF, Sorrentino R, Cirino G. Platelet Cyclic Guanosine Monophosphate as a Biomarker of Phosphodiesterase Type 5 Inhibitor Efficacy in the Treatment of Erectile Dysfunction: A Randomized Placebo-Controlled Study. Eur Urol 2009 Sep 18; 56: Rosenberg MT, Adams PL, McBride TA, Roberts JN, McCallum SW. Improvement in duration of erection following phosphodiesterase type 5 inhibitor therapy with vardenafil in men with erectile dysfunction: the ENDURANCE study. Int J Clin Pract 2009 Jan; 63(1): McMahon CG, Althof S, Waldinger MD, Porst H, Dean J, Sharlip I, Adaikan PG, Becher E, Broderick GA, Buvat J, Dabees K, Giraldi A, Giuliano F, Hellstrom WJ, Incrocci L, Laan E, Meuleman E, Perelman MA, Rosen R, Rowland D, Segraves R; International Society for Sexual Medicine Ad Hoc Committee for Definition of Premature Ejaculation. An evidence-based definition of lifelong premature ejaculation: report of the International Society for Sexual Medicine Ad Hoc Committee for the Definition of Premature Ejaculation. BJU Int 2008 Aug; 102(3): Epub 2008 May Aversa A, Pili M, Francomano D, Bruzziches R, Spera E, La Pera G, Spera G. Effects of vardenafil administration on intravaginal ejaculatory latency time in men with lifelong premature ejaculation. Int J Impot Res 2009 Jul-Aug; 21(4): Epub 2009 May 28. 9

10 Aims and Scope Archivio Italiano di Urologia e Andrologia publishes papers dealing with the urological, nephrological and andrological sciences. Original articles on both clinical and research fields, reviews, editorials, case reports, abstracts from papers published elsewhere, book rewiews, congress proceedings can be published. Papers submitted for publication and all other editorial correspondence should be addressed to: Edizioni Scripta Manent s.n.c. Via Bassini Milano, Italy Tel Fax scriman@tin.it - architurol@tin.it GENERAL INFORMATION Copyright Papers are accepted for publication with the understanding that no substantial part has been, or will be published elsewhere. By submitting a manuscript, the authors agree that the copyright is transferred to the Publisher if and when the article is accepted for publication. The copyright covers the exclusive rights to reproduce and distribute the article, including reprints, photographic reproduction and translation. No part of this publication may be reproduced, stored in a retrieval system, or transmitted in any form or by any means, electronic, mechanical, photocopying, recording or otherwise, without thr prior written permission of the Publisher. Direttore Responsabile: Pietro Cazzola Direzione Generale: Armando Mazzù Direzione Marketing: Antonio Di Maio Consulenza grafica: Piero Merlini Impaginazione: Stefania Cacciaglia Stampa: Arti Grafiche Bazzi, Milano Registrazione: Tribunale di Milano n.289 del 21/05/2001 Ai sensi della legge 675/96 è possibile in qualsiasi momento opporsi all invio della rivista comunicando per iscritto la propria decisione a: Edizioni Scripta Manent s.n.c. - Via Bassini, Milano 10

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