Andrea Buscaroli U.O.C. di Nefrologia e Dialisi Aziendale Azienda USL di Ravenna

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1 L insufficienza renale cronica: a. dimensione del problema b. inquadramento dell IRC c. trattamento a seconda delle fasi d. focus sul diabete mellito e. in pratica: la presa in carico (chi fa cosa) Andrea Buscaroli U.O.C. di Nefrologia e Dialisi Aziendale Azienda USL di Ravenna

2 Frequenza della nefropatia diabetica nei pazienti in trattamento dialitico 1% 9% 16% glomerulari 4% 31% interstiziali 13% vascolari policistico diabete (I e II) mal.sistemich e ereditarie 20% 6% altre

3 Evoluzione della nefropatia diabetica Il numero di pazienti diabetici che sviluppano proteinuria a! e successivamente insufficienza renale! b! è proporzionale alla durata del diabete ed è sovrapponibile per il tipo I e il tipo II

4 Evoluzione della nefropatia diabetica Ma è comune osservazione che diversi diabetici con glicemia non controllata non hanno complicanze renali e che diabetici con un ottimale controllo della glicemia sviluppano precocemente nefropatia infatti solo il 30-40% dei diabetici di tipo I e il 10-20% dei diabetici di tipo II sviluppa una nefropatia

5 Evoluzione della nefropatia diabetica intervengono infatti: - fattori genetici (Afro-Americani, Nativi Americani, Aborigeni Australiani, etc.) - fattori ereditari (familiarità tipo I, madre iperglicemica in gravidanza) - polimorfismi genici (carnosinasi) - comorbidità (ipertensione, microalbuminuria, insulino resistenza) - altri fattori di rischio (fumo, esordio tipo I sotto i 20 anni)

6 Stadi evolutivi della nefropatia diabetica 1. iperfiltrazione (reni grandi, + frequente nel tipo I) 2. microalbuminuria 3. la microalbuminuria persistente porta a modifiche strutturali renali dal 30 al 50% dei tipo I (fra i 5 e i 10 anni dall'esordio) dal 20 al 30% dei tipo II (più difficile definire l'esordio) 4. proteinuria (circa 15 anni dall'esordio) 5. proteinuria nefrosica (> 3 g/die) 6. ipertensione 7. insufficienza renale (tipo I 10 anni dall'esordio, tipo II 20 anni)

7 Evoluzione della nefropatia diabetica la comparsa di nefropatia rappresenta un punto chiave nel destino del diabetico UK Prospective Diabetes study Progressione della nefropatia diabetica da normo a microalbuminuria 2% anno da micro a macroalbuminuria 2,8% anno da macroalbuminuria a iniziale insufficienza renale 2,3% anno Mortalità annuale normoalbuminuria 0,8% microalbuminuria 2,0% macroalbuminuria 3,5% creatinina sierica elevata* 12,1% * molto più frequente l'exitus per cause cardio-vascolari che per IRC

8 Evoluzione della nefropatia diabetica Diabete di tipo II: la comparsa di microalbuminuria è correlata ad un incremento degli eventi cardio-vascolari UK Prospective Diabetes study Albuminuria (mg/die) RR , ,8

9 Patogenesi della nefropatia diabetica Ipertrofia renale ed iperfiltrazione glomerulare (l'iperglicemia stimola numerosi fattori di crescita: IGF-1, EGF, PDGF, VEGF, TGF-ß) L'iperfiltrazione è il risultato della dilatazione dell'arteriola afferente e concomitante vasocostrizione dell'efferente con aumento netto della pressione intraglomerulare

10 Patogenesi della nefropatia diabetica La prima alterazione strutturale è l espansione mesangiale, modificazione mediate in gran parte dagli AGE, dall' iperglicemia direttamente (protein-kinasi C) e dal TGF-ß Alterazioni strutturali dei podociti (ridotta espressione della nefrina) provocano alterazioni strutturali della MBG (heparan-solfato proteinglicani) e della carica elettrica Glomerulosclerosi diffusa: Aumento aree mesangiali per presenza di materiale PASpositivo. Depositi ialini nella parete arteriolare (freccia). PAS 150x

11 Patogenesi della nefropatia diabetica Il secondo passaggio è lo sviluppo di sclerosi mesangiale: le alterazioni dei podociti, che in alcuni punti si fondono e in altri si stirano attorno alla membrana basale, lasciano larghi tratti scoperti dando inizio ai fenomeni di glomerulosclerosi. La successiva evoluzione con accumulo di materiale amorfo lede l unità funzionale glomerulo-tubulo e porta a glomeruli a- tubulati per atrofia tubulare.

12 Patogenesi della nefropatia diabetica La fibrosi tubulo interstiziale La severità del danno tubulo-interstiziale correla, almeno quanto la sclerosi glomerulare, con l entità del danno funzionale; la jalinosi arteriolare colpisce i vasi anche in assenza di ipertensione o, di grado sproporzionato rispetto alla gravità dell ipertensione. La sclerosi vascolare

13 Patogenesi della nefropatia diabetica Risultato finale è un progressivo aumento della permeabilità glomerulare e pertanto la comparsa di microalbuminuria prima e successivamente di proteinuria franca

14 Patogenesi della nefropatia diabetica In sintesi Le due alterazioni più importanti che correlano con il danno funzionale nella nefropatia diabetica sono: il grado di espansione mesangiale (e successivamente di sclerosi glomerulare) la severità della fibrosi tubulo interstiziale (fattore prognosticamente + importante) in misura minore: la jalinosi dell'arteriola afferente ed efferente la perdita di capillari peritubulari Importante: L espansione mesangiale è un processo potenzialmente reversibile, i successivi processi sostitutivi no

15 La microalbuminuria nella nefropatia diabetica Pertanto riveste grande importanza monitorizzare regolarmente le fasi precoci in cui le alterazioni strutturali renali sono ancora potenzialmente correggibili e la presenza di un marker di sofferenza renale come la microalbuminuria ci può aiutare in questo compito Una proteinuria di 1-2 gr/ die determina una perdita annua di GFR di circa 5-7 ml/min (ACR: albumin-creatinine ratio) Hoy W el al, Kidney Int, 2004

16 Relazione tra microalbuminuria, diabete, insufficienza renale cronica e patologie cardio-vascolari Quale è pertanto il significato clinico ed epidemiologico della microalbuminuria? È indubbiamente marker di : - danno microvascolare nell ipertensione arteriosa - coinvolgimento renale nel diabete mellito - nefropatia cronica evolutiva - maggior frequenza di eventi cardio vascolari

17 microalbuminuria e provvedimenti terapeutici perchè ridurre la PA ha effetto sulla progressione della nefropatia diabetica? I meccanismi di patogenesi dell'ipertensione nel diabete mellito comprendono: - sodio ritenzione e ipervolemia - attivazione del sistema renina-angiotensina intra-renale - attivazione del sistema simpatico in via generale tutti i provvedimenti mirati ad un buon controllo della PA sono mirati anche a limitare sia l insorgenza che la progressione del danno renale

18 microalbuminuria e provvedimenti terapeutici ACE-I nello stadio di normoalbuminuria Diabete di tipo I: 1. Il lisinopril non ha nessuna evidenza di effetto positivo (studio Euclid) 2. Il perindopril ritarda l'aumento della albuminuria (Gisen) Diabete di tipo II: 3. Il trandolapril riduce la comparsa di albuminuria del 50%, mentre il Verapamil, nonostante analogo controllo della PA, non ha lo stesso effetto sull'albuminuria (studio Benedict) 4. L enalapril ritarda la comparsa di microalbuminuria (Ravid)

19 microalbuminuria e provvedimenti terapeutici ACE-I nello stadio di microalbuminuria e PA normale Diabete di tipo I: 1. Una metanalisi di 12 trial controllati (698 pz.) mostra che il trattamento è associato con la riduzione del 60% della progressione verso la macroalbuminuria ed un aumento di tre volte, rispetto ai non trattati, della regressione in normoalbuminuria (Jafar) Diabete di tipo II: 2. L enalapril è associato a ridotto rischio di sviluppare proteinuria e di progressione dell'insufficienza renale (Ravid)

20 microalbuminuria e provvedimenti terapeutici ACE-I nello stadio di microalbuminuria o proteinuria e ipertensione Diabete di tipo I: 1. Il captopril è efficace nel rallentare la progressione verso IRC (studio Collaborative) Diabete di tipo II: 2. numerosi lavori mostrano l efficacia nel ridurre la proteinuria e stabilizzare la funzione renale 3. trattare aggressivamente la PA, sia con ACE-I che con calcio antagonisti, ottiene comunque un effetto positivo (Schrier)

21 microalbuminuria e provvedimenti terapeutici In sintesi il ruolo degli ace-inibitori Riducono moderatamente il rischio di progressione della nefropatia diabetica; i numerosi studi non chiariscono però la loro efficacia a confronto tra diabete tipo I o II; sono efficaci nel rischio di progressione da micro a macroproteinuria e nella regressione da macro a micro-proteinuria La loro efficacia è aumentata dalla restrizione di proteine e sali, terapia diuretica e statine Dovrebbero essere usati anche con IRC di stadio 4 (GFR ml/min), associando diuretici dell ansa e bicarbonato per os

22 microalbuminuria e provvedimenti terapeutici ARB nello stadio di microalbuminuria o proteinuria e ipertensione Diabete di tipo II 1. Lo studio DETAIL (telmisartan vs. enalapril) ha dimostrato la non inferiorità del sartanico 2. Lo studio IDTN (irbesartan vs. amlodipina) ha mostrato che il sartanico riduce la progressione dell'irc del 23% 3. Lo studio RENAAL (losartan vs. Ca antag.) ha mostrato che il sartanico riduce la progressione dell'irc del 28%, la proteinuria del 35% 4. Lo studio IRMA-2 ha mostrato che l irbesartan riduce la proteinuria proporzionalmente alla dose somministrata 5. Lo studio Marval ha mostrato che il losartan riduce del 44% l albuminuria rispetto all amlodipina

23 microalbuminuria e provvedimenti terapeutici In sintesi il ruolo dei sartanici Riducono significativamente il rischio di progressione verso l uremia nella nefropatia diabetica, e sono efficaci nel ridurre il rischio di progressione da micro a macro-proteinuria e nella regressione da macro a micro-proteinuria; non ci sono dati sul diabete di tipo I possono essere meno iperpotassiemici degli ACE-I in quanto meno efficaci nel sopprimere l aldosterone

24 microalbuminuria e provvedimenti terapeutici ACE-I + ARB nello stadio di microalbuminuria o proteinuria e ipertensione La terapia combinata riduce significativamente la proteinuria e rallenta la progressione verso l insufficienza renale nelle nefropatie non diabetiche rispetto agli stessi farmaci in monoterapia Diabete tipo II: Studio CALM: lisinopril + candesartan riduce sensibilmente la microalbuminuria Studio DANISH: Ace-I + ARB vs. monoterapia più efficace nel ridurre la microalbuminuria Studio Cooperate: trandolapril + losartan più efficaci della monoterapia nel rallentare il raddoppio della creatinina Nella nefropatia diabetica, il doppio blocco riduce la proteinuria ma non sono ancora chiari gli effetti a distanza sulla progressione dell'insufficienza renale (M.T.James, Lancet 4/2010)

25 Approccio terapeutico integrato alla progressione dell insufficienza renale il controllo del Diabete Mellito goal terapeutico: HBA2 < 7.0% attenzione al rischio di ipoglicemia! (gli studi Advance, Accord e Vadt non hanno mostrato che un controllo più spinto porti benefici sulla progressione dell IRC) metformina accettabile per gli stadi I e II, in alcuni casi di stadio 3 stabile repaglinide accettabile senza aggiustamenti della dose sulfoniluree ad azione breve (gliclazide) da preferire a quelle ad azione più lenta sulfoniluree ed insulina richiedono aggiustamenti delle dosi Nuovi ipoglicemizzanti (glinidi)?