Una nuova tecnica di valutazione della struttura ossea migliora l identificazione del rischio di frattura

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1 DXA AVANZATA CON TBS INSIGHT TM Una nuova tecnica di valutazione della struttura ossea migliora l identificazione del rischio di frattura Introduzione L Organizzazione Mondiale della Sanità definisce l osteoporosi come una malattia silente caratterizzata da una bassa massa ossea (densità ossea) e da un deterioramento della microarchitettura del tessuto osseo che porta a un aumento della fragilità e al rischio elevato di frattura 1. L osteoporosi è la causa attribuibile a più di due milioni di fratture vertebrali, dell anca e di altro tipo ogni anno, con conseguente riduzione della qualità della vita e tasso di mortalità superiore al 20 % nel primo anno successivo alla frattura. È inoltre associata a un costo annuale superiore a $ 17 miliardi 2. Sebbene l incidenza dell osteoporosi negli Stati Uniti oggi superi quella di attacchi cardiaci, ictus e tumore al seno messi insieme, l osteoporosi rimane un problema considerevolmente sottovalutato. Esistono più di 33 milioni di persone negli Stati Uniti con bassa massa ossea e soltanto il 20 % di questi ha ricevuto una diagnosi di osteoporosi e una terapia appropriata. La densitometria ossea (DXA) è accurata, indolore e subito accessibile nella maggior parte delle comunità. Per questi motivi la DXA è ben accettata come strumento standard per la diagnosi dell osteoporosi. La densitometria ossea impiega raggi X di due diversi livelli di energia per fornire informazioni quantitative in merito alla densità ossea. È stato dimostrato che questi dati sono correlati al rischio di frattura. Sebbene la densità minerale ossea (BMD) misurata mediante DXA sia un fattore determinante importante della resistenza ossea e del rischio di frattura, è ben noto che oltre il 50 % delle fratture si verificano in pazienti con valori DXA non classificati come «osteoporotici» (Figura 1). Questa osservazione indica che fattori diversi dalla BMD influenzano la resistenza ossea e il rischio di frattura, tra cui il deterioramento della microarchitettura del tessuto osseo come suggerito dalla definizione concettuale di osteoporosi. Ulteriori fattori scheletrici ed extra scheletrici come la geometria delle ossa, i micro danni, la mineralizzazione, il turnover osseo, l invecchiamento, la familiarità e il rischio di cadute, contribuiscono al rischio generale di frattura 4. Figura 1: oltre il 50 % delle fratture da osteoporosi si verificano in pazienti non classificati nella categoria «osteoporosi».

2 2 TBS insight : un nuovo strumento per identificare i pazienti a rischio di frattura TBS insight è uno strumento software da installare sugli scanner DXA esistenti. È un metodo semplice, rapido e riproducibile che permette di stimare il rischio di frattura sulla base di una determinazione della struttura dell osso (un indice correlato alla microarchitettura dell osso) 5,6 oltre che dei rischi determinati dalla densità minerale ossea valutata mediante DXA e di altri fattori di rischio. Il risultato viene espresso in Trabecular Bone Score (TBS). Come funziona Il TBS è un indice texturale che valuta le variazioni del livello di grigio dei pixel nell immagine DXA del tratto lombare della colonna vertebrale, fornendo un indice indiretto della microarchitettura trabecolare. In poche parole, i principi alla base del TBS potrebbero essere paragonati alla veduta aerea di una foresta, in cui non è possibile distinguere i singoli elementi che la compongono (ovvero gli alberi) ; analogamente, anche nell immagine DXA non è possibile distinguere i singoli elementi dei suoi componenti (trabecole). Sebbene entrambe queste vedute «a bassa potenza» non abbiano una risoluzione sufficiente a identificare le singole trabecole (dall immagine DXA della colonna vertebrale) o alberi (nella veduta aerea di una foresta), le aree di osso mancanti nel compartimento trabecolare o prive di alberi nella foresta sono chiaramente visibili (Figura 2) 7. Applicando questo principio alle specifiche del TBS, A B lo di grigio da pixel a pixel, ma di ampiezza molto maggiore (Figura 3). Un variogramma di queste immagini proiettate, calcolato come somma delle differenze del livello di grigio al quadrato tra i pixel a una distanza specifica, è in grado di stimare una struttura 3D dalle variazioni esistenti sulle immagini 2D proiettate. Il TBS viene estrapolato dai variogrammi sperimentali delle immagini 2D proiettate. Il TBS viene calcolato come pendenza (slope) della trasformazione log-log del variogramma 2D, in cui la pendenza caratterizza il tasso delle variazioni di ampiezza del livello di grigio. Un variogramma con forte pendenza e un valore TBS elevato viene associato a una struttura ossea migliore, mentre valori TBS bassi indicano una struttura ossea peggiore. Il TBS insight si integra perfettamente con gli scanner GE-Lunar esistenti (Tabella 1). L esame, eseguito contemporaneamente alla DXA, non richiede ulteriore tempo o esposizione alle radiazioni. Una volta completata la scansione DXA standard della colonna vertebrale, i risultati del TBS vengono visualizzati automaticamente in pochi secondi. Il software TBS permette un analisi retrospettiva delle scansioni DXA meno recenti (gli esami precedenti devono essere acquisiti nella stessa unità DXA). Questa funzione ha reso possibile l accumulo di una grande raccolta di dati per la valutazione delle prestazioni Tabella 1 : unità DXA GE-Lunar compatibili con TBS idxa Prodigy PRIMO, PRO, ADVANCE Tutti modelli COMPACT Nota: non compatibile con sistemi DPX. C D Figura 2 : le aree compatte di una foresta (A) e le radure (B) sono paragonabili ai modelli osservati in un osso ad alta densità (C) e in un osso poroso (D). una microstruttura trabecolare densa proiettata su un piano genera un immagine contenente numerose variazioni di ampiezza ridotta del livello di grigio da pixel a pixel. Al contrario, una proiezione 2D di una struttura trabecolare porosa produce un immagine con un numero ridotto di variazioni del livel- Figura 3 : il valore TBS viene estrapolato mediante un algoritmo in grado di analizzare l organizzazione spaziale di intensità dei pixel che a sua volta corrisponde alle differenze nel potere di assorbimento dei raggi x di un osso osteoporotico rispetto a un modello trabecolare normale 7.

3 3 del software TBS su pazienti sottoposti in precedenza a esami DXA. Valutazione clinica del TBS insight TBS insight è stato valutato in più di 57 pubblicazioni peer-reviewed in tutto il mondo e su oltre pazienti. Alcuni dei risultati più importanti sono stati opportunamente riepilogati in recenti articoli di riviste pubblicati da un gruppo internazionale di esperti nelle patologie delle ossa 7,8 : La riproducibilità a breve termine delle determinazioni del TBS è stata riportata in svariati studi con valori compresi tra 1,1 % e 1,9 % C.V. 7 Il TBS produce valori più bassi nelle donne in postmenopausa e negli uomini con precedenti fratture da fragilità rispetto alle controparti che non presentano fratture. È stato dimostrato che i risultati del TBS non sono influenzati dalla presenza di osteofiti, un comune artefatto nelle pazienti in postmenopausa avanzata e nei pazienti affetti da osteoartrite 9. Il TBS è complementare ai dati disponibili mediante le misurazioni DXA del tratto lombare della colonna vertebrale. I risultati del TBS sono più bassi nelle donne che hanno subito una frattura da fragilità, ma in cui i risultati della DXA non indicano presenza di osteoporosi o anche di osteopenia. Il TBS stima il rischio di frattura ed effettua le misurazioni della BMD del tratto lombare della colonna vertebrale nelle donne in postmenopausa. Il TBS può supportare i medici nel monitoraggio della risposta alle terapie nel tempo. Il TBS è associato al rischio di frattura nei soggetti con condizioni correlate alla riduzione della massa ossea o della qualità dell osso 8. Nella Tabella 2 è riportato un sunto degli studi cardine impiegati in questa pubblicazione.

4 4 Rivista Titolo dell articolo Autori Gruppi di pazienti Risultati principali J Bone Miner Res (11) : Bone microarchitecture assessed by TBS predicts osteoporotic fractures independent of bone density: The Manitoba Study Hans D, Goertzen AL, Krieg MA, Leslie WD donne seguite per 4,7 anni I valori TBS sono stati analizzati retrospettivamente 1. Il TBS valuta il rischio di fratture nonché la BMD del tratto lombare della colonna vertebrale e la combinazione è risultata superiore alle misurazioni eseguite singolarmente (p<0,001). 2. I miglioramenti incrementali nelle prestazioni della combinazione di BMD e TBS sono rimasti significativi anche dopo l adattamento per più fattori di rischio clinici. J Bone Miner Res (2) : Trabecular bone score (TBS) predicts vertebral fracture over 10 years independently of bone density in Japanese women: The Japanese Popu- lation-based Osteoporosis (JPOS) Cohort Study Iki M, Tamaki J, Kadowaki E, Sato Y, Dongmei N, Winzenrieth R, Kagamimori S, Kagawa Y, Yoneshima H 665 donne seguite per oltre 10 anni Per tutte le pazienti: VFA+ DXA+TBS 1. Il valore TBS più basso è stato associato a un rischio più elevato di frattura vertebrale nel corso di 10 anni, indipendentemente da BMD e fattori di rischio clinici (tra cui deformità vertebrale prevalente). 2. Il TBS potrebbe migliorare efficacemente la valutazione del rischio di frattura nell ambito clinico. Bone (1) : Added value of trabecularrbone score to bone mineral]density for prediction offosteoporotic fractures innpostmenopausal women: TheeOPUS Studyy Briot K, Paternottee S, Kolta S, Eastell R, Reid DMc, Felsenberg D, GlüerrCC, Roux CC Sottogruppo di donne di oltre 55 anni originariamente individuate in 5 centri con pazienti sopra i 66 anni con successive fratture da incidente 1. Le prestazioni del TBS sono state significativamente migliori rispetto alla LS BMD in termini di previsione di fratture osteoporotiche cliniche da incidente. 2. Per le fratture vertebrali diagnosticate con radiografia, TBS e LS BMD hanno dimostrato un efficacia predittiva analoga ma la combinazione di TBS e LS BMD ha migliorato le prestazioni rispetto alla LS BMD da sola. Osteoporos Int Jun;25(6) : TBS result is not affected by lumbar spine osteoarthritis Kolta S, Briot K, Fechtenbaum J, Paternotte S, Armbrecht G, Felsenberg D, Glüer CC, Eastell R, Roux C donne in menopausa (66,7 ± 7,1 anni) tra cui 727 con visite di follow-up per 6 anni 1. Nelle donne in postmenopausa, l osteoartrite lombare porta a un aumento della LS BMD. Al contrario, il TBS della colonna vertebrale non è influenzato dalla osteoartrite lombare. Osteoporos Int Sep ; 25(9) : Lumbar spine texture enhances 10-year fracture probability assessmentt Leslie WD, Johanson H, Kanis, JA, Lamy O, Oden A, McCloskeey EEV, Hans, D donne, età anni 1. L analisi della struttura del tratto lombare della colonna vertebrale (TBS) è in grado di prevedere fratture osteoporotiche importanti da incidente, indipendentemente dai fattori di rischio clinici FRAX e BMD (collo del femore o tratto lombare della colonna vertebrale). 2. Esiste prova di un ruolo complementare per l utilizzo del TBS del tratto lombare della colonna vertebrale, per migliorare la previsione del rischio di frattura ottenuto mediante lo strumento FRAX ampiamente utilizzato. Bone (5) : Vertebral microarchitectureeand fragility fracture in men::a TBS Study Leib E, Winzenriethh R, Aubry-Rozier B, Hans D 180 uomini statunitensi, 45 con fratture (età 63,3 +/-12,6 anni) 1. Nell uomo, il TBS rivela una differenza significativa tra soggetti con fratture e senza fratture con corrispondenza di età e BMD della colonna vertebrale. Tabella 2: sunto degli studi clinici principali per la valutazione di TBS insight

5 5 Possibile interpretazione dei risultati del TBS insight e processo decisionale per i pazienti Il report del TBS viene generato simultaneamente alla stampa dell esame DXA standard della colonna vertebrale. Il report (Figura 4) contiene il calcolo del Trabecular Bone Score globale, un immagine della struttura della colonna vertebrale e fornisce valori di riferimento corrispondenti all età. Il TBS può essere facilmente combinato con il valore T-score della BMD utilizzando, ad esempio, la tabella di interpretazione riportata nella Figura 5. Questa tabella di interpretazione è tratta dallo studio Manitoba 8 e fornisce una classe di rischio per frattura osteoporotica maggiore* che dipende sia dalla zona WHO T-score per la BMD (normale, osteopenica e osteoporotica) che dalle soglie del TBS. Ad esempio, una donna affetta da osteopenia con un T-score pari a -2,2 nel tratto lombare della colonna vertebrale rientra nella classe di rischio di frattura osteoporotica maggiore di circa 5-7 su 1000 donne all anno. Con l aggiunta del valore TBS (1.180) all immagine, la paziente passa a una categoria di rischio superiore corrispondente a su 1000 all anno. Vale a dire, il rischio di frattura combinato di questa donna è simile al Figura 4. Stampa di TBS insight rischio di frattura di una donna osteoporotica. Questo esempio dimostra in che modo può essere utilizzato il TBS per una valutazione migliore del rischio di frattura del paziente e quindi per migliorare la gestione generale della terapia. Utilizzo del TBS per il monitoraggio del trattamento : revisione di studi selezionati Il TBS è stato impiegato in vari studi farmaceutici concepiti per valutare l effetto di terapie per l osteoporosi, a base di agenti anti-riassorbenti (per rallentare il processo di distruzione della struttura ossea) o anabolici (mirati alla ricostruzione della struttura ossea). I bisfosfonati (alendronato, zoledronato, ecc.) e il denosumab appartengono alla categoria degli anti-riassorbenti, mentre il teriparatide è classificato come agente anabolico. Questi studi, riepilogati nella Tabella 3, confrontano gli effetti dei farmaci rispetto a un placebo o rispetto a un altro farmaco di riferimento in un intervallo di 24 mesi. I risultati raccolti sono riportati nella Figura 6. Questi risultati iniziali evidenziano che farmaci differenti possono avere un effetto simile sulla BMD ma un effetto significativamente diverso sul TBS. Medical Imaging Center Dr House Paziente: Data di nascita: Altezza / Peso: Sesso / Etnia: Lowrey, Susan 29/04/ anni cm / 57.0 kg Donna / Bianca Id paziente: Data di acquisizione: Medico Prescrivente: /03/2006 Dr. Bolduc REFERTO ESAME TBS COLONNA AP Grafico di riferimento TBS Mappatura TBS Popolazione di riferimento: Europeo TBS L1-L4 (L3):1.459 Valori TBS alti Valori TBS bassi Immagine non per fini diagnostici Risultati aggiuntivi Regione TBS BMD L L L L L1-L4 (L3) L1-L L2-L4 (L3) BMD T-score Commenti TBS è calcolato dall'analisi della struttura di una immagine DXA ed è collegato allo stato di microarchitettura ossea ed al rischio di fratture. TBS fornisce informazioni indipendentemente dalla densità minerale ossea. Tali dati vengono utilizzati come complemento per i dati dell'analisi DXA e per la valutazione clinica Il valore TBS può aiutare gli operatori sanitari nella valutazione del rischio di frattura e nel monitoraggio nel tempo degli effetti del trattamento sul paziente. In generale, il rischio di frattura dipende da molti altri fattori che devono essere presi in considerazione prima di effettuare qualsiasi diagnosi o raccomandazione per il trattamento. Il software non può diagnosticare o raccomandare un trattamento. Solo il professionista della salute può fare queste valutazioni. File DXA: "US_L1L2L4.dfx" (analisi TBS del 06/03/2014, versione: ) Questo sistema DXA non è stato calibrato con uno specifico phantom TBS. Il valori TBS è stato calcolato con una calibrazione generica. L'uso di questi risultati è di esclusiva responsabilità del medico. Figura 5. Tabella di interpretazione del TBS insight Figura 4. Stampa di TBS insight *frattura dell anca, vertebrali, dell avambraccio e dell omero

6 6 Terapia Effetto su BMD spinale (a 24 mesi) Effetto su TBS spinale (a 24 mesi) Bibliografia Alendronato rispetto a nessuna terapia % % % % Krieg et al.: Effects of anti-resorptive agents on trabecular bone score (TBS) in older women. Osteoporos Int Marzo 2013;24(3): Zoledronato rispetto a placebo % % % % Popp et al.: Beneficial effect of zoledronate compared to placebo on spine BMD and microarchitecture (TBS) parameters in postmenopausal women with osteoporosis. A 3-Year Study. J Bone Miner Res. Marzo 2013;28(3): Teriparatide rispetto a ibandronato % % % % Günther et al.: Comparative effects of teriparatide and ibandronate on spine bone mineral density (BMD) and microarchitecture (TBS) in postmenopausal women with osteoporosis: A 2-year, open-label study. Osteoporos Int. Luglio 2014; 25(7): Denosumab rispetto a placebo +7.8 % +0.1 % +1.9 % +0.2 % McClung M. et al.: Denosumab significantly improved TBS, an index of trabecular microarchitecture in postmenopausal women with osteoporosis. Oral presentation at the ASBMR Figura 6: rappresentazione grafica del cambiamento nel valore del TBS in un periodo standardizzato di 24 mesi (dati raccolti dagli studi di riferimento riportati sopra)

7 7 Riepilogo Il presente documento ha fornito una breve panoramica su come un nuovo strumento software, il TBS insight, può essere integrato con le attuali valutazioni della densità ossea. Il TBS (Trabecular Bone Score) è un indice di misurazione strutturale del livello di grigio nelle immagini dell assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA) del tratto lombare della colonna vertebrale. Tale indice è correlato alla microarchitettura dell osso che fornisce informazioni complementari a quelle ottenute mediante misurazione della densità minerale ossea (BMD) standard. È stato dimostrato che la tecnica è riproducibile e facile da eseguire. I dati pubblicati hanno sistematicamente confermato che se utilizzato come complemento alla misurazione della densità ossea e ai fattori di rischio clinici, il TBS migliora l affidabilità della valutazione del rischio di frattura. Il TBS si è inoltre dimostrato uno strumento efficace nel monitoraggio della risposta alla terapia. La maggior parte dei dati pubblicati fino ad oggi descrive l uso del TBS nelle donne; tuttavia prestazioni positive analoghe sono state recentemente segnalate per gli uomini 10. Come importante passo avanti, dati recenti hanno evidenziato un possibile miglioramento incrementale nella previsione del rischio di frattura quando il TBS della colonna vertebrale viene utilizzato in combinazione con le variabili FRAX. Per tale motivo, un gruppo di esperti sta valutando il possibile utilizzo del TBS come modificatore del FRAX allo scopo di facilitare ulteriormente la valutazione del rischio di frattura multiforme. Bibliografia 1. Consensus Development Conference. Diagnosis, prophylaxis and treatment of osteoporosis. Am J Med 1993 ; 94 : Burge R, et al, Incidence and economic burden of osteoporosis-related fractures in the United States, J Bone Miner Res Mar ; 22 (3) : Siris ES, et al, Bone mineral density thresholds for pharmacological intervention to prevent fractures. Arch Intern Med May 24 ; 164 (10) : Burr DB. Bone material properties and mineral matrix contributions to fracture risk or age in women and men. J Musculoskelet Neuronal Interact Mar ; 2 (3) : Winzenrieth R, et al, Three-Dimensional (3D) Microarchitecture Correlations with 2D Projection Image Gray-Level Variations Assessed by Trabecular Bone Score Using High-Resolution Computed Tomographic Acquisitions: Effects of Resolution and Noise. J Clin Densitom Jul-Sep ; 16 (3) : Hans D, et al, Correlations Between Trabecular Bone Score, Measured Using Anteroposterior Dual-Energy X-Ray Absorptiometry Acquisition, and 3-Dimensional Parameters of Bone Microarchitecture: An Experimental Study on Human Cadaver Vertebrae. J Clin Densitom, 2011 Jul-Sep ; 14(3) : Silva BC, et al, Trabecular Bone Score: A non-invasive, analytical method based on the DXA image. J Bone Miner Res 2014 ; 29(3) : Ulivieri FM, et al, Utility of the trabecular bone score (TBS) in secondary osteoporosis. Endocrine 2014 Nov ; 47(2) : Kolta S, et al, TBS result is not affected by lumbar spine osteoarthritis. Osteoporos Int Jun ; 25(6) : Leib E, et al, Vertebral microarchitecture and fragility fracture in men : A TBS study. Bone 2014 ; 62(5) : 51-5.

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