PREVENZIONE SECONDARIA: nostro AMBULATORIO DEDICATO per la prevenzione della PREMATURITÀ LUANA DANTI

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1 Corso di formazione e aggiornamento PARTO PRETERMINE SPONTANEO Venerdì 26 ottobre 2012 PREVENZIONE SECONDARIA: nostro AMBULATORIO DEDICATO per la prevenzione della PREMATURITÀ LUANA DANTI luana.danti@tin.it Clinica Ostetrico Ginecologica Spedali Civili di Brescia

2 PREVENTION

3 in tutto il mondo IL PARTO PRETERMINE E UN DRAGO MULTIFORME responsabile di costi enormi, sia economici che psico-sociali responsabile di oltre il 70% della mortalità e morbilità perinatale

4 Il problema della PREMATURITÀ SPONTANEA non può essere risolto con le terapie e l ospedalizzazione perché, se si vuole realmente ridurre la sua incidenza, l unica modalità è la PREVENZIONE PRIMARIA e SECONDARIA

5 FATTORI DI RISCHIO Rischio legato al Fattore Anamnestico pregresso e/o attuale Rischio legato al Fattore Infettivo : tamponi pos e/o ass lattob Rischio legato al Fattore Cervicale : cervice < 2 DS (25 mm) Rischio legato al Fattore Deciduale : ffn o phigfbp-1 pos

6 PREVENZIONE SECONDARIA nella POPOLAZIONE ad ALTO RISCHIO

7 LETTERATURA???

8 quale ruolo per un AMBULATORIO SPECIFICO dedicato alla prevenzione del parto pretermine? SCARSISSIMA LETTERATURA PUBBLICATA LUANA DANTI 2012

9 BJOG 2006;113(suppl.3):86-92

10 Summary and conclusions Preterm birth is the major contributor to neonatal mortality and morbidity We are better able to IDENTIFY WOMEN AT RISK of preterm birth through THEIR PAST OBSTETRIC HISTORY, RISK FACTORS AND SCREENING TESTS (microbiological, biochemical, biofisical) There is a simple CHECKLIST of inclusion criteria, which can be carried out AT 16 WEEKS of gestation for women who would be eligible for a PPC. There are now more evidencebased preventions and interventions available (NUTRITIONAL SUPPLEMENTATION, PROGESTERONE AND ANTIBIOTICS). Heterogeneity and multifactorial aetiology means that THE MANAGEMENT OF EACH CASE SHOULD BE INDIVIDUALISED. The management of spontaneous preterm labour and preterm birth is better performed under the auspices of AN EXPERIENCED AND TRAINED CLINICIAN.

11 Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM) 31st Annual Meeting From Medscape Medical News Abstract #52. Presented February 11, 2011 Preterm Birth Prevention Clinic in Pregnancy Can Reduce Risk for Prematurity Tracy Manuck, MD, of the University of Utah and Intermountain Healthcare A study of more than 200 pregnant women with a history of spontaneous premature delivery shows that attending a specialized clinic for preterm birth prevention reduces the risk of delivering before 37 weeks by 28%, according to researchers here at the 31st Annual Meeting of the Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM). (70 pz ppt prevention clinic vs 163 usual care ) The preterm birth prevention clinic consisted of 3 prescribed visits during which women underwent risk assessments for preterm birth, were offered supplementary progesterone (17 alpha-hydroxyprogesterone ), and were screened for bacterial vaginosis and urinary tract infections and treated if test results were positive. Transvaginal cervical length was measured at all 3 visits. If cervical length was less than 25 mm, the women were offered cerclage at less than 22 weeks' gestation and treatment of such symptoms as contractions after 22 weeks with medications, bed rest, and increased surveillance. Results revealed that significantly fewer women enrolled in the preterm birth prevention clinic delivered before 37 weeks (49% vs. 63%; P =.04) and delivered at less than 32 weeks (6% vs. 14%; P =.08). The rate of neonatal morbidity was significantly lower in the preterm birth prevention clinic group (6% vs. 16%; P =.03)

12 NIENTE ALTRO!!!

13 NOSTRO AMBULATORIO : ATTIVO DA OLTRE 10 AA CHI ACCEDE?

14 AMBULATORIO PER LA PREVENZIONE DEL PARTO PRETERMINE: gravidanze singole con uno o più dei fattori di rischio sotto elencati ANAMNESI PREGRESSA ANAMNESI ATTUALE storia di parti pretermine, aborti tardivi, incontinenza cervicale presenza di miomi o malformazioni uterine, interventi sull utero sintomatologia soggettiva: attività contrattile subclinica sintomatologia oggettiva: cervice molto raccorciata alla visita o al controllo ecografico transvaginale FOLLOW UP controllo longitudinale: - delle gravide con cerchiaggio - delle gravide ricoverate per rischio di p. pret. e poi dimesse AMBULATORIO COME ALTERNATIVA AL RICOVERO dal 1 genn 2008 controllo delle gravide monitorate in pronto soccorso per attività contrattile pretermine, non ricoverate perché cervice 30 mm o cervice mm, ma test biochimico negativo (phigfbp-1):

15 COME? Le pazienti sono inviate al nostro ambulatorio su indicazione di: GINECOLOGO CURANTE PRONTO SOCCORSO OSTETRICO (SALA PARTO SPEDALI CIVILI) REPARTO DI PATOLOGIA OSTETRICA (se sono state ricoverate) QUANDO? L inizio dei controlli deve essere stabilito in relazione al fattore si rischio: F.ANAMNESTICO PREGRESSO 3-4 mese F.ANAMNESTICO ATTUALE 4 mese (o al momento della diagnosi)

16 COSA SI FA?

17 Anamnesi accurata (età, parità, stato civile, tipo di lavoro ecc) Screening microbiologico ( + Urinocoltura ) - Chlamydia Trach cervicale (< 32w) - Germi comuni vag (VB, Str B,Coli ecc.) / Str B rettale - Trichomonas (esame a fresco) - (Ev. Mycoplasma e Ureaplasma se ev cerchiaggio o se lattobacilli assenti nel 1 tampone) Eco TV del collo uterino Tampone per IGF con collo < 20 mm (24-32w) ev. NST (per controllo contrazioni) ev. Prep Polm nei casi più a rischio ev. ricovero per : tocolisi terap / C.C. terap

18 QUALI INTERVENTI TERAPEUTICI

19 Educazione delle pazienti (riposo graduato, riconoscimento sintomi pericolosi: att. contrattile, sanguinamenti vaginali ecc.) ev Terapia antibiotica mirata (in caso di positività dei tamponi) ev Interdizione dal lavoro: - fuori casa ev Controlli seriati ( peggioramento situaz clinica) ev Tocolisi profilattica: in casi selez: Progesterone / calcio-antagonista - in casa (bambini piccoli, ecc.) ev Ricovero: - ev. C.C. - ev. tocolisi terapeutica

20 TERAPIA ANTIBIOTICA MIRATA in caso di positività dei tamponi o dell urocoltura a germi potenzialmente responsabili di parto pretermine (os im ev) - GARDNERELLA / ANAEROBI - STREPTOCOCCO B GERMI PATOGENI Clindamicina: 300 mg per os x 2 die per 6 gg (Dalacin C cps 150 mg 2cps + 2 die) Amoxocillina + Ac Clavulanico: 1gr per os per 2/ die per 6 gg (Augmentin cp 1 gr 1+1 die) se STR B resistente alla Clindamicina: 7-8% dei casi

21 GERMI PATOGENI - E S C H ERICHIA COLI - KLEBSIELLA/PROTEUS Cefuroxime exitil 500 mg per os x 2/die per 6 gg (Zoref cp 500 mg Oraxim cp 500 mg) - P S E U DOMONAS Ceftiazidime sodico fl im 1 g x 2/die per 6 gg (Glazidim fl 1 g) - MYCOPLASMA/UREAPLASMA NB: solo se < 32 w e lattobacilli scarsi o assenti C l a r i tromicina 500 mg per os x 2/die per 6 gg ( V e c l a m / K l acid cp 500 mg bustine 250 mg)

22 GERMI PATOGENI - TRICHOMONAS Metronidazolo 500 mg per os x 1/die per 6 gg (Flagyl cp 500 mg) - C ANDIDA Clotrimazolo crema vaginale 1/die per 4-5 sere (se sintomatica) (Gynocanesten crema vaginale) - F L O RA FECALE O ALTRI GERMI SE LATTOBACILLI +++ Probabile contaminazione ripetere tampone no terapia SE LATTOBACILLI SCARSI O ASSENTI Terapia mirata per os secondo antibiogramma per 6 gg + terapia probiotica locale per 12 sere - C H L A MYDIA CERVICALE Azitromicina 500 mg per os x 1/die per 3 gg (Zitromax cp 500 mg)

23 MEMO È molto importante privilegiare i farmaci che agiscono per fagocitosi del germe (clindamicina - macrolidi - cefalosporine) e non per lisi della parete (betalattamici), onde evitare di mandare in circolo i prodotti di degradazione batterici, favorenti la cascata prostaglandinica!!! A parità di efficacia, è meglio privilegiare i farmaci con la maggiore capacità di penetrazione nei tessuti, per poter agire anche a livello corion-deciduale o addirittura nella cavità amniotica: meglio clindamicina e cefalosporine, dato che i macrolidi possiedono una capacità di penetranza molto modesta!!! La clindamicina sistemica è il farmaco di scelta in caso di VB, perché, contrariamente al metronidazzolo, agisce anche nei confronti del Micoplasma/Ureaplasma Vanno evitate le terapie locali e privilegiate quelle sistemiche: 1) Per agire sia a livello vaginale che corion-deciduale 2) Per evitare di distruggere anche i lattobacilli

24 aa

25 CONFRONTO POPOLAZ.GENERALE 2009 vs POP.AMBULATORIO 2009 ABORTI TARDIVI PPT SPONTANEI 161 iatrogeni (3.9%) 97 gemellari (2.3%) 181 spontanei (4.3%) 439 Ppt tot (10.5%) w w w w TOT PPT popolaz generale 2009: 4171 parti ppt spontanei grav singola: 181 (4.3 %) Aborti tardivi : 63 (1.5 %) 63/ % 15/ % % % % 181 2/189 1,05% 1/36 2.7% 4 11% 2 5.5% % 36 Riduzione del 30%!! Riduzione > 70%!! Riduzione del 50%!! > 80% Ppt 34w!! Popolaz ambulatorio 2009: 189 pz Ppt spontanei: 36 (19%) Aborti tardivi: 2 (1.05%) NO MORTALITA MORBILITA MODESTA

26 CONFRONTO POPOLAZ.GENERALE vs POP.AMBULATORIO 2010 ABORTI TARDIVI PPT SPONTANEI w w w w TOT PPT popolaz generale 2010: 109 iatrogeni (2.7%) 89 gemellari (2.2%) 232 spontanei (5.6%) 431 Ppt tot (10.5%) 4105 parti ppt spontanei grav singola: 232 (5.6 %) 35/ % 19/ % 24/ % 39/ % 150/ % % 2/ % 0/31 0 % 4/31 13% 7/ % 20/ % 31/ % no parti < 28w!!! Popolaz ambulatorio 2010: 178 pz Ppt spontanei: 31 (17.4 %) NO MORTALITA MORBILITA MODESTA

27 pazienti con fattori di rischio anamnestico pregresso per Parto Pret PREC PPT/PPROM MIOMI CONOLASER MALF UT paz seguite amb ppt vs pazienti non seguite anno 2010 Fattori Anamnest PPT SPONTANEI w w w w TOT PPT PAZ NON SEGUITE AMB 96 5/28 18 % 3/28 11 % 4/28 14 % 15/28 54 % 28/96 29 % PAZ SEGUITE AMB 70 0/16 0 % 1/16 6 % 4/16 25 % 11/16 69 % 16/70 23 % no parti < 28w Riduzione del 50% NO MORTALITA MORBILITA MODESTA

28 MIOMI paz seguite amb ppt vs pazienti non seguite anno 2010 portatrici di miomi PPT SPONTANEI w w w w TOT PPT PAZ NON SEGUITE AMB 19 2/5 40 % 1/5 20 % 1/5 20 % 1/5 20 % 5/19 26 % PAZ SEGUITE AMB 7 0/7 0 % 0/7 0 % 0/7 0 % 0/7 0 % 0/7 0 %

29 CONOLASER paz seguite amb ppt vs pazienti non seguite anno 2010 Prec ppt/pprom PPT SPONTANEI w w w w TOT PPT PAZ NON SEGUITE AMB 27 2/ % 1/16 6 % 2/ % 11/16 69 % 5/ % PAZ SEGUITE AMB 6 0/1 0 % 0/1 0 % 0/1 0 % 1/1 100 % 1/ %

30 MALF UTERINE paz seguite amb ppt vs pazienti non seguite anno 2010 Prec ppt/pprom PPT SPONTANEI w w w w TOT PPT PAZ NON SEGUITE AMB 5 0/1 0 % 0/1 0 % 0/1 0 % 1/1 100% 1/5 20 % PAZ SEGUITE AMB 10 0/10 0 % 1/4 25 % 3/4 75 % 0/10 0 % 4/10 40 %

31 PREC PPT/PPROM paz seguite amb ppt vs pazienti non seguite anno 2010 Prec ppt/pprom PPT SPONTANEI w w w w TOT PPT PAZ NON SEGUITE AMB 44 2/ % 1/16 6 % 2/ % 11/16 69 % 16/44 36 % PAZ SEGUITE AMB 48 0/11 0 % 0/11 0 % 1/11 9 % 10/11 91 % 11/48 23 % no parti < 32^ w nelle pazienti seguite!!! % di ppt < 30% nelle pazienti seguite!!!

32 SI CONFERMANO NEL TEMPO GLI ESITI MOLTO INCORGGIANTI DELL AMBULATORIO DEDICATO

33 NON ELIMINA LA PREMATURITA MA nella nostra esperienza modifica la storia clinica di queste pazienti riducendo l incidenza di prematurità, soprattutto quella grave (< 32w) ottenendo uno shift dei ppt da w precoci a w molto piu tardive ( w) rischio di morbilita neonatale minimo, e tassi di mortalita quasi azzerati

34 CONCLUSIONI prevenzione secondaria Popolazione ad alto rischio noto di prematurità: un AMBULATORIO DEDICATO che privilegia l individuazione precoce e il trattamento mirato e tempestivo delle infezioni ascendenti (FATTORE INFETTIVO) e il controllo longitudinale della cervice (FATTORE CERVICALE) E SICURAMENTE DI GRANDE UTILITA

35 PREVENZIONE PRIMARIA

36 PREVENZIONE: COME? Screeening infettivologico precoce (< 16w) della VB, (della AV) e delle infezioni urinarie perché il rischio legato a queste infezioni è il più studiato perché il rischio legato a queste infezioni è il più frequente perché sono a disposizione farmaci efficaci perché esiste MEDICINA dell EVIDENZA al riguardo

37 Screeening infettivologico SI : controllo precoce e terapia mirata della BATTERIURIA ASINTOMATICA e delle INFEZIONI delle VIE URINARIE IN TUTTE LE GRAVIDE < 16w È importante trattare le batteriurie asintomatiche che, se non trattate, nel 40% dei casi diventano pielonefriti, con rischio molto elevato di ppt Lancet : 14 mar1987 AC Thomsen et al Antibiotic elimination of group B streptococci in urine in prevention of preterm labour se strepto B nelle urine il trattamento antibiotico mirato diminuisce la % di ppt dal 38 al 5.4%!

38 1 esempio di infezione genitale correlata alla carenza di lattobacilli e associata al parto pretermine Vaginosi Batterica: BV cosa è la VAGINOSI BATTERICA : È un disturbo dell ecologia vaginale Shift nella flora vaginale : dai LATTOBACILLI agli ANAEROBI (Gardnerella vaginalis, Mobilunucus, Bacteroides, Prevotella, Peptostreptococcus ) 7-15% delle gravide

39 2 esempio di infezione genitale correlata alla carenza di lattobacilli e associata al parto pretermine Vaginite Aerobica: AV cosa è la VAGINITE AEROBICA : È una alterazione della flora batterica vaginale accompagnata da un aumentata risposta infiammatoria locale (IL 1-6-8) Shift nella flora vaginale : dai LATTOBACILLI agli AEAEROBI commensali o patogeni (Escherichia coli, Klebsiella,, Staphylococcus aureus, group B streptococcus, enterococchi) prevalenza della AV: non ben conosciuta 8-10%?

40 VAGINAL BACTERIAL FLORA TYPES from left to right the progressive deterioration of the lactobacillary flora Donders GG. Definition and classification of abnormal vaginal flora. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2007;21: Flora types that thrive in an aerobic climate are presented in the upper layer; flora types that thrive in an anaerobic climate are presented in the lower layer. In the middle layer, mixed flora types are presented

41 Aerobic vaginitis in pregnancy GGG Donders, G Bellen, D Rezebergac BJOG Published Online 14 June In studies addressing the different subtypes of abnormal vaginal flora, AV, mixed flora and partial BV showed a significant relationship with preterm birth, in addition to BV. evidence is accumulating that this condition may, like BV, have a negative effect on the course of pregnancy, resulting in an increased risk of preterm birth, chorioamnionitis and funisitis. Donders GG, Van Calsteren K, Bellen G, Reybrouck R, Van den Bosch T, Riphagen I, et al. Predictive value for preterm birth of abnormal vaginal flora, bacterial vaginosis and aerobic vaginitis during the first trimester of pregnancy. BJOG 2009;116: Donders GG, Riphagen I, van den Bosch T. Abnormal vaginal flora, cervical length and preterm birth. Ultrasound Obstet Gynecol 2000;16: Donati L, Di VA, Nucci M, Quagliozzi L, Spagnuolo T, Labianca A, et al. Vaginal microbial flora and outcome of pregnancy. Arch Gynecol Obstet 2010;281:

42 Conclusion and future plans Aerobic vaginitis (AV) is an entity that differs in many aspects from BV, although both conditions are linked to a disturbed lactobacillary flora. AV is still under-recognised, therefore, many details about the prevalence, epidemiology and pathogenesis of AV have yet to elucidated. Nevertheless, evidence is accumulating that this condition may, like BV, have a negative effect on the course of pregnancy. However, systematic evaluation of AV on the incidence of preterm birth, preterm premature rupture of the membranes, fetal infection and neurologic injury is needed. Even less evidence has been established regarding the optimal treatment for AV during pregnancy. Clindamycin may be a better choice than metronidazole for pregnant women with an abnormal vaginal flora Repetitive use of probiotics may be an additional approach, but again data in pregnancy are lacking. Although advocating a general screen and treat policy for AV and BV is not currently supported by the evidence, there is an urgent need to evaluate this possibility.

43 V.B. E.B.M.

44 Effect of early oral clindamicin on late miscarriage and preterm delivery in asintomatic women with abnormal vaginal flora and BV: a randomized controlled trial A. UGWUMADU et al Lancet 2003; 361: donne 1 visita : 12-22w (15.6 w media) Ppt: 28 Ab tard: VB (7%) placebo clindamicina x os 38/241 ppt e ab tardivi 13/ % p = % Ppt: 11 Ab tard: 2 Screening e trattamento precoce VB: riduzione 2/3 degli eventi avversi

45 Prospective randomised controlled trial of an infection screening programme to reduce the rate of preterm delivery H. KISS et al BMJ 2004; 329: donne 1 visita : w (17+/-1.6 wsd) BV :177 Cand:270 Ppt: < 33w Ab tard: abnormal flora (21%) intervenction placebo 69/447 ppt e ab tardivi 127/ % p = % BV :182 Cand:259 Ppt: < 33w Ab tard: 15 Screening e trattamento precoce VB: riduzione 1/2 degli eventi avversi

46 Late miscarriage and preterm birth after treatment with clindayicin: A randomized consent design study according to Zelen P.G.Larsson et al BJOG 2006; 113: Ppt < 33w: 9% vs 41.6%!!! 8791 donne (10-14 w) 819 VB 408 clind 411 no ter Parto pretermine PPT < 33w : 1/11ppt vs 5/12ppt (no treat) gg medi di ric neon 18 gg vs 45gg (no treat)

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49 Con lo screening infettivologico precoce: DIMEZZATI I PARTI PRETERMINE

50 Con lo screening infettivologico precoce: DIMEZZATI I NEONATI gr RIDOTTI DI 3-4 VOLTE I NEONATI gr

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52 ogni parto pretermine costa in media attualmente alla nostra comunità oltre euro. Lo screening prevede per ogni gravida una spesa di circa 46 euro. La riduzione del 50% dei parti pretermine che lo screening comporta determinerebbe ogni anno in un area come quella di Vienna, con una popolaz. complessiva di circa di abitanti e oltre nascite attese in un anno, un risparmio annuo di oltre 11 milioni di euro, a fronte di un costo complessivo dello screening di poco più di euro!

53 Lo screening e il trattamento precoce di oltre donne, (popolazione generale), ha comportato una riduzione almeno del 50% dei parti pretermine, soprattutto di quelli più pericolosi (< 33w)

54 N.B. GLI ESITI MIGLIORI SI OTTENGONO UTILIZZANDO LA CLINDAMICINA PER OS (COPRE ANCHE I GERMI GIA RISALITI NELL AREA CORION-DECIDUALE, compreso ureaplasma e micoplasma)

55 Five trials that comprised 2346 women were included. Clindamycin that was administered at 22 weeks of gestation was associated with a significantly reduced risk of preterm birth at 37 weeks of gestation and late miscarriage. The results of this systematic review and metaanalysis suggest that some patients with BV may benefit from early treatment with clindamycin. ORAL TREATMENT is SUPERIOR to VAGINAL TREATMENT. Additional randomized clinical trials are required to confirm the findings of this metaanalysis. However, a much deeper knowledge of the biology, diagnosis, taxonomy, and response to therapy are required to design such trials.

56 Poichè i numeri parlano chiaro è evidente che PREVENIRE e RISPARMIARE si può, se si implementano adeguati programmi di PREVENZIONE PRIMARIA

57 aprile 2008

58 AUTHORS CONCLUSIONS: There is evidence that INFECTION SCREENING and TREATMENT PROGRAMS in pregnant women may reduce preterm birth and preterm low birthweights. Future trials should evaluate the effects of types of infection screening program, gestational ages at screening test and the costs of introducing an infection screening program

59 CONCLUSIONI Popolazione generale: un programma di screeening e trattamento precoce ( < 16w) della VB come quello viennese di Kiss è in grado di dimezzare i parti pretermine a qualunque epoca, ma soprattutto quelli < 33w, con gli importanti vantaggi economici e sociali dimostrati Popolazione ad alto rischio noto di prematurità: un ambulatorio dedicato che privilegia l individuazione e il trattamento mirato e tempestivo delle infezioni ascendenti e il controllo longitudinale della cervice nella nostra esperienza modifica la storia clinica di queste pazienti, riducendo l incidenza di prematurità, soprattutto quella grave (< 32w)

60 PREVENZIONE PRIMARIA e SECONDARIA

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62 Corso di formazione e aggiornamento PARTO PRETERMINE SPONTANEO Venerdì 23 settembre 2011 VERONA IL PARTO PRETERMINE SPONTANEO Prevenzione Secondaria: nostro ambulatorio dedicato per la prevenzione del parto pretermine. Tocolisi profilattica? LUANA DANTI luana.danti@tin.it Clinica Ostetrico Ginecologica Università di Brescia

63 BRESCIA 29 settembre 2011 PREVENZIONE primaria e secondaria del PARTO PRETERMINE LUANA DANTI 2011

64 NIFEDIPINA profilattica LUANA DANTI 2011

65 IL CALCIOANTAGONISTA COME TOCOLISI PROFILATTICA NELLA PREVENZIONE DEL PARTO PRETERMINE la terapia tocolitica si è dimostrata inadeguata a diminuire l incidenza di parto prematuro quando le gravide presentano attività contrattile, l IPOTESI DI LAVORO del nostro studio è che una terapia tocolitica profilattica in presenza di una misura cervicale inferiore al 10 centile (< mm) in pazienti ad alto rischio ma ancora asintomatiche possa invece essere utile per ridurre l incidenza di parto pretermine e per migliorare l outcome materno-fetale. LUANA DANTI 2011

66 MATERIALI E METODI 167 gravide afferite al nostro ambularorio per la prevenzione del parto pretermine con rischio anamnestico e/o attuale di prematurità (da a ) Collo < 25 mm dalla 22^ alla 32^ w Randomizzazione fra terapia e non terapia secondo un criterio di 2:1 (103 vs 64 gravide) Nifedipina formulazione GITS 60 mg: 1/die fino alla 34^ w compiuta LUANA DANTI 2011

67 Tab 3: esito della gravidanza nei 2 gruppi: Parto < 37w % (N ) Parto < 34w % (N ) NO TERAPIA (n=64) 20.3 (13) 6.2 (4) NIFEDIPINA (n=103) 18.4 (19) 2.9 (3) p NS 0.001* *Fisher exact test Sett media al parto (w +/- sd) Interv random-parto (gg +/- sd) 38 +/ /- 2 NS / / Nel gruppo NIFEDIPINA i parti < 34w sono dimezzati (2.9% vs 6.2% p < 0.001) Nel gruppo NIFEDIPINA l intervallo fra la randomizzazione e il parto è > di circa 2w (82.5 ± 28.5 vs 69.2 ± 25 p < 0.003) LUANA DANTI 2011

68 Tab 4: esito della gravidanza con misura cervicale < 20 mm: Parto < 37w % (N ) Parto < 34w % (N ) NO TERAPIA (n=20) 35 (7) 10 (2) NIFEDIPINA (n=27) 7.4 (2) = (0) p NS Sett media al parto (w +/- sd) Interv random-parto (gg +/- sd) / / / / NS Nel gruppo NIFEDIPINA non ci sono parti < 34w con cervice < 20 mm (0 % vs 10 % p < ) Nel gruppo NIFEDIPINA la sett media al parto è > di circa 10 gg con cervice < 20 mm (38.8 ± 1.3 vs 37.4 ± 3.4 p < 0.05) LUANA DANTI 2011

69 tab 5 esiti neonatali e complicanze maggiori NO TERAPIA NIFEDIPINA p (n=64) (n=103) Peso medio (gr) ± ± NS media ± ds Ricoveri % * (N ) (5) (5) gg ric medi 40 ± ± media ± ds w al ricovero 31.6 ± ± media ± ds Peso medio ricov 1712 ± ± NS media ± ds Complicanze * Neonatali (N tot) (7) (4) IVH 3 (2 sec gr) 1 (sec gr) * RDS 2 (1 sec gr) 2 (2primo gr) ROP 2 (1 sec gr) SGA 1** *Fisher exact test *Fisher exact test * + ittero + PDB ** 1800 gr 35w Nel gruppo NIFEDIPINA meno ricoveri, meno gg di ricovero, meno complicanze neonatali LUANA DANTI 2011

70 CONCLUSIONI nifedipina profilattica Dati preliminari interessanti Necessità di ulteriori studi RCT possibilmente multicentrici e con numerosità adeguata Eventuale confronto randomizzato e controllato nelle pazienti con cervice < 20 mm: PROGESTERONE VAGINALE VS CALCIOANTAGONISTA

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72 Tab 1: caratteristiche demografiche e cliniche nei 2 gruppi NO TERAPIA (n=64) NIFEDIPINA (n=103) NS ETA (aa +/- sd) / /- 4.8 Razza caucasica % NS (n) (57) (91) Multiparità % * (n) (22) (57) Anamnesi positiva % (n) (13) (37) Precedente parto pret % (n) 7.8 (5) 21.4 (22) 0.003* Precedente pprom % (n) 3.1 (2) 7 (7) NS Precedenti aborti tard % (n) 3.1 (2) 2.9 (3) NS Malf uterine/miomi % (n) 6.3 (4) 2.9 (3) NS Precedente cerch ter % (n) (2) NS p *Fisher exact test *Fisher exact test Nel gruppo NIFEDIPINA una percentuale maggiore di gravide ha un precedente parto pret (21.4 vs 7.8% p < 0.003) LUANA DANTI 2011

73 Tab 2: caratteristiche materne all arruolamento nei due gruppi NO TERAPIA (n=64) NIFEDIPINA (n=103) p Epoca gestaz all arruolamento / / (w +/- sd) Lunghezza cervicale / /- 4.3 NS (mm +/- sd) Lunghezza cervicale < 20 mm NS % (n) (20) (27) Colture cerv. vag. positive NS % (n) (13) (28) Streptococco B % (n) 7.8 (5) 21.4 (22) Vaginosi Batterica % (n) 3.1 (2) 7 (7) Clamidia isolata * % (n) 3.1 (2) 2.9 (3) Altri germi (E.coli ecc) % (n) 3.1 (2) 7.8 (8) Nel gruppo NIFEDIPINA la settimana media di arruolamento è < di circa 2 w (26.7 ± 3.6 vs 28.5 ± 1.9 p < 0.01) LUANA DANTI 2011

74 CONFRONTO CON L INCIDENZA DI PPT SPONTANEI NELLA POPOLAZIONE GENERALE DELL ANNO 2007 ambulatorio: 3 aa di attività < 24 Epoche gestazionali PPT w w w w TOT popolaz generale 2007: 3988 paz ppt puri puri grav singola: 236 (5,9%) RIDOTTI DEL 60% PPT < 28 w 37/3988 0,92% 7/ % 13/236 5,5 % Mort perin :30,7% 2/87 * 2,3 % Mort perin : 50% % 7 8% 34 14,4 % 12 13,8 % Amb prev ppt: aa : 516 paz Ppt puri : 87 (16,8%) 66/87 (75,9%) fra 34 e 36.6w - Ridotti del 60% i ppt <28 w, e del 15% i ppt w - Sovrapponibili i ppt 32-33,6 w - Shift da eg più precoci ad eg più tardive nell incidenza di PPT ,7 % 66 75,9 % Mort perin : 1,5% ** RIDOTTI DEL 15% PPT w SOVRAPPONIBILI * La casistica si riferisce a 2 gravidanze consecutive della stessa paziente, la quale presentava un rischio anamnestico pregresso molto importante. ** Morte perinatale per malformazione incompatibile con la vita PPT w SHIFT AD EG PIU TARDIVE NELL INCIDENZA DI PPT LUANA DANTI 2011

75 IN ATTESA DI POTER INIZIARE ANCHE UN EFFICACE PROGRAMMA DI PREVENZIONE PRIMARIA DELLA PREMATURITA, PRENDIAMO ATTO CHE L ATTIVITA DI PREVENZIONE SECONDARIA CHE SVOLGIAMO ORMAI DA MOLTO TEMPO, E STATA IN GRADO NEGLI ULTIMI ANNI DI RIDURRE PERCENTUALMENTE LA PREMATURITA GRAVE ANCHE NELLA POPOLAZIONE GENERALE PPT aa 2004: 3574 parti N 371 % 10.4% < 24w (ab tardivi) puri % Totale PPT 24 e <37w puri grav. singole 215 6% Tra 24 e 27,6w 20 9% Tra 28 e 31.6w 21 10% Tra 32 e 33.6w 21 10% Tra 34 e 36.6w % PPT aa 2007: 3988 parti N 403 % 10.1% < 24w (ab tardivi) puri % Totale PPT 24 e <37w puri grav. singole 236 5,9% Tra 24 e 27,6w 13 5,5% Tra 28 e 31.6w % Tra 32 e 33.6w 34 14,4% Tra 34 e 36.6w ,7% SE NEL 2004 L INCIDENZA DI PPT SPONTANEO < 28w ERA DEL 9% NEL 2007 LA GRANDE PREMATURITA E SCESA AL 5,5% QUESTI DATI SONO SICURAMENTE DA ATTRIBUIRE ALL EFFICACIA DEL NOSTRO AMBULATORIO. LUANA DANTI 2011

76 RISULTATI GRAVIDANZE SINGOLE GRAVIDANZE SINGOLE ABORTI TARDIVI 7 ( 1,3%) 19 w ± 2,66 PPT SPONTANEI 87 ( 16,9%) 34,5 w ± 2,42 PPT IATROGENI * 7 ( 1,3%) La nostra incidenza di PPT è ovviamente > rispetto a quella della pop.generale: 16,9% vs. 6%. E però un risultato soddisfacente, dato che si tratta di gravide ad alto rischio di prematurità. Inoltre l EG media è molto elevata. * PPT IATROGENI ( ) : 7 24 w TC PER METRORRAGIA DA PLACENTA MAIOR 32,2 w PARTO INDOTTO PER PREECLAMPSIA GRAVE 32,5 w TC PER METRORRAGIA DA PLACENTA PREVIA 34 w TC PER DPNI 35,1 w PARTO INDOTTO PER PREECLAMPSIA 36,1 w TC PER SINDROME HELLP 36,6 w TC PER IUGR SEVERO ED OLIGOAMNIOS LUANA DANTI 2011

77 EPOCHE GESTAZIONALI DEI PARTI PRETERMINE POPOLAZIONE AMBULATORIO : 516 pz < 24w (ab tardivi) puri Totale PPT 24<37w spontanei: N % W media N pprom 7 1,3% 19 ± 2,66 2 (28,6%) 87 16,9% 34,5 ± 2,42 19 (21,8%) N Mor ti Neonat. < 28w 2 2,3% 24,5 ± 0,7 2 (100%) 1 (50%)* Tra 28 e 31.6w 7 8% 30 ± 1,0 4 (57,1%) -- Tra 32 e 33.6w 12 13,8% 33 ± 0,49 2 (16,6%) -- Tra 34 e 36.6w 66 76% 35,6 ± 0,84 11(16,6%) 1 (1,5%)** Il N di pprom è ridotto, rispetto a quanto atteso in una popolazione ad alto rischio Nelle epoche più precoci la % di pprom è invece molto elevata Il 76% dei PPT è avvenuto oltre le 34 w *La casistica si riferisce a 2 gravidanze consecutive della stessa paziente, la quale presentava un rischio anamnestico pregresso molto importante **Morte perinatale per malformazione incompatibile con la vita LUANA DANTI 2011

78 OUTCOMES NEONATALI ESITI NEONATALI DEI NATI DA PPT PURI RICOVERATI IN NICU (N 47/87 ppt = 54%) GG medi di ricovero innicu PPT w PPT w PPT w PPT w 92 * Mortalità 1 / 2 (50%) * / 66 (1,5 %) ** IVH - 1 /7 RDS 2 / 2 (grave) ROP 1 /2 (lieve) (grave) 6 /7 (5 gravi e 1 lieve) 1 /11 (lieve) 7 /11 (3 gravi e 4 lievi) - 11 /27 (3 gravi e 9 lievi) Sepsi - 2 /7 1 /11 - Ittero - 3 /7 7 /11 10 /27 *Uno dei 2 neonati deceduto 2gg dopo il ric e non è stato conteggiato nella media dei gg di ric in NICU ** una morte perinatale dopo 37 gg di ric in NICU per Malf scheletrica grave: displasia campomelica MORTALITA MINIMA: 1,1% (solo 1 caso imputabile alla prematurità) MORBILITA GRAVE CONTENUTA RDS 29,8% ITTERO 23% SEPSI 3,4% IVH 2,3% ROP 1,1% LUANA DANTI 2011

79 MOTIVO dell ACCESSO all AMBULATORIO DIAGNOSI D ACCESSO ALL AMBULATORIO N pz % PPT % AB. TARDIVI FATTORE DI RISCHIO ANAMNESTICO PREGRESSO % 24,6% ( n.28) 4,4% (n.5) FATTORE DI RISCHIO ANAMNESTICO ATTUALE % 12,6% (n.35) _ FOLLOW UP DEI RICOVERI PER RISCHIO DI PPT O PER CERCHIAGGIO CERVICALE % 19,3% (n.24) 1,6% (n.2) Come affermato in letteratura, anche nella nostra casistica il FATTORE ANAMNESTICO PREGRESSO risulta essere il più pericoloso, con un incidenza di PPT del 24.6% e di aborti tardivi del 4,4% LUANA DANTI 2011

80 Complessivamente, le pazienti da noi seguite perché A RISCHIO ANAMNESTICO ATTUALE, non hanno un rischio elevato di PPT : incidenza del 12,6% : la metà del rischio a.pregresso con nessun caso di aborto tardivo ANAMNESI ATTUALE N p z METRORRAGIE DEL 1-2 TRIMESTRE % PPT 9 33,3% MALFORMAZIONI UTERINE 10 30% COLLO CORTO CONFERMATO 50 22% COLLO CORTO + IPERCONTRATTILITA 27 18,5% LASER / CONIZZAZIONE 12 8,3% IPERCONTRATTILITA 102 7,8% COLLO CORTO NON CONFERMATO 48 6,2% FIBROMI 20 5% Vi sono però alcuni fattori di rischio che incidono molto più di altri: METRORRAGIE DEL 1-2 TRIMESTRE MALFORMAZIONI UTERINE (UTERO BICORNE) LUANA DANTI 2011

81 RUOLO DEL FATTORE INFETTIVO FORSE ANCHE GRAZIE ALLO STRETTO CONTROLLO DEL F.INFETTIVO A CUI VENGONO SOTTOPOSTE TUTTE LE GRAVIDE DA NOI SEGUITE, LA PRESENZA DI TAMPONE POSITIVO NON MODIFICA IN MODO SIGNIFICATIVO LA % DI PREMATURITA, NE IN PRESENZA DI RISCHIO ANAMNESTICO PREGRESSO, NE IN PAZIENTI CON ANAMNESI ATTUALE FATTORE DI RISCHIO ANAMNESTICO PREGRESSO TAMPONI POSITIVI FATTORE DI RISCHIO ANAMNESTICO ATTUALE TAMPONI POSITIVI 27 / PPT PURI ( 29,6%) 2 ABORTI TARDIVI ( 7,4%) NS TAMPONI NEGATIVI 87 / PPT PURI ( 23%) 3 ABORTI TARDIVI ( 3,4%) 53 / PPT PURI ( 13,2%) 0 ABORTI TARDIVI NS TAMPONI NEGATIVI 225 / PPT PURI ( 12,4%) 0 ABORTI TARDIVI LUANA DANTI 2011

82 QUALI GERMI? E. COLI STREPTO B GARDNE RELLA KLEBS IELLA CLAMID IA STREPTO D TOT TAMPONE + PPT SPONTANEI (24/101: 23.7%) / ,6% % 26,5% 14% 60% 50% - 24 / 87 27,6% ABORTI TARDIVI 2 * 10% 0-1 4,8% / 7 42,9% Si tratta di 2 MEU a 18,6w e a 20,6w CLAMIDIA e KLEBSIELLA sono i germi più pericolosi per PPT ESCHERICHIA COLI e GARDNERELLA sono i germi con > rischio di ABORTI TARDIVI

83 RUOLO DEL FATTORE CERVICALE IL RUOLO DEL FATTORE CERVICALE NELL INCREMENTARE IL RISCHIO DI PARTO PRETERMINE: 20 vs > 20 mm COLLO 20 mm COLLO > 20 mm 135 / / PPT PURI ( 27,4%) 2 ABORTI TARDIVI ( 1,4%) 50 PPT PURI ( 13,1%) 5 ABORTI TARDIVI ( 1,4%) UN COLLO RESIDUO 20 mm AUMENTA IL RISCHIO DI PREMATURITA NEL NOSTRO CAMPIONE, COSI COME IN LETTERATURA. PPT TOTALI 37 27,4% SI TRATTA PERO frequentemente DI PPT TARDIVI (73%) PPT 34 w 10 27% PPT >34 w 27 73% LUANA DANTI 2011

84 NOSTRO AMBULATORIO : ATTIVO DA OLTRE 10 AA esiti paz ambulatorio aa (6 aa di attività) vs popolazione generale afferente nella nostra clinica aa LUANA DANTI 2011

85 CONFRONTO POPOLAZ.GENERALE 2007 vs POP.AMBULATORIO ABORTI TARDIVI PPT SPONTANEI w w w w TOT PPT popolaz generale 2007: 3988 pz ppt spontaneigrav singola: 236 (6%) 37/ % Mortalità perinatale (n.4) 30,7% 13/236 5,5% % 34 14,4% Aborti tardivi : 37 (0,92%) ,7% 236 Mortalità perinatale (n.1) 50% * Amb prev ppt: aa : 784 paz Ppt spontanei: 122 (15,5%), 98/122 (80,3%) fra 34 e 36.6w Aborti tardivi:10 (1,3%) 10/784 1,3% 2/122 1,6% riduzione > 3 volte 8 6,5% riduzione del 30% 14 11,4% riduzione del 20% 98 80,3% > 80% Ppt 34w 122

86 CONFRONTO POPOLAZ.GENERALE 2007 vs POP.AMBULATORIO 2008 ABORTI TARDIVI w w w w TOT PPT Mortalità perinatale (n.4) 30,7% PPT SPONTANEI popolaz generale 2007: 3988 pz ppt spontaneigrav singola: 236 (6%) Aborti tardivi : 37 (0,92%) 37/ % 13/236 5,5% % 34 14,4% ,7% 236 1/173 0,6% 1 3,1% 6 18,8% 25 78,1% 32 riduzione del 30% no parti < 28w!!! riduzione del 60%!!! Popolaz ambulatorio 2008: 173 pz Ppt spontanei: 32 (18,5%) Aborti tardivi:1 (0,6%) quasi 80% Ppt 34w!!! NO MORTALITA MORBILITA MODESTA