Espressività clinica variabile Associazione con altre malattie autoimmuni
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- Lorenzo Pala
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1 Patlgia infiammatria crnica del fegat caratterizzata da alterati parametri immunlgici e in mancanza di trattament da dann prgressiv del parenchima epatic sian alla cirrsi e alle sue cmplicanze Espressività clinica variabile Assciazine cn altre malattie autimmuni EZIOPATOGENESI Scnsciuta, si fann iptesi Stiml da parte di agente ambientale cn reazine immunitaria diretta cntr epatciti in sggetti geneticamente predispsti, in grad di mantenersi cl temp Vari agenti infettivi cme mrbill virus Epstein barr cme agenti scatenanti ma nessun ha dat bune evidenze Meccanism patgenetic : MIMETISMO MOLECOLARE presenza di mlgie di sequenza genmica fra antigeni virali ed epatcitari che dirigerebbe la reaz. Immunitaria abnrme vers l spite Ptrebber essere implicati farmaci tetraciclina prduce metabliti che pssn legarsi a macrmlecle epatcita rie frm neantigene in grad di scatenare reaz. Immunitaria SUSCETTIBILITÀ GENETICA presenza nel pz di altre patlgie autimmuni Assciazine cn quadri genetici specifici Up reglatin dell espressine degli HLA per MHC I E II sugli epatciti presentazine di antigeni epatcitari sia alle c. presentanti l antigene APC che ai linfciti Th0 differenziament th1 immunità cellul mediata, th2 immunità umrale Abbiam inltre una riduzine dei linfciti Tsppressri che nn blccan più quest meccanism SINDROME POLIGHIANDOLARE AUTOIMMUNE DI TIPO 1 Rara patlgia autsmica recessiva cn penetranza ttale Difett AIRE 1 regla trascrizine di antigeni self rgan specifici sulle c. midllari timiche cinvlte in selezine negativa Insieme di manifestazini cliniche Candidsi muc cutanea Ipparatiridism Insuff. Surrenalica Vitilig Epatite crnica Distrfia actdermica CLASSIFICAZIONE TIPO 1 ANA E ANTICORPI ANTI MUSCOLO LISCIO SMA Età adulta QUADRO CLINICO: Epatite acuta Alti livelli transaminasi Itter Segni di insuff. Prtidsintetica Fet prteina elevata Rapida evluzine in macrnduli epatici QUADRO CLINICO B PIÙ COMUNE-
2 Malattia crnica cn decrs asintmatic pauci sintmatic Spess già evlut in cirrsi alla presentazine TIPO 2 ANTICORPI LKM CONTRO MICROSOMI EPATICI E RENALI 30% esrdi acut Più rapida prgressine vers cirrsi che tip 1 Recidiva frequentemente TIPO 3 ANTI SLA-LP LABORATORIO Aument transaminasi 5-10v Presenza iper y- glbuline mia pliclnale cn increment IgG Alterazine indici clestasi Riduzine cncetrazine sierica framment c4 del cmplement Autanticrpi ANA Evidenziati cn metdiche di immunflurescenza indiretta su fegat di ratt Pattern diversi Omgene Punteggiat Centrmeric Mist Presenti a bass titl anche in Cirrsi biliare primitiva Clangite sclersante Epatite virale crnica Steatepatite nn alclica Epatpatia alclica SMA Bersagli: actina e cmpnenti nn actinici del cmplement Immunflurescenza indiretta su rene e stmac di ratt Presenti a bass titli in malattie inf. E tumrali cn necrsi cellualre LKM Reagiscn cn alcune sequenze lineari del citcrm P450 2D6 Immunflurescenza indiretta su fegat e rene di ratt Quell tipic dell Ea è LKM1 (LKM3 in epatite c) ANTI SLA-LP Bersagli: prteina citslica del sistema t-rna cinvlt nell incrprazine in plipeptidi di selen cisteina Pssiam trvare anche ANTICORPI ANTICITOPLASMA DEI NEUTROFILI, PERINUCLEARI Anche nei sggetti cn epatite virale e clangite sclersante ANTICORPI ANTICITOSOL EPATICO 1 Tipici di EA2 Bersagli:enzima cinvlt nel met. Del flat ASGPR In più del 90 % dei pz cn EA Bersagli: prteina trans membrana epatcita ria Crrelan cn rispsta infiammatria Quand scmpain la tp funzina bene
3 ISTOLOGIA per grading e staging Flgsi intensa prtale e periprtale infiltrat linfplamacellulare Necrsi lamina limitante Frmazine di rsette di epatciti Rigenerazine tubuli biliari Semplice se abbiam tutte queste: Sess femminile Epatite imprtante Presenza autanticrpi ad alt titl Epatite dell interfaccia + infiltrat linfplasmcitari Se nn abbiam tutt quest : applichiam un SCORE tenend cnt dei fattri pr cntr: Sess Età Rapprt fstatasi alcalina/transaminasi Dsaggi immunglbuline Titli autanticrpali Presenza marcatri virali Assunzine farmaci alcl Dati istlgici Dati genetici L scre serve per l più per frme atipiche di svrappsizine sindrme OVERLAP a cmpnente immunpatlgia mista nn inquadrabile STORIA NATURALE Se nn trattati prgnsi infausta Se trattati a 10 aa spravvivenza > 80% La presenza di cirrsi e età avanzata alla diagnsi nn influenza rispsta al trattament ma aumenta rischi di mrte di trapiant TERAPIA Prima di tutt ved men se c è cirrsi aumentate cmplicanze da steridi Quand facci terapia? Livelli transaminasi 10v > il nrmale 5 v valri nrmali + gammaglbuline 2v i valri nrmali Segni istlgici di necrsi a pnte multiacinare anche se transaminasi nrmali Indicazini relative a tp: Frme sintmatiche: astenia, atralgia, itter Epatite interface Csa us? TRATTAMENTO IMMUNOSOPPRESSIVO Rallenta necrinfiammazine e avanzament MANTENIMENTO ALT/AST NELLA NORMA STEROIDI prednisne + AZATIOPRINA Ricchi di effetti cllaterali, nn si è ancra trvata un alternativa sicura anche se sn state fatte prve cn ciclsprina A Effetti cllaterali steridi
4 Ostepenia Cmpressine vertebrale Diabete Cataratta Ipertensine Psicsi Effetti cllaterali azatiprina Epatpatia cl estatica Malattia vencclusiva Pancreatite Nausea Vmit Rash cutane Aplasia midllare Quand la rispsta alla tp è ttimale? Nrmalizzazine transaminasi, bilirubina, immunglbuline dp un 1 ann e per almen 6 mesi di tp di manteniment Svente specie di E1 gli enzimi epatici migliran in 4 settimane Spess permane alla bipsia attività infiammatria pur minima > necessità di fllw up Dev fare esami labratristici a 2 e 4 sett. Di trattament e pi gni 3 mesi Quand h recidiva? Dp una rispsta ttimale, h aument ALT/AST superire a 2v i valri nrmali bipsia epatica cn attività di malattia cn senza sintmi ricmparsi di sintmi tali da far aumentare riprendere immunsppressine Quand sspend il trattament? Dmanda di difficile rispsta! Mi pss affidare a:parametri istlgici E se la malattia è prgredita fin a scmpens? Pss sl fare TRAPIANTO, ma spess vi è recidiva ed è spess cntraddistinta da steriddipendenza SINDROMI VARIABILI Pss avere svrappsizine cn altre malattie epatiche SINDROMI VARIABILI: quadri intermedi di frme cl estatiche e epatpatie autimmuni O Frme cl estatiche EA O Frme epatiche di sindrmi cl estatiche TP: a base immunsppressiva ma cn rispsta incnsistente PZ CON HCV: psitività per autanticrpi ana e sma
5 LKM nrmalmente espressi a bass titl cn target etergene antigeni mitcndriali e epitpi del citcrm p450 Maggire età media Assciazine cn altre malattie autimmuni Assenza rispsta tp steridea Livelli inferiri di amintrasferasi N segni clinici autimmunità Tp: INTERFERONE EA IN GRAVIDANZA Slitamente la gravidanza peggira il quadr la lascia inalterat ma pu anche miglirarl. frse per dwn reglatin delle cellule NK E linfciti T cittssici e aumentata secrezine crticsteridi endgeni Us nella cura sl steride azatiprina è teratgena EA NEL BAMBINO Spess presentazine acuta cn necessità trapiant Spess EA2 LKM+ Variazini clangiangigrafiche della clangite sclersante cmuni!
6 Malattia caratterizzata da un prcess necrinfiammatri delle cellule epatiche a rigine infiammatria virale presente da OLTRE SEI MESI e che NON SI RISOLVE IN GUARIGIONE SPONTANEA 3 virus cinvlti HBV HCV HDV QUADRO CLINICO Per la maggir parte pz asintmatici riscntr ccasinal edi Aumentati livelli di amin transferasi Psitività anticrpi anti epatiti Rari sintmi aspecifici Affaticabilità Malessere Astenia Se criglbulinemia Febbre Atralgia Dann renale Vasculiti Altre manifestazini rare extraepatiche (HCV) Lichen planus Prfiria cutanea tarda Ulcera crneale Pu presentarsi già cme cirrsi scmpensata cn sanguinamenti, ascite, encefalpatia prt-sistemica EO Epatmegalia N splenmegalia altri segni di malattia crnica (se nn è ancra in cirrsi) Lesini cutanee purpuriche dlenti per vasculite criglbulemica LABORATORIO Ipertransaminasemia più è alta più la malattia è a rapida evluzine AST/ALT < 1 si inverte quand c è cirrsi Ipergammaglbulinemia mdesta pliclnale Mdeste alterazini fsfatasi alcalina e y-gt per dann secndari dtti biliari Se piastrinpenia cirrsi! ISTOLOGIA Diverse frme di diversa gravità LIEVE O EPATITE CRONICA PERSISTENTE Espansine dei tratti prtali a pera di cellule mnnucleate che nn ltrepassa la lamina limitante (divide epatciti da spazi prtali) Architettura lbulare nn tccata Fibrsi mlt limitata
7 Prgressine, se c è, estremamente lenta EPATITE LOBULARE O ACUTA A LENTA RISOLUZIONE Infiltrat prtale Fci di infiammazine e necrsi nel lbul epatic Architettura cnservata Minima fibrsi periprtale EPATITE CRONICA ATTIVA Infiltrat di cellule mnnucleate dagli spazi prtali fin all intern del lbul Presenza di necrsi periprtale cn ersine lamina limitante e dann agli epatciti intrn agli spazi prtali Frmazine setti fibrsi cnnettivali dagli spazi prtali fin all intern del lbul NECROSI A PONTE cn interessament degli spazi sl prtali anche delle vene centr lbulari EPATITE CRONICA B Spess crnicizzazine silente OCCASIONALE Crnicizzazine legata a età infezine Infezine perinatale 90% crnicizza Adulti spessissim autlimitantesi 3 FASI SUCCESSIVE IMMUNOTOLLERANZA Sprattutt se trasmissine perinatale Presenza nel sier di HBeAg e HBVDNA Transaminasi nrmali quasi Rappresenta serbati virale per altri sggetti Assenza quasi di dann epatic IMMUNOATTIVITÀ Dp trasmissine rizzntale nel givane Bassi livelli sierici di HBVDNA Alti valri amin transferasi Attività necrinfiammatria evluzine cirrtica 2 frme HBeAg + HBeAg (da mutante) A BASSA REPLICAZIONE In pz cn HBeAg + La replicazine diventa bassissima e si ha arrest dell attività necrinfiammatria Sier cnversine anti HBeAg Presenza HBsAg Anti-Hbs indican guarigine, immunità vaccin Anti HBc cmpain dp infezine, permangn dp guarigine quindi li trv nei guariti ma nn nei vaccinati TERAPIA
8 Cmbinata: INTERFERONE ALFA ricmbinante LAMIDUVINA ADEFOVIR EPATITE CRONICA DA VIRUS C Crnicizzazine asintmatica Amin transferasi elevate a picchi Criglbulinemia (5%) - pu causare manifestazini sistemiche Vasculiti Prpra Atralgie Dann renale In pz cn anticrpi anti-hcv valut HCVRNA sieric cme marcatre di attiva replicazine (anche negli immuncmprmessi) se negatività vul dire che h eradicat il virus il test va ripetut a mesi di distanza Nei pz da sttprre a tp antivirale valut Gentip hcv Carica virale TP OBIETTIVO prevenire cmplicanze infezine crnica INFEZIONE ERADICATA presenza rispsta virlgica sstenuta cn negatività HCVRNA sia alla fine del trattament che dp 6 mesi TERAPIA COMBINATA INTERFERONI PEGILATI + RIBAVIRINA
9 EPATITE: lesine necr-infiammatria del fegat a ezilgia multifattriale CLASSIFICAZIONE DEI VIRUS EPATICI MAGGIORI Il bersagli è il fegat Meccanismi di trasmissine Via enterale HAV E HEV Infezine autlimitantesi Via parente lare HBV E HCV Infezine pu crnicizzare A rischi sprattutt i plitrasfusi e i tssici, i prmiscui MINORI nn sn epattrpi EPSTEIN BARR cinvlge spess fegat CITOMEGALOVIRUS ESOTICI Virus della febbre gialla Virus di fevvri emrragiche PATOGENESI I virus si replican nella cellula senza mdificazini della funz. Cellulare RISPOSTA IMMUNE DELL OSPITE cntr antigeni virali espressi durante la replicazine Rispsta sufficiente: eradicazine del virus rispsta insufficiente: il virus mantiene capacità re plicativa MANIFESTAZIONI CLINICHE Alterazini istlgiche Degenerazine acidfila, rignfiament cellulare, necrsi epatciti infetti Flgsi mesenchimali Rigenerazine epatcita ria Aument transaminasi Indici di clestasi alterati Clinesterasi (indici di sintesi della c.epatica) diminuiscn sl se il decrs è prlungat EPATITE ACUTA SINTOMATICA 1. perid prdrmic cn a. malessere generale b. inappetenza c. nausea d. vmit e. diarrea f. rush cutanei g. atralgie 2. malattia in att a. itter b. urine scure
10 c. feci acliche d. dlre in ipcndri dx EPATITE FULMINANTE Grave insufficienza delle funzine epatcita rie e da multiple disfunzini d rgan cme reni, plmni, midll sse, cervell, sis. Circlatri COMPLICANZE: Edema cerebrale Ipertensine intracranica Avrem PERDITA DELLE FUNZIONI EPATOCELLULARI: Alterata eliminazine bilirubina Riduzine sintesi fattri della cagulazine V, VII, IX Diminuit uptake aumentata prduzine intracellulare di lattat EPATITE ACUTA DA VIRUS A Reazine epatica dvuta a rispsta immune vers antigeni virali espressi sugli epatciti Immunità cellul-mediata + citchine + anticrpi virus specifici ERADICAZIONE Trasmissine: r fecale Anticrpi anti HAV di classe IgM Cmpain preccemente Rimangn dsabili 3-6 mesi pst guarigine Anticrpi anti HAV IgG Persistn indefinitamente Espressine dell avvenuta IMMUNIZZAZIONE PERMANENTE quindi indican una infezine pregressa QUADRO CLINICO Incubazine 15-30gg L escrezine dei virus dalle feci è massima prima della cmparsa dei sintmi Pu durare da un a diverse mesi Alcuni hann RECIDIVA EPATITICA Esiste un vaccin ben tllerat ed efficace, cn prtezine per ltre 25aa SINTOMI ALL ESORDIO Nausea Malessere Astenia Vmit Dlri quadranti add sup ALTERAZIONI BIOCHIMICHE Aument transaminasi anche 100v più alte della nrma Il prim indice che sballa
11 Aument bilirubina EPATITE ACUTA DA VIRUS E Epatite nn A-nn B a trasmissine r fecale È un caliciviridae Endemica nei paesi in via di svilupp Più frequente nei givani adulti Test sierlgici per la presenza di IgG e IgM e HEV DNA QUADRO CLINICO Incubazine 15-40gg Esrdi pu essere brusc Ipertemia Nausea Vmit Dlri addminali Itter per gg Pu essere asintmatica Elevata mrtalità nelle DONNE IN GRAVIDANZA Encefalpatia Diatesi emrragica Insuff.renale AUTOLIMITANTE E Imprtante la PREVENZIONE cn adeguate nrme igieniche EPATITE ACUTA DA VIRUS B Epadnavirus Particella infettiva particella di Dane 7 gentipi maggiri Vaccinazine bbligatria Incubazine gg Prgnsi inversamente prprzinale all età Imprtante trasmissine perinatale PATOGENESI DEL DANNO EPATICO NON direttamente CITOPATICO Rispsta del s.i. dell spite aggressine c. infette necrsi Pu nn esserci epatite ma IMMUNOTOLLERANZA cn elevati livelli replicativi in assenza di dann epatic sprattutt se inf. Perinatale
12 1. Se rispsta efficace eradicazine del virus e risluzine infiammazine 2. Se rispsta nn efficace il s.i. cntinua a prvcare una lisi inutile di epatciti infetti senza eliminare cmpletamente l infezine EPATITE CRONICA B Determinazine dell HbsAg in pz precedentemente negativ Fase viremia HBVDNA nel sier e cmparsa HBeAg Fase iniziale alte IgM Fase di guarigine ds anticrp anti-hbe Sggett immune anticrpi anti-hbs QUADRO CLINICO Per la maggir parte decrs subclinic la > parte dei malati crnici nn ha ntat episdi acuti 1. Fase prdrmica di diversi girni a. Malessere b. Anressia 2. Sintmi che pssn far pensare a malattia da immuncmplessi a. Sindrme sicca b. Febbre c. Orticaria d. Artrpatia asimmetrica 3. Fase itterica slitamente men di 3 mesi, sintmi in miglirament EPATITE FULMINANTE Per lisi massiva degli epatciti infettati PROFILASSI Us delle immunglbuline per immunità tempranea usat per bambini entr 12 h dalla nascita Vaccin ricmbinante nei nenati Screening bbligatri nelle dnne gravide terz trimestre- EPATITE ACUTA DA VIRUS DELTA Virus difettiv agisce sl in presenza di HBV N attività cittssica diretta Anticrpi anti-hdv quasi prtettivi COINFEZIONE ACUTA : se cntempranea espsizine a HDV e HBV in sggett nn precedentemente infettat da HBV Viremia delta della durata di pchi gg Spess fulminante PZ CON INF. CRONICA HBV: svra infezine delta Decrs rapid cn fase acuta ad elevata viremia Epatite acuta severa Crnicizzazine nel 90% casi
13 Nelle cnfezini le IgM decrescn rapidamente nel temp e gli IgG indican guarigine EPATITE ACUTA DA VIRUS C Flaviviridae Genma ad alta variabilità nel pz circla una quasi specie vver un insieme etergene di genmi cntente una sequenza dminante e un casin di mutanti virali PATOGENESI FASE ACUTA Rispsta cittssica intensa e multi specifica (vers diverse sequenze del virus) tale rispsta rimane più intensa nei pz che guariscn in md spntane rispett a quelli crnicizzanti in questi sfuggn varianti al cntrll immune Quindi imprtante rul della RISPOSTA CELLULO MEDIATA Ritrvament anticrpi anti-hcv Identificazine di ac. Nucleic virale cn pcr QUADRO CLINICO Pauci asintmatica Incubazine 7-8 settimane Alterazini enzimatiche mdeste TP Farmaci antivirali per evitare crnicizzazine Interferne alfa per eliminare virus NO VACCINO
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