Natalizumab (TYSABRI): aggiornamento sulle misure di minimizzazione del rischio di PML

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1 NOTA INFORMATIVA IMPORTANTE CONCORDATA CON LE AUTORITA REGOLATORIE EUROPEE E L AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO (AIFA) 11 Marz 2016 Natalizumab (TYSABRI): aggirnament sulle misure di minimizzazine del rischi di PML Gentile Dttressa, Egregi Dttre, In accrd cn l'agenzia Eurpea dei Medicinali (EMA) e l Agenzia Italiana del Farmac, Bigen desidera ricrdarle le misure fndamentali per la minimizzazine del rischi di leucencefalpatia multifcale prgressiva (PML) nei pazienti sttpsti a terapia cn TYSABRI e infrmarla di alcune nuve imprtanti misure che pssn cntribuire ad una identificazine più precce della PML cn l'biettiv di miglirare ulterirmente gli esiti in quei pazienti che la sviluppan. Riassunt Recenti analisi indican che: Una identificazine precce della PML è assciata ad esiti migliri e Una PML clinicamente asintmatica alla diagnsi può presentarsi cme malattia unilbare alla risnanza magnetica, più spess rispett a una PML sintmatica, cn tassi di spravvivenza più elevati e migliri esiti clinici. esami di RM più frequenti (ad es. gni 3-6 mesi) usand un prtcll abbreviat di RM (FLAIR, T2-pesata e RM di diffusine) devn essere presi in cnsiderazine per i pazienti a maggir rischi di PML. Nei pazienti che nn sn stati sttpsti a precedente terapia immunsppressiva e che risultan psitivi per gli anticrpi anti-jcv, il livell di rispsta anticrpale anti-jcv (index) è assciat al livell di rischi di PML. In base a recenti evidenze, il rischi di PML è bass per valri dell index 0,9 e aumenta cnsiderevlmente a valri al di spra di 1,5 in pazienti che hann ricevut il trattament cn TYSABRI per ltre 2 anni. Tra i pazienti a maggir rischi di PML, sn cmpresi quelli che: Risultan psitivi per gli anticrpi anti-jcv, hann ricevut il trattament cn Tysabri per ltre 2 anni e hann ricevut precedentemente una terapia immunsppressiva, ppure

2 Presentan un livell elevat di rispsta anticrpale anti-jcv (index), hann ricevut il trattament cn TYSABRI per ltre 2 anni e nn hann ricevut precedentemente una terapia immunsppressiva. I pazienti cn bassi valri di rispsta anticrpale anti-jcv (index) e che nn hann ricevut precedentemente una terapia immunsppressiva devn essere nuvamente sttpsti agli esami gni 6 mesi una vlta raggiunt il limite temprale di 2 anni di terapia. Ulteriri raccmandazini dettagliate sarann frnite nel materiale educazinale, attualmente in fase di preparazine, che verrà distribuit separatamente. Per una sintesi, vedere l'allegat 1.

3 Infrmazinidi base sulla sicurezza È già nt che il rischi di PML nei pazienti in terapia cn TYSABRI è maggire nei pazienti sierpsitivi agli anticrpi anti-jcv precedentemente espsti a terapia immunsppressiva e cn prlungata espsizine a TYSABRI (specialmente dp 2 anni). Sn dispnibili stime aggirnate del rischi di PML nei pazienti in terapia cn TYSABRI in base a numersi e ampi studi clinici (vedere stt). Per quant riguarda i pazienti in cui nn è stat precedentemente usat alcun immunsppressre, la tabella ra cmprende le infrmazini relative all'assciazine tra la rispsta anticrpale anti-jcv (index) e il rischi di sviluppare la PML. Figura 1: Stime aggirnate del rischi di PML nei pazienti in terapia cn Tysabri Risultat del test anticrpale anti-jcv Negatività agli anticrpi 0,1 / 1000 pazienti Psitività agli anticrpi Durata del Trattament cn natalizumab Nessun valre di Index Valri stimati del rischi di PML su pazienti Pazienti senza precedente us di immunsppressri Index anticrpale 0,9 Index anticrpale >0,9 1,5 Index anticrpale >1,5 Pazienti cn precedente us di immunsppressri 1-12 mesi 0,1 0,1 0,1 0,2 0, mesi 0,6 0,1 0,3 0,9 0, mesi 2 0,2 0, mesi 4 0, mesi 5 0, mesi 6 0, Le stime del rischi di PML nei pazienti psitivi per gli anticrpi anti-jcv sn state ricavate cn il metd delle tavle di spravvivenza sulla base di una crte raggruppata di pazienti che hann partecipat agli studi clinici STRATIFY-2, TOP, TYGRIS e STRATA. Un'ulterire stratificazine del rischi di PML per intervall dell'index anticrpale anti-jcv per i pazienti nn precedentemente sttpsti a immunsppressri è stata ricavata cmbinand il rischi annuale cmplessiv cn la distribuzine dell'index anticrpale. Il rischi di PML nei pazienti negativi per gli anticrpi anti-jcv è stat stimat in base a dati pst-marketing prvenienti da pazienti espsti al trattament cn TYSABRI.

4 Le Infrmazini e Linee Guida destinate ai medici cmprendn infrmazini esaurienti sulla diagnsi, sulla stratificazine del rischi e sul trattament della PML. Tali infrmazini sn in crs di aggirnament cn la stima del rischi di PML nei diversi sttgruppi di pazienti. Sn inltre in via di aggirnament i mduli di inizi e prsecuzine del trattament nnché la Carta di Allerta del paziente, mentre verrà intrdtt un mdul di interruzine del trattament. [Verrann aggirnati anche il Riassunt delle caratteristiche del prdtt (RCP) e il Fgli illustrativ (FI).] Invit alla segnalazine Gli peratri sanitari devn riferire qualsiasi reazine avversa sspetta crrelata all'utilizz di TYSABRI, in cnfrmità ai requisiti nazinali, tramite il sistema di segnalazine spntanea, a: L AIFA cglie l ccasine per ricrdare a tutti i medici e farmacisti l imprtanza della segnalazine delle sspette reazini avverse da farmaci, quale strument indispensabile per cnfermare un rapprt beneficirischi favrevle nelle reali cndizini di impieg. Le segnalazini di sspetta reazine avversa da farmaci devn essere inviate al Respnsabile di Farmacvigilanza della Struttura di appartenenza. La presente Nta Infrmativa viene anche pubblicata sul sit dell AIFA ( la cui cnsultazine reglare è raccmandata per la miglire infrmazine prfessinale e di servizi al cittadin. Punt di cntatt dell'azienda I cntatti per ulteriri infrmazini sn frniti nelle infrmazini sul prdtt dei medicinali (RCP e Fgli illustrativ) nel sit:

5 Allegat 1 Si raccmandan le seguenti azini al fine di minimizzare il rischi di PML: Prima di iniziare il trattament cn TYSABRI: Avvertire i pazienti e clr che li assistn del rischi di PML, mediante l us del Mdul di inizi trattament. Infrmare i pazienti e clr che li assistn sui pssibili sintmi clinici precci a cui devn prestare attenzine e sulla necessità di riferirli urgentemente, qualra si manifestin. Eseguire un esame basale degli anticrpi anti-jcv a supprt della stratificazine del rischi di PML. Prima dell'inizi del trattament, deve essere dispnibile una RM basale (generalmente entr 3 mesi) a titl di riferiment. Durante il trattament cn TYSABRI: Sttprre i pazienti a mnitraggi clinic a intervalli reglari per rilevare eventualmente segni e sintmi di nuva disfunzine neurlgica (es. sintmi mtri, cgnitivi psichiatrici). Eseguire un esame di RM cerebrale cmplet almen annualmente per tutta la durata della terapia. Cnsiderare la PML nella diagnsi differenziale di qualsiasi paziente che manifesti sintmi neurlgici e/ nuve lesini cerebrali alla RM. Ntare che sn stati riprtati casi di PML asintmatica sulla base della RM e della presenza nel liquid cerebrspinale di DNA JCV. Eseguire il test anticrpale anti-jcv gni 6 mesi nei pazienti negativi per gli anticrpi. Anche i pazienti cn bassi valri di index anticrpale anti-jcv che nn hann ricevut precedentemente una terapia immunsppressiva devn essere nuvamente sttpsti agli esami gni 6 mesi una vlta raggiunt il limite temprale di 2 anni di terapia. Dp 2 anni di terapia, infrmare nuvamente i pazienti riguard al rischi di PML assciat a TYSABRI. Per i pazienti a maggir rischi di PML: Si deve cnsiderare un screening più frequente cn RM cerebrale per la PML (es., gni 3-6 mesi), utilizzand un prtcll abbreviat (che includa sequenze FLAIR, T2-pesate e di diffusine): l identificazine più precce della PML in pazienti asintmatici è assciata a miglire esit. In cas di sspett di PML, il prtcll di RM deve essere estes ed includere immagini T1- pesate cn mezz di cntrast e deve essere presa in cnsiderazine una valutazine del liquid cerebrspinale per la presenza di DNA JCV mediante esame PCR ultrasensibile. Occasinalmente, in particlari pazienti cn piccle lesini, è stat sservat alla RM un interessament limitat alla sstanza grigia. In qualsiasi mment viene sspettata una PML : Interrmpere il trattament cn TYSABRI e investigare adeguatamente fin a esclusine della presenza di PML. Dp l'interruzine della terapia cn TYSABRI: Avvertire i pazienti e clr che li assistn di cntinuare a tenere presente il rischi di PML fin ai 6 mesi successivi all'interruzine, utilizzand il Mdul di interruzine della terapia.

6 Il prtcll di mnitraggi tramite RM già in att deve cntinuare per un perid ulterire di 6 mesi, piché alcuni pazienti hann manifestat la PML in quest perid successiv all'interruzine della terapia.