RECORD LINKAGE FOR QUALITY ASSESSMENT IN BRAIN DATABASES

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1 XXIII ciclo Proposta di Tesi ANDREA CALABRIA Curriculum di dottorato: Modelli e Sistemi di supporto alle decisioni, Metodi e modelli per il trattamento dell'informazione e della conoscenza. Tutor: Prof.ssa Carla Simone Supervisor: Dott. Luciano Milanesi, Prof. Carlo Batini, Ing. Andrea Maurino Titolo della tesi (anche se provvisorio) RECORD LINKAGE FOR QUALITY ASSESSMENT IN BRAIN DATABASES La proposta di tesi deve essere un documento di circa 5 pagine comprendente 1. Inquadramento della tesi in un'area di ricerca e giustificazione della rilevanza degli obbiettivi; 2. Rassegna della letteratura pertinente e dello stato dell'arte, con l'indicazione di laboratori ed Istituti di eccellenza nell area della tesi; 3. Descrizione dei risultati che si vorrebbero conseguire, e delle strategie che si intendono perseguire per ottenerli (giustificando in modo informale la loro fattibilità); 4. Presentazione di eventuali risultati preliminari. Si consiglia di allegare alla proposta uno schema preliminare di come si intende strutturare la tesi, ed un piano di lavoro per il prossimo anno (con una indicazione delle tempistiche ed interdipendenze tra le cose da fare).

2 Inquadramento della tesi in un'area di ricerca e giustificazione della rilevanza degli obbiettivi La tesi si inserisce nell'ambito della ricerca applicata agli studi genetici e di medicina molecolare, cercando non solo di sfruttare le metodologie esistenti per ottenere obiettivi del dominio biologico ma anche di delineare un approccio metodologico innovativo per la disciplina informatica. Dal punto di vista applicativo, il contesto biologico in cui il progetto di dottorato si inserisce riguarda la sfera della neuroinformatica. In particolare l'obiettivo ultimo del progetto internazionale ha l'ambizione di arrivare a ricavare un modello di percorsi del segnale cognitivo all'interno del cervello che descriva le relazioni tra le aree cerebrali. Il punto di partenza è lo studio di pazienti affetti da malattie mentali neuro degenerative, come l'alzheimer, che nelle diverse fasi di insorgenza portano ad una progressiva compromissione del cervello con conseguente riduzione delle capacità cognitive e funzionali. All'iterno di un progetto internazionale sono stati analizzati diversi pazienti con le caratteristiche sopra citate, raccogliendo informazioni cliniche, dati di risonanze magnietiche funzionali neuronali e il genotipo. Il primo tipo di informazioni riguarda lo stile di vita di una persona e il suo stato di salute generale per cui le tipiche informazioni da raccogliere sono la pressione sanguigna, peso, età, ecc; queste procedure sono svolte primariamente dai medici e raccolte in cartelle cliniche. Tramite le risonanze megnetiche funzionali è possilbile capire come varia il segnale all'interno del cervello sotto stimoli cognitivi e quindi permettono di rilevare l'attività cerebrale nelle diverse aree monitorando le reazioni a stimoli dal mondo esterno. Gli strumenti utilizzati per catturare le risonanze magnetiche funzionali producono dati quantitativi per ogni regione cerebrale corrispondente a livelli di attività per quell'area; ogni macchina caratterizza il tipo di dato sia per le condizioni ambientali in cui lavora che per la precisione di osservazione. Gli ultimi tipi di dati riguardano il genotipo, ovvero la struttura genetica dell'individuo: in questo caso sono stati usati marcatori genetici biallelici, gli SNP. Ogni individuo, genotipizzato con tecnologie di microarray, imagazzina dati provenienti da circa un milione di marcatori. Anche per i dati del genotipo la sorgente di acquisizione può essere diversa tra le persone analizzate: nel nostro caso si hanno chip di un'azienda specifica, ma il numero di SNP a campione può differire e l'annotazione degli SNP può cambiare nel tempo a causa di aggiornamenti nelle conoscenze biologiche. Sfruttando le informazioni provenienti da queste fonti, l'obiettivo a lungo termine del progetto si propone di cercare dipendenze tra aree cerebrali che possono condurre all'identificazione di percorsi del segnale nel cervello e quindi ad un modello del sistema. Osservando i dati a disposizione ci si rende conto che l'eterogeneità dei tipi di dati e delle fonti di acquisizione necessita di tecniche di controllo di qualità dei dati. Prima di applicare tecniche di data mining e machine learning sui dati biologici, è necessario fare un'attenta analisi di qualità delle informazioni immagazzinate per non ottenere risultati inficiati da errori a priori. In questo contesto la scelta che mi propongo di portare avanti è legata alla valutazione e controllo di qualità dei dati dei database biologici per le malattie mentali sfruttando metodi di Record Linkage.

3 Nell'idea dell'impostazione del progetto di ricerca, il percorso di controllo di qualità dei dati attraversa più fasi sequenziali, che coincideranno con le scadenze della pianifica dei risultati: dapprima l'identificazione e creazione di metriche per il controllo di qualità dei dati e poi le problematiche di record linkage. Il primo passo si propone di trovare metriche di misurazione per la qualità dei dati memorizzati; nel nostro caso potrebbe essere applicata sia ai genotipi che ai fenotipi. L'obiettivo è capire l'affidabilità dei dati e quindi saper dare un margine di errore (incertezza) sulla loro qualità, la cui utilità può risultare fondamentale per le analisi statistiche. Nel dettaglio, per i genotipi deve essere valutato se sussiste il problema dell'imprecisione di acquisizione dati e quindi della rilevanza di metriche di qualità; dalle conoscenze attuali le macchine di genotipizzazione tramite SNP (siano Illumina che altri concorrenti) forniscono un parametro di qualità chiamato "call rate" che identifica quanti marcatori sono stati correttamente rilevati rispetto al totale analizzato. Anche per i fenotipi si hanno degli strumenti di estrazione dati che dovrebbero fornire informazioni sull'affidabilità del valore numerico identificato per ogni regione. Se non fosse presente questa informazione, sarebbe interessante capire come quantificare un eventuale margine di errore. L'altra fase riguarda il record linkage e ha l'obiettivo di considerare due o più sorgenti dati, ricavarne lo schema e confrontare i dati per studiarne le relazioni di struttura. Nel nostro dominio applicativo si potrebbe impostare il problema in questo modo: presi come database di confronto quello dei genotipi nella nostra sede e quelli pubblici su malattie mentali, si deve elaborare un metodo per estrarre automaticamente (senza eccessive conoscenze a priori) lo schema del database. L'estrazione dello schema può essere estesa anche ai database dei fenotipi. Si può anche pensare di eseguire un ulteriore passo per incrociare i dati dei genotipi e dei fenotipi tramite semantiche o reti di geni. Ad estensione di questo itinerario di ricerca, se questi obiettivi dovessero essere raggiunti in maniera consistente, quindi anche validando i risultati, si potrebbe pensare all'obiettivo successivo di query distribuite e data fusion. Le metodologie di qualità dei dati sono state studiate da diversi anni e alcune di esse ormai hanno buona maturità; questo permette di avere casistiche e una comunità di ricercatori che studia il problema sia da prospettive teoriche che pratiche. Nel campo biologico, in particolare quello di SNP e di risonanze magnetiche funzionali, sono stati pensati pochi casi di studio a causa della recente attenzione da parte della comunità scientifica verso questi strumenti. Perciò, identificare una metodologia che permetta una misurazione e una valutazione della qualità dei dati nei database biologici e successivamente una pulizia e strutturazione delle informazioni prima delle analisi migliorerebbe notevolmente l'affidabilità dei risultati di analisi statistiche e data mining. Questa precondizione risulta fondamentale negli studi su larga scala e con grandi quantità di dati (elevata dimensionalità delle caratteristiche e fonti eterogenee).

4 Rassegna della letteratura pertinente e dello stato dell'arte, con l'indicazione di laboratori ed Istituti di eccellenza nell area della tesi Letteratura in merito alla Qualità dei dati, Record Linkage e analisi biologica dei dati: Shaun J. Grannis, J. Marc Overhage, Siu Hui, Clement J. McDonald; Analysis of a Probabilistic Record Linkage Technique without Human Review. AMIA 2003 Symposium Proceedings. D.E. Clark; Practical introduction to record linkage for injury research. Injury Prevention 2004; 10: T. Churches, P. Christen; Some methods for blindfolded record linkage. BMC Medical Informatics and Decision Making 2004, 4:9. T. Blakely and C. Salmond; Probabilistic record linkage and a method to calculate the positive predictive value. International Journal of Epidemiology 2002;31: C. Batini, C. Cappiello, C. Francalanci, A. Maurino; Methodologies for data quality assessment and improvement. ACM Computing Surveys. J. Bleiholder and F. Naumann; Data Fusion. ACM Survey. H. Moeller, F. Naumann, J.C. Freytag. Data Quality in genome databases. Nucleid Acid Research C. Batini, M. Scannapieco; Data Quality; concepts, methodologies, techniques. Springer Verlag A. Ziegler, I.R. Koenig; A statistical approach to genetic epidemiology; Wiley Vch Libro molto più recente del precedente, tratta gli argomenti di epidemiologia dal punto di vista statistico con riferimenti anche al genotipo con marcatori SNP. Laboratori e Istituti di eccellenza IBM Haifa Laboratory, Israele; gruppi con a capo Amnon Shabo; un gruppo di interesse è: Machine Learning Group (Hani Neuvirth Telem); Humboldt University Berlin, Germania; gruppo di Felix Naumann; Hasso Plattner Institut, Potsdam, Germany; gruppo di Jens Bleiholder e Felix Naumann; Imperial College of Science, Technology and Medicine, UK; University of Cambridge, gruppi di Bioinformatica; Karolinska Institute, Stoccolma, Svezia; gruppi di Neuroscienze; INSERM Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Paris, Francia;

5 Descrizione dei risultati che si vorrebbero conseguire, e delle strategie che si intendono perseguire per ottenerli (giustificando in modo informale la loro fattibilità) Il risultato finale che si intende raggiungere è la creazione di una metodologia per il record linkage nell'ambito di dati biologici sulle malattie mentali. Con questa tecnica si potrebbe estendere il data fusion e l'integrazione consistente di diversi database. Questo obiettivo è stato pensato a livello incrementale e a diverse granularità, corrispondenti a diversi piani di astrazione e generalizzazione. Nella fase di recupero di metriche di valutazione della qualità dei dati, sia del genotipo che del fenotipo, i risultati attesi sono delle misure con cui effettuare un controllo di qualità dei dati e quindi lo sviluppo di alcuni metodi di test per i database in considerazione. Come prima cosa si dovranno studiare le sorgenti di dati (database e modalità di acquisizione); in un secondo passo si devono sintetizzare i parametri di qualità in alcune regole, per poi validarle sui database in studio. Nella seconda parte, fulcro della tesi, si cercherà di studiare una metodologia per il record linkage partendo dallo studio di tecniche automatiche per il riconoscimento degli schemi dei database con l'ausilio di metodi o semantici o guidati da conoscenze a priori sul modello del sistema cerebrale (studi biomedici di letteratura per esempio geni noti). Nel primo caso sarà necessario definire una limitata ontologia che descriva gli SNP (per esempio l'annotazione), mentre nel secondo sarà necessario recuperare la letteratura sulle malattie mentali, incrociando i dati degli SNP con i geni associati. In ognuno di questi passi si possono avere gradi di dettaglio e generalizzazione differenti in base agli obiettivi che si vogliono raggiungere: per ora l'idea è di trovare un modello per i dati a nostra disposizione comparato a database pubblici dello stesso tipo (per malattie) progettandolo flessibile e aperto anche ad estensioni future su altri tipi di dati biologici (per esempio altre malattie mentali o anche altre forme di patologie non necessariamente legate al sistema nervoso). Il progetto di ricerca prevede quindi uno studio approfondito dei dati su cui eseguire record linkage e una progettazione di una metodologia specifica per il caso di studio su cui validare la tecnica presa in esame. Il risultato finale sarà sistema di valutazione di qualità dei dati che implementa la tecnica studiata. Schema preliminare della struttura la tesi e piano di lavoro per il prossimo anno (con una indicazione delle tempistiche ed interdipendenze tra le cose da fare) Struttura preliminare della tesi: 1. Introduzione 1.1.Il problema applicativo 1.2.I tipi di dati e le loro sorgenti

6 1.3.Gli obietti di ricerca 2. Stato dell'arte 2.1.Biologico 2.2.Informatico 3. Qualità dei dati nei database di malattie mentali 3.1.Studio di metriche 3.2.Progettazione e implementazione di un sistema di verifica delle metriche 4. Record Linkage di dati di malattie mentali, dal genotipo al fenotipo 4.1.Il modello di interazione tra database 4.2.Riconoscimento degli schemi dei database 4.3.La metodologia proposta 5. Estensioni 5.1.Data fusion, Query distribuite 5.2.Data integration 5.3.Data mining 6. Bibliografia Piano di lavoro per il SECONDO anno ( ) di dottorato: 1. (2 mesi) Studio dei database di genotipi e fenotipi di malattie mentali: sia i database presenti nel nostro centro che quelli pubblici (esempio: ADNI): capire la struttura, le informazioni inserite, come vengono acquisiti i dati e da chi, ecc. 2. (4 mesi) Identificazione metriche per i database dei genotipi e dei fenotipi e progettazione delle regole 3. (6 mesi) Record Linkage, approccio della metodologia ai dati genetici [proseguirà poi nell'anno successivo]: 3.1.(2 mesi) identificazione opportune tecniche della letteratura che si possono adattare/estendere al nostro modello di dati, con studio di fattibilità 3.2.(3 mesi) progettazione di strumenti di supporto per l'analisi di schemi, come ontologie o misure legate a conoscenze del dominio biologico 3.3.(1 mese) progettazione tecniche di estrazione degli schemi dei database [questa fase continuerà nel successivo anno]

7 Dottorando Andrea Calabria Tutor Prof.ssa Carla Simone Supervisore Ing. Andrea Maurino Dott. Luciano Milanesi

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