FARMACOCINETICA. 1. Assorbimento Passaggio del farmaco dalla sede di applicazione al sangue attraverso le membrane biologiche

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1 FARMACOCINETICA PRINCIPIO ATTIVO a livello del sito di somministrazione 1 ASSORBIMENTO (entrata) Principio attivo nel plasma MOVIMENTO DEL FARMACO NELL ORGANISMO 2 DISTRIBUZIONE 1. Assorbimento Passaggio del farmaco dalla sede di applicazione al sangue attraverso le membrane biologiche 2. Distribuzione Distribuzione del farmaco dal sangue ai diversi compartimenti dell organismo Principio attivo e/o metaboliti nelle urine, feci, bile Principio attivo nei tessuti 3 METABOLISMO 4 ESCREZIONE(uscita) Metaboliti nei tessuti 3. Metabolismo o Biotrasformazione Modificazioni chimiche che il farmaco subisce nell organismo, principalmente ad opera del fegato 4. Escrezione Escrezione del farmaco dall organismo

2 FARMACOCINETICA Si occupa di definire la DOSE, la CONCENTRAZIONE PLASMATICA che ne deriva e la CONCENTRAZIONE NELLA BIOFASE (SITO DELL EFFETTO) DOSE CONCENTRAZIONE PLASMATICA CONCENTRAZIONE NELLA BIOFASE (SITO DELL EFFETTO) EFFETTO FARMACODINAMICA FARMACOCINETICA

3 OBIETTIVI: Sviluppare nuovi farmaci Selezionare la via di somministrazione Scegliere la forma farmaceutica Conoscere la capacità di accesso ad organi e tessuti Conoscere le vie metaboliche Caratterizzare i processi di eliminazione Stabilire le relazioni con la risposta farmacologica Migliorare i risultati dei trattamenti

4 ADME ASSORBIMENTO DISTRIBUZIONE METABOLISMO ESCREZIONE

5 ASSORBIMENTO Passaggio del farmaco dalla sede di applicazione al sangue attraverso le membrane biologiche Qualunque farmaco, per indurre il suo caratteristico effetto, deve essere presente in appropriata concentrazione nella sua specifica sede d azione.

6 MEMBRANA PLASMATICA

7 MEMBRANA CELLULARE Proteine periferiche Proteina integrale La membrana cellulare è costituita da un doppio strato fosfolipidico le cui teste idrofile formano le superfici interna ed esterna e le code idrofobe si uniscono al centro della membrana. Il doppio strato ha uno spessore di circa 4,5 nanometri. Le proteine, che costituiscono gli altri componenti della membrana, possono essere di due tipi. Alcune dette periferiche sono disposte su entrambe le facce della membrana, altre dette integrali penetrano nella membrana e l attraversano completamente.

8 LE MEMBRANE BIOLOGHICHE COSTITUISCONO UNA BARRIERA CHE NON E SUPERABILE DA TUTTI I FARMACI Sostanze liposolubili penetrano le membrane cellulari liberamente mediante processo di diffusione. Un farmaco idrosolubile verrrà respinto, a meno che non abbia diametro molecolare ridotto (non superiore a 4 Å).

9 Struttura chimica digitale Differenze tra sostanze più o meno liposolubili O HO CH 3 CH 3 O O O CH 3 CH 3 OH OH digitossosio- O (3 molecole) DIGITOSSINA digitossosio- O (3 molecole) H DIGOSSINA O O ramnosio- O (1 molecole) HO CH HO 3 HO CH 2 OH OH STROFANTINA G O glucosio (2 molecole) + cimarosio -O (1 molecole) CH 3 HCO OH STROFANTINA K O

10 GLICOSIDI DIGITALI: FARMACOCINETICA Le proprietà fisico-chimiche e la farmacocinetica dei glicosidi digitalici dipendono in gran parte dal numero di ossidrili presenti sul nucleo steroideo: la digitossina (un solo OH) è liposolubile e non polare, le strofantine (cinque OH) sono idrosolubili Glicosidi liposolubili (es. digitossina): Ottimo assorbimento intestinale Elevato legame con le sieroalbumine Lunga emivita (elevato riassorbimento tubulare e intestinale) Estesa metabolizzazione Glicosidi idrosolubili (es. strofantina): scarso assorbimento intestinale Basso legame con le sieroalbumine Rapidamente eliminato come tali per via renale L acetilazione (o la metilazione) dei gruppi ossidrilici favorisce l assorbimento intestinale e lo rende più rapido: medigossina (beta-metildigossina), betagossina (beta-acetildigossina) e alfagossina (alfa-acetilazone) hanno una biodisponibilità orale maggiore della digossina

11 PASSAGGIO DEI FARMACI ATTRAVERSO LE MEMBRANE BIOLOGICHE PROCESSO PASSIVO - Diffusione semplice o Diffusione passiva - Diffusione attraverso canale acquoso (attraverso i pori) - Diffusione o Trasporto facilitata senza dispendio energetico per mezzo di un trasportatore o carrier PROCESSO ATTIVO -Trasporto attivo con dispendio energetico mediante un trasportatore ATPasi dipendente FAGOCITOSI ed ENDOCITOSI - trasporto vescicolare

12 DIFFUSIONE ATTRAVERSO I LIPIDI diffisione semplice o diffusione passiva esterno Interno Diffusione attraverso lipidi Sostanze liposolubili penetrano le membrane cellulari liberamente mediante processo di diffusione. Il numero di molecole che attraversano la membrana è data: 1) dal coefficiente di permeabilità 2) dalla differenza di concentrazione ai due lati della membrana (Δc) 3) Dal grado di ionizzazione della sostanza e dal ph

13 DIFFUSIONE ATTRAVERSO CANALE ACQUOSO esterno Diffusione attraverso canale acquoso Passaggio paracellulare: avviene attraverso gli spazi tracellule adiacenti Passaggio trans-cellulare: avviene attraverso la membrana della cellula (possibile presenza di pori presenti i membrana) Interno

14 TRASPORTO FACILITATO O DIFFUSIONE FACILITATA esterno [Ca ++ ] = 2 mm [Cl - ] = 125 mm Trasportatore carrier [K + ] = 2.4 mm [Na + ] = 145 mm TRASPORTO tramite un carrier, che opera senza dispendio di energia; i movimenti delle sostanze avvengono solo secondo gradiente elettrochimico Ciascun trasportatore si combina solo con una sostanza o con un numero limitato di sostanze Interno [K + ] i = 150 mm [Na + ] i = 12 mm [Ca ++ ] i = mm [Cl - ] i = 5 mm

15 TRASPORTO ATTIVO esterno [Ca ++ ] = 2 mm [Cl - ] = 125 mm [Na + ] = 145 mm [K + ] = 2.4 mm Na ++ K + Na ++ / K + ATPasi Na ++ K + [Na + ] i = 12 mm [K + ] i = 150 mm Alcune sostanze vengono trasportate attraverso la membrana contro il gradiente di concentrazione o contro gradiente elettrico L attività dei trasportatori può essere modificata da farmaci (digitalici), da stati infiammatori, da mutazioni o da polimorfismo genico. Interno [Ca ++ ] i = mm [Cl - ] i = 5 mm

16 ENDOCITOSI ED ESOCITOSI Farmaci idrofili e/o di grandi dimensioni possono essere inglobati nella membrana all interno di vescicole che consentono il trasferimento del substrato all interno (endocitosi) o all esterno (esocitosi) della membrana stessa

17 DIVERSI MECCANISMI DI TRASPORTO TRANSMEMBRANA DEI FARMACI

18 PROPRIETA CHIMICO-FISICHE DEI FARMACI E LORO INFLUENZA SUL PASSAGGIO ATTRAVERSO LE MEMBRANE A) LEGGE DI DIFFUSIONE DI FICK i farmaci dotati di un coefficiente di ripartizione lipidi-acqua sufficientemente elevato possono facilmente diffonere attraverso le membrane cellulari. La diffusione tra due compartimenti separati da una membrana segue la legge di FICK: Flusso (molecola per unità di tempo) = (C 1 -C 2 )x Area x Coefficente di permeabilità Spessore C 1 e C 2 = due concentrazioni rispettivamente dei due compartimenti separati dalla membrana, l area è quella attraverso la quale avviene la diffusione, il coefficiente di permeabilità è una misura della mobilità del farmaco nel mezzo di diffusione, lo spessore è quello della membrana che separa i due compartimenti Il flusso è determinato dal gradiente di concentrazione, dall estensione dell area atrtaverso cui avviene la diffusione, da quanto sottile è la barriera da superare B) IONIZZAZIONE DI ACIDI E BASI DEBOLI

19 EFFETTO DEL PH SULL ASSORBIMENTO DEI FARMACI Moltissimi farmaci possono essere acidi o basi deboli. I farmaci acidi (HA) liberano un H + (protone) provocando la formazione di un anione carico (A - : definita anche base coniugata) AH A - + H + Anche le basi deboli (BH + ) possono liberare H + ; però la forma protonata di un farmaco basico si solito è carica e la perdita di un protone induce la formazione della base indissociata (B) BH + B + H +

20 PASSAGGIO DI UN FARMACO PRIVO DI CARICA ATTRAVERSA UNA MEMBRANA Solo la forma indissociata (farmaco privo di cariche, non ionizzato) della sostanza è liposolubile e soltanto questa può attraversare le membrane biologiche per diffusione passiva Acido debole Base debole H+ H+ HA A- BH+ B H+ HA A- Diffusione della forma non ionizzata di un acido debole attraverso le membrane lipidiche BH+ H+ Diffusione della forma non ionizzata di una base debole attraverso le membrane lipidiche B

21 Il rapporto tra le due forme: carica e non carica è determinata dal ph nel sito di assorbimento e dal suo grado di ionizzazione Questa capacità, cioè il grado di ionizzazione di un composto ad un determinato ph, è indicato dal pka che esprime il log. Negativo della costante di dissociazione Più è basso il pka più forte è l acido Ka BH + B + H + REAZIONE DI IONIZZAZIONE PER UNA BASE DEBOLE [BH pka = ph + log + ] 10 [B] Il coefficiente di dissociazione o pka è calcolato con l equazione di Henderson-Hasselbach Ka AH A - + H + REAZIONE DI IONIZZAZIONE PER UN ACIDO DEBOLE [AH] pka = ph + log 10 [A - ] La forma ionizzata, BH + o A -, presenta una solubilità nei lipidi molto bassa (idrosolubile), La forma non ionizzata, B o AH, presenta una solubilità elevata (liposolubile).

22 Nello stomaco (ph acido) Scarso assorbimento FARMACO BASICO Forte ionizzazione Tassi ematici modesti Nel rene Scarso riassorbimento a livello tubulare Buona eliminazione Nello stomaco (ph acido) Buono assorbimento FARMACO ACIDO Scarsa ionizzazione Tassi ematici elevati Barbiturici e aspirina sono assorbiti nello stomaco Nel rene buono riassorbimento a livello tubulare Se si aumenta il PH con sost alcalinizzanti aumenta l assorbimento di farmaci basici, ma diminuisce quello di farmaci acidi. ANTIACIDI (antagonisti dei rec H2 e inibitori della pompa protonica) possono provocare l assorbimento degli antidiabetici Scarsa eliminazione

23 Man mano che aumenta il ph si ha un intrappolamento ionico (farmaco acido più concentrato) Barbiturici e aspirina sono assorbiti nello stomaco Ripartizione teorica di un acido debole (aspirina) e di una base debole (petidina) tra i compartimenti acquosi.

24 MODIFICANDO IL ph POSSIAMO INFLUENZARE L ASSORBIMENTO ED L ELIMINAZIONE DEL FARMACO

25 Influenza del ph del mezzo sulla diffusione di sostanze attraverso la barriera cellulare rappresentata nella figura da uno schema del tubulo renale Cellula tubulare renale urina Cellula tubulare renale urina COO - OH Na + COOH OH sangue Cl - Salicilato di sodio CH 2 -CHNH 2 CH 3 Amfetamina sangue Salicilato di sodio (acido salicilico) CH 2 -CHN + H 3 CH 3 Cl - Amfetamina (amfetamina cloridrato) Urina alcalina Urina acida L escrezione di acido salicilico, un metabolita dell acido acetilsalicilico, è aumentata se il liquido tubulare è alcalino, poiché in tal caso l acido salicilico esiste in forma dissociata, meno liposolubile. L escrezione di amfetamina, una base debole, è aumentata se le urine sono acide poiché in tal caso essa è allo stato di sale piuttosto che di base libera liposolubile

26 POSSIAMO QUINDI AGIRE SULLE URINE, ACIDIFICANDOLE O ALCALINIZZANDOLE, PER VAFORIRE L ELIMINAZIONE O IL RIASSORBIMENTO DI UN FARMACO ACIDIFICANTI DELL URINA: acido ascorbico cloruro ammonio ALCALINIZZANTI DELL URINA: Inibitore dell anidrasi carbonica

27 ASSORBIMENTO Passaggio del farmaco dalla sede di applicazione al sangue attraverso le membrane biologiche

28 Barriere esterne

29 MEMBRANE BIOLOGICHE

30 MOVIMENTO DEI FARMACI ATTRAVERSO LE BARRIERE CELLULARI MEMBRANA CELLULARE Proteine periferiche Proteina integrale La membrana cellulare è costituita da un doppio strato fosfolipidico le cui teste idrofile formano le superfici interna ed esterna e le code idrofobe si uniscono al centro della membrana. Il doppio strato ha uno spessore di circa 4,5 nanometri. Le proteine, che costituiscono gli altri componenti della membrana, possono essere di due tipi. Alcune dette periferiche sono disposte su entrambe le facce della membrana, altre dette integrali penetrano nella membrana e l attraversano completamente.

31 VIE DI SOMMINISTRAZIONE NATURALI ORALE SUB-LINGUALE CUTANEA INALATORIA o POLMONARE RETTALE MAMMARIA CONGIUNTIVALE ARTIFICIALI ENDOVENOSA INTRAMUSCOLARE SOTTOCUTANEA INTRADERMICA INTRACARDIACA INTRAPERITONEALE EPIDURALE INTRARTICOLARE INTRAMIDOLLARE INTRARTERIOSA

32 VIE DI SOMMINISTRAZIONE ENTERALI ORALE SUBLINGUALE RETTALE TOPICA PERCUTANEA TRANSMUCOSA PARENTERALI ENDOVENOSA INTRAMUSCOLARE SOTTOCUTANEA INTRADERMICA INALATORIA INTRAPERITONEALE EPIDURALE INTRATECALE INTRARTICOLARE INTRAMIDOLLARE INTRARTERIOSA

33 VIE DI SOMMINISTRAZIONE Orale (o enterale o gastrointestinale) Sublinguale Nasale Rettale Respiratoria Epidermide Sottocutanea Intramuscolare BARRIERE BIOLOGICHE PROPRIE ALLE DIVERSE VIE DI SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI Endovenosa - BARRIERE BIOLOGICHE Membrane mucose del tratto gastroenterico Membrane mucose Membrane mucose del tratto respiratorio Epitelio cheratinizzato Endotelio dei capillari

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35 ORALE VIE DI SOMMINISTRAZIONE

36 SOMMISTRAZIONE ORALE (per os) Vantaggi Semplice Economica Ben accetta dal paziente Possibilità di intervenire in caso di errore Utile nelle terapie protratte Svantaggi Non adatta per farmaci distrutti dall acidità gastrica o dagli enzimi digestivi Possibile interazione con il cibo Assorbimento variabile sia come entità che velocità Effetto del primo passaggio epatico Inadatta per soggetti non cooperanti (neonati, pazienti incoscienti, ecc.) o che vomitano Non indicata nei casi in cui si vuole un effetto immediato

37 Farmaco assorbito dall intestino tenue e portato al fegato tramite la vena porta, viene escreto attraverso i dotti biliari e rimesso così nel tenue, dove è parzialmente riassorbito Il circolo entero-epatico prolunga la permanenza del farmaco nell organismo e la sua durata d azione (ex: digitossina, tetracicline) Il circolo enteroepatico condiziona la biodisponibilità. Circolo entero-epatico BIODISPONIBILITA indica la % di farmaco che passa nella circolazione sistemica dopo somministrazione orale, tenendo conto sia dell entità dell assorbimento sia della degradazione metabolica locale

38 SOMMISTRAZIONE SUB-LINGUALE Passano direttamente nel circolo sistemico senza entrare nel sistema portale. bocca succlavia cava superiore cuore- Differenze tra assorbimento gastro-intestinale e quello per via sub linguale bocca bocca NITROGLICERINA INATTIVATA LIVELLO EPATICO

39 SOMMISTRAZIONE SUB-LINGUALE Vantaggi Risposta rapida; Usato se Farmaco instabile a ph acido; Usato se il Farmaco è rapidamente metabolizzato a livello epatico. Svantaggi Irritazione della mucosa Inadatta per uso regolare e frequente Necessità di evitare la deglutizione

40 SOMMISTRAZIONE RETTALE 3 Vena cava sup Vena cava inf 5 Dotto toracico Vena sovra epatica retto plesso emorroidario superiore mesenterica inferiore porta fegato cuore- retto plesso emorroidario MEDIO - INF iliaca cava inferiore cuore- retto vie LINFATICHE dotto toracico cava superiore cuore- 3 Vena porta 4 CANALE TORACICO 2 Vena iliaca comune Vena mesenterica inferiore Vena mesenterica superiore 2 1 Vena iliaca interna Plesso emorroidario MEDIO Plesso emorroidario INFERIORE RETTO Plesso emorroidario SUPERIORE 1 Gangli inguinali

41 SOMMISTRAZIONE RETTALE Vantaggi Effetti locali; Effetti sistemici. Utile nel caso di vomito, paziente incosciente, bambini piccoli Per somministrazione di farmaci irritanti per lo stomaco Per azione locale (es. purganti irritativi) Si evita in parte il filtro epatico Svantaggi Materiale fecale può interferire con l assorbimento Possibile irritazione locale Non particolarmente gradita dai pazienti

42 ASSORBIMENTO DEI FARMACI NEI VARI TRATTI DEL DIGERENTE BOCCA ESOFAGO STOMACO INTESTINO TENUE E CRASSO Assorbimento possibile (se la permanenza è protratta) spoecialmente sul pavimento buccale e sul dorso della lingua (via perlinguale) In genere non si ha assorbimento (spt per la rapidità del transito) Assorbimento facile per le sostanze liposolubili (alcool e sost alcool simili) assorbimento difficilissimo per sostanze liposolubili Tenue= maggior potere di assorbimento colon= assorbe quasi esclusivamente acqua retto= ha un buon potere assorbente: detto assorbimento è però, in genere irregolare e incostante

43 VIE DI SOMMINISTRAZIONE PARENTERALI Usata per farmaci scarsamente assorbiti dal tratto GI Usata in pazienti privi di coscienza Utile per farmaci che richiedono un rapido inizio d azione

44 SOMMISTRAZIONE ENDOVENOSA (e.v) Vantaggi Azione rapida: utile nelle situazioni di emergenza e per ottenere un elevata concentrazione di farmaco nel sangue Precisione nel dosaggio Possibilità di somministrare volumi notevoli Possibilità di somministrare sostanze irritanti Utilizzabile nei pazienti incoscienti Svantaggi Maggior rischio di gravi effetti avversi (flebiti, embolie, shock anafilattico, infezioni) Nel caso di errore (dosaggio o forma farmaceutica non idonea) non è possibile evitare gli effetti avversi provocati Non particolarmente gradita dai pazienti

45 SOMMISTRAZIONE INTRAMUSCOLARE (i.m.) Vantaggi Assorbimento rapido Possibilità di utilizzo nei pazienti incoscienti Più sicura rispetto alla via e.v. Adatta anche per preparati deposito (ritardo) Svantaggi Provoca talora dolore nella sede d iniezione Non si possono somministrare farmaci necrotizzanti

46 SOMMISTRAZIONE SOTTOCUTANEA Vantaggi Azione rapida Adatta per preparati deposito Possibilità di autosomministrazione Svantaggi Non adatta per sostanze irritanti Assorbimento scarso in pazienti con insufficienza circolatoria periferica Iniezioni ripetute possono provocare lipoatrofia con conseguente scarso assorbimento

47 SOMMISTRAZIONE INALATORIA Vantaggi Assorbimento estremamente rapido Si evita il filtro epatico Possibilità di autosomministrazione Utile anche per azione locale Adatta per somministrazione di gas (anestetici) Svantaggi Minor controllo del dosaggio Necessità di apparecchiature particolare Possibilità di irritazione locale

48 ASSORBIMENTO ATTRAVERSO ALCUNE VIE ARTIFICIALI VIA SIEROSA (pleurica, peritoneale, sinoviale, vaginale del testicolo) VIA ENDERMICA VIA SOTTOCUTANEA VIA INTRAMUSCOLARE ENDOVENOSA INTRATECALE INTRACARDIACA INTRARTERIOSA INTRAPERITANEALE Le sierose assorbono, con grande facilità, sostanze gassose, liquide o solide, allostato di soluzioni o di sospensioni Assorbimento rapido e notevole Asorbimento rapido e abbondante (per la richezza dei vasi sanguigni e linfatici) Assorbimento più rapido della via sottocutanea per la vascolarizzazione più ricca (è meno sensibile della sottocutanea, per cui è consigliabile per la somministrazione di soluzioni irritanti) Raggiungimento immediato delle concentrazioni ematiche desiderabili prontezza dell effetto farmacologico permette l introduzione di cospicue quantità di liquidi permette l introduzione di soluzioni ipertoniche

49 ASSORBIMENTO POLMONARE o INALATORIA (gas, vapori e liquidi volatili) Cellule epiteliali degli alveoli ed endotelio dei capillari ampiamente fenestrati ( superficie assorbente) Flusso ematico elevato Coefficiente di ripartizione liquido/gas Rapporto di solubilità sangue/gas (etilene) Assorbimento con maggiore velocità di circolo ematico Rapporto di solubilità sangue/gas (cloroformio) Assorbimento con maggiore frequenza e profondità del respiro

50 VIE DI SOMMINISTRAZIONE TOPICA PERCUTANEA TRANSMUCOSA Utilizzata per avere un effetto locale del farmaco

51 SOMMISTRAZIONE PERCUTANEA Utilizzata generalmente per un azione locale a livello della cute stessa o del derma, talvolta si utilizza anche per ottenere un effetto sistemico (ad esempio con i cerotti transdermici). la diffusione in profondità del farmaco avviene a forma di cono con la base verso l alto e perciò per avere una esteso interessamento a livello di muscolatura sottocutanea è necessario applicare sulla epidermide il farmaco in maniera estesa. L assorbimento cutaneo di farmaci varia a seconda della zona corporea: è massima per cuoio capelluto, fronte, mandibola, ascella, scroto è minima per palmo, caviglia, arco plantare. Se la cute è lesionata possono essere assorbiti farmaci altrimenti non assorbibili o si può aumentare l assorbimento. Forma particolare di somministrazione per via cutanea è la ionoforesi: cioè l impiego di corrente elettrica continua che favorisce l assorbimento del farmaco.

52 Altre comuni sedi di somministrazione di farmaci Naso (gocce, spray) Vagina (ovuli, candelette, irrigazioni, creme) Orecchio (gocce) Occhio (colliri, pomate, bagni oculari) Via sierosa (assorbono con gran facilità gas, liquidi) Intra-arteriosa: farmaci antineoplastici

53 ASSORBIMENTO PER ALTRE MUCOSE ACCESSIBILI MUCOSA NASO- FARINGEA MUCOSA CONGIUNTIVALE MUCOSA DELL ORECCHIO ESTERNO MUCOSA URETRALE MUCOSA VESCICALE MUCOSA VAGINALE O UTERINA assorbimento notevole per la ricchissima vascolarizzazione, il farmaco può entrare in circolo con conseguente azione generale L assorbimento non è trascurabile L assorbimento è possibile, specie per le membrane del timpano Ha potere di assorbimento, specie la mucosa dell uretra profonda è, in condizioni normali, impermeabile (è permeabile solo verso il sangue e solo per l acqua ed il cloruro di sodio in determinate condizioni) Ha, in condizioni normali, scarso potere assorbente, più assorbente è dopo il parto e nel periodo mestruale

54 VIE SOMMINISTRAZIONI EFFETTO VOLUTO Enterale Parenterale VIE DI SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI Orale buccale o sublinguale rettale Endovenosa intramuscolare sottocutanea intradermica intraarteriosa intratecale intrarticolare intraperitoneale intrapleurica intracardiaca inalatoria Sistemico, talvolta locale sistemico locale o sistemico Sistemico sistemico sistemico locale locale locale locale sistemico locale locale locale o sistemico Topica Percutanea intraluminare o mucosale Locale o talvolta sistemico locale

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56 MODALITÀ DI APPLICAZIONE E DECORSO TEMPORALE DELLA CONCENTRAZIONE DEL FARMACO endovenosa intramuscolare sottocutanea orale Tempo (t) Concentrazione ematica del farmaco (C)

57 INFUSIONE ENDOVENOSA CONTINUA Permette di avere dei livelli di farmaco relativamente costanti durante la somministrazione Simula una somministrazione di piccole dosi di farmaco a distanze brevi C Css concentrazione Concentrazione plasmatica nel tempo a seguito di un infusione endovenosa continua tempo

58 Ordine decrescente delle principali vie di somministrazione in relazione alla velocità ed entità dell ASSORBIMENTO 1. Endovenosa (non c è la fase di assorbimento) 2. Inalatoria 3. Sublinguale 4. Sottocutanea 5. Intramuscolare 6. Intradermica 7. Rettale 8. Orale

59 FATTORI CHE MODIFICANO L ASSORBIMENTO DI UN FARMACO L entità e la velocità di assorbimento di un farmaco dipendono essenzialmente da. FATTORI LEGATI AL FARMACO FATTORI NON LEGATI AL FARMACO

60 PER UN PRODOTTO DATO PER VIA ORALE IL PROCESSO DI ASSORBIMENTO DIPENDE 1. Dalla quantità di prodotto e dalla velocità di eliminazione dalla formulazione 2. Dalla natura del farmaco (peso molecolare, pka, solubilità al ph dei fluidi corporei) 3. Dalla diffusione attraverso le membrane biologiche della parete intestinale nel torrente circolatorio (permeabilità)

61 FATTORI FISICI CHE INFLUENZANO L ASSORBIMENTO FLUSSO SANGUINO NEL SITO DI ASSORBIMENTO: il flusso sanguigno nell intestino è molto più grande di quello dello stomaco SUPERFICIE TOTALE DISPONIBILE PER L ASSORBIMENTO: l intestino ha un area della superficie circa 1000 volte più grande di quella dello stomaco TEMPO DI CONTATTO CON LA SUPERFICIE DI ASSORBIMENTO: la stimolazione parasimpatica fa aumentare la velocità di svuotamento gastrico;

62 FATTORI CHE MODIFICANO L ASSORBIMENTO DI UN FARMACO FATTORI LEGATI AL FARMACO 1. Forma farmaceutica * 2. Dimensione molecolare * 3. Concentrazione * 4. Viscosità : l assorbimento è tanto più lento quanto più alta è la viscosità del farmaco; la viscosità rallenta i movimenti delle molecole o degli ioni o delle particelle disperse che devono essere assorbite 5. Idrosolubilità e liposolubilità del farmaco 6. Grado di ionizzazione 7. Vie di somministrazione

63 FATTORI CHE MODIFICANO L ASSORBIMENTO DI UN FARMACO FATTORI NON LEGATI AL FARMACO 1. Stato nutrizionale* 2. Razza* 3. Specie* 4. Competizione fra farmaci per lo stesso meccanismi di trasporto(tenue)* 5. Alterazioni della flora batterica (la flora batterica metabolizza diversi farmaci: antibiotici la flora batterica il metabolismo l assorbimento ) 6. Farmaci; condizioni fisiopatologiche (stress); cibo che modificano il ph gastrico e la motilità gastrointestinale 7. Età 8. Stato di salute: patologie concomitanti

64 FARMACI; CONDIZIONI FISIOPATOLOGICHE (stress); CIBO CHE MODIFICANO IL PH GASTRICO E LA MOTILITÀ GASTRO-INTESTINALE FARMACI Ferro + levodopa: diminuisce l assorbimento e di conseguenza l efficacia Antiacidi (contenenti Al e Mg) effetti chelanti su tetracicline, chinoloni, penicillamine; formazione di complesso insolubile che precipita con minor assorbimento Carbone attivo. Diminuisce l assorbimento della sost tossica Resine a scambio ionico (colestiramina, colestipolo): diminuiscono la biodisponibilità di tutti i farmaci acidi STRESS: aumenta la motilità intestinale, aumenta la velocità di svuotamento gastrico CIBO: rallenta la velocità di svuotamento gastrico, diminuisce la biodisponibilità del farmaco, diminuisce l assorbimento

65 Farmaci e cibo Il cibo rallenta lo svuotamento gastrico, il farmaco è più a contatto con acidi, viene degradato ed inattivato, ritarda l assorbimento In generale la somministrazione di un farmaco per os lontana dai pasti comporta un assorbimento più rapido e completo. La somministrazione in vicinanza dei pasti può limitare i fenomeni irritativi alle mucose. Alcuni farmaci possono interagire con determinati alimenti, ad esempio le tetracicline (antibatterici) si legano al calcio contenuto nel latte (o formaggi) e questo impedisce il loro assorbimento. Per somministrazione prima dei pasti si intende: da 30 a 0 minuti prima del pasto Per somministrazione dopo i pasti si intende: entro 30 minuti dopo il pasto Per somministrazione lontano dai pasti si intende: 3-4 ore prima o dopo il pasto

66 ============================================================ Effetto della contemporanea assunzione di cibo sull'assorbimento di alcuni farmaci somministrati per via orale ============================================================ Assorbimento ridotto Assorbimento aumentato Eutirox Ampicillina Griseofulviana Amoxicillina Carbamazepina Rifampicina Propranololo Aspirina Metoprololo Isoniazide Spironolattone Levodopa Idralazina ============================================================

67 Farmaci e succo di pompelmo Classe Ansiolitici Antiaritmici Antidepressivi Antiepilettici Antistaminici Calcioantagonisti Farmaci Buspirone, diazepam midazolam,triazolam Amiodarone Clomipramina Carbamazepina Terfenadina Amlodipina, felodipina Nifedipina, nimodipina Possibili eventi avversi capacità psicomotorie, della sedazione Aritmie Sonnolenza, depressione resp. Sonnolenza, atassia, nausea Aritmie, prolungamento Q-T Tachicardia, ipotensione

68 ASSORBIMENTO NEI NEONATI-BAMBINI Acloridria nel neonato; ridotta produzione gastrica di acido fino a 3 anni Assorbimento maggiore per ampicillina e benzilpenicillina nel neonato Svuotamento gastrico rallentato dalla nascita fino ai 6 anni Assorbimento orale simile a quello degli adulti per altri farmaci; alcuni possono essere assorbiti più rapidamente (imipramina, clonazepam ) Minore spessore dello strato corneo e maggiore idratazione della pelle nel neonato e nell infante Maggiore assorbimento di sostanza applicate localmente (es: esaclorofene) dotate di una certa tossicità Minore massa e contrazioni muscolari nei primi mesi di vita Rallentato riassorbimento dopo somministrazione intramuscolare

69 ASSORBIMENTO NEGLI ANZIANI AUMENTO DEL PH GASTRICO; DIMINUZIONE NUMERO CELLULE ASSORBENTI; RALLENTATO SVUOTAMENTO GASTRICO; DIMINUZIONE IRRORAZIONE SPLACNICA E MOTILITÀ GI; DIMINUZIONE ATTIVITÀ DI SISTEMI COMPLESSI DI TRASPORTO ATTIVO In genere differenze trascuranbili rispetto alle variazioni in altri processi

70 PATOLOGIE CHE POSSONO MODIFICARE L ASSORBIMENTO DEI FARMACI Diarrea (aumentata peristalsi intestinale) Vomito Condizioni di malassorbimento (anziani) Resezioni gastriche o intestinali Stenosi pilorica

71 FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE L ASSORBIMENTO DEI FARMACI Via Parenterale Edemi e ascessi (via s.c.) Insufficienza circolatoria periferica (i.m., s.c.) Shock e fuoriuscita del farmaco dalla vena (e.v.) Interazione tra farmaci (vasocostrittori, vasodilatatori) Utilizzo di vasocostrittori per prolungare l effetto locale [es: adrenalina (diminuisce il flusso sanguigno, diminuisce l assorbimento) + anestetico locale]

72 IMPORTANZA PRATICA DELL ASSORBIMENTO RITARDATO Esistono stretti rapporti fra velocità di assorbimento e durata dell azione farmacologica Spesso l assorbimeno ritardato assume importanza pratica per prolungare la durata dell azione farmacologica (es. insulina, antibiotici) L assorbimento può essere, talvolta, ritardato con accorgimenti di tecnica farmaceutica; es: rivestimenti gastro-enteroresistenti su forme farmaceutiche somminstrabili per os; aggiunte di complessi ritardo in preparazioni iniettabili (es: Insulina zinco protamina) Un prolungamento dell azione farmacologica può, peraltro, ottenersi oltre che ritardando l assorbimento con le seguenti altre modalità: - rallentando la biotrasformazione - ritardando l escrezione - somministrando (con possibilità però di pericoli tossici) dosi più elevate di farmaco