LA VALUTAZIONE NEUROPSICOLOGICA DI 10 PAZIENTI CON SINDROME DI RUBINSTEIN - TAYBI

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1 UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI MILANO BICOCCA FACOLTA' DI PSICOLOGIA CORSO DI LAUREA MAGISTRALE IN PSICOLOGIA DELLO SVILUPPO E DEI PROCESSI EDUCATIVI LA VALUTAZIONE NEUROPSICOLOGICA DI 10 PAZIENTI CON SINDROME DI RUBINSTEIN - TAYBI TESI DI LAUREA DI Garozzo Daniele, matr RELATORE Prof.ssa Vizziello Paola ANNO ACCADEMICO

2 INDICE Introduzione... pag. 1 Capitolo 1: La sindrome di Rubinstein Taybi pag 2 Caratteristiche generali della sindrome... pag 2 Cenni storici... pag 2 Criteri diagnostici... pag 3 Diagnosi differenziale... pag 3 Capitolo 2: Aspetti nosografici pag 7 Aspetto cranio facciale... pag 7 Pollici e alluci... pag 9 Anomalie delle ossa e delle articolazioni... pag 10 Crescita e sviluppo psicomotorio... pag 12 Problemi al cuore e alla circolazione... pag 15 Problemi al sistema digerente e all'apparato riproduttivo... pag 16 Problemi della cute... pag 17 Problemi dentali... pag 18 Difetti del sonno e delle vie respiratorie... pag 19 Patologie dell'occhio... pag 20 Tumori... pag 21 Capitolo 3: Il fenotipo comportamentale pag 22 Disabilità cognitive... pag 22 Disabilità linguistiche e relazionali... pag 23 Comportamento e co-morbilità con le patologie psichiatriche.. pag 25 Capitolo 4: Eziologia pag 27 Incidenza... pag 27 Ereditarietà... pag 27 Geni coinvolti... pag 29 Capitolo 5: Obiettivi della ricerca e protocollo utilizzato pag 35 2

3 Il gruppo di lavoro dell'udc... pag 35 Il piano assistenziale individuale... pag 37 Obiettivi della ricerca... pag 39 Protocollo di valutazione... pag 41 Valutazione del livello cognitivo e di sviluppo... pag 45 Valutazione del linguaggio... pag 51 Valutazione del comportamento e dell'attenzione... pag 61 Valutazione dello stress genitoriale... pag 66 Valutazione della comunicazione e del comportamento sociale.. pag 68 Capitolo 6: Caratteristiche del campione e procedure pag 69 Capitolo 7: Risultati pag 70 Sviluppo cognitivo ed adattivo... pag 70 Aspetti linguistici... pag 74 Comportamento ed interazione sociale... pag 80 Stress genitoriale... pag 85 Aspetti genetici e di genere... pag 87 Capitolo 8: Discussione... pag 88 Capitolo 9: Conclusioni... pag 95 Bibliografia... pag 98 INTRODUZIONE 3

4 Questo elaborato si propone di presentare uno studio sulla valutazione neuropsicologica di dieci bambini affetti da una malattia genetica rara: la Sindrome di Rubinstein Taybi (RSTS). Nella prima parte saranno esaminate le caratteristiche principali della sindrome, evidenziandone gli aspetti e le problematiche sia dal punto sia vista nosografico che psicologico. Saranno inoltre accennati gli aspetti genetici e alcuni dei trattamenti più comuni. Nella seconda parte sarà presentato il protocollo di valutazione utilizzato per l'assessment e i test psicodiagnostici utilizzati. La terza parte si concentrerà prevalentemente sulla ricerca sperimentale in atto presso l'udc (Unità Disabilità Complesse) della UONPIA (Unità Operativa di Neuropsichiatria Infantile) dell'irccs Cà Granda Ospedale Maggiore Policlinico, all'interno del progetto regionale per le malattie rare di Milano, dove da circa un anno vengono infatti raccolti, elaborati e discussi i dati relativi al percorso diagnostico effettuato su un campione di soggetti affetti RSTS. Trattandosi di una sindrome rara, infatti, la letteratura scientifica riguardante gli aspetti cognitivi, del linguaggio e dell'attenzione nella RSTS è costituita da pochi studi ormai datati; per addivenire all inquadramento di un fenotipo eziopatogenetico, morfologico, clinico e comportamentale della RSTS, il seguente studio si propone quindi di: inquadrare i fattori biologici, genetici e psicologici della sindrome approfondirene le problematiche cliniche e relative allo stress genitoriale effettuare una prognosi dello sviluppo psicointellettivo ed evolutivo dei soggetti ipotizzare il percorso riabilitativo più idoneo Nella quarta parte, infine, si discuteranno i dati raccolti e saranno suggeriti degli interventi a costruzione del piano di trattamento, sulla base dei risultati emersi. 4

5 1) LA SINDROME DI RUBINSTEIN TAYBI (RSTS) Caratteristiche generali della sindrome Il fenotipo morfologico della RSTS è contraddistinto da pollici e alluci insolitamente ampi, caratteristiche facciali peculiari, bassa statura ed ipotonia, deficit cognitivo medio o grave, ritardo del linguaggio, ritardi nella crescita e nello sviluppo e disturbi del comportamento. Si verifica in circa 1 su neonati (Hennekam et al, 1990) Sono inoltre presenti malformazioni, anomalie a carico degli occhi e del sistema cardiovascolare, difetti renali, problemi dentali, ipermobilità articolare e problemi alla cute. Tra gli individui affetti esiste comunque una certa variabilità di questi segni e sintomi. Cenni storici La sindrome è stata descritta per la prima volta nel 1957 da tre chirurghi ortopedici greci in una rivista medica francese come "un nuovo caso di malformazioni congenite dei pollici assolutamente simmetriche" (Michail et al., 1957). In quello stesso anno Jack Rubinstein, un pediatra di Cincinnati, ha studiato una ragazza con risultati simili. Insieme a Hooshang Taybi, un radiologo pediatrico dell'oklahoma, è stato in grado di raccogliere altri 6 casi, che sono stati pubblicati nel 1963 (Rubinstein e Taybi, 1963). Il nome di sindrome di Rubinstein-Taybi è stato poi definitivamente scelto da Warkany (1974). 5

6 Criteri diagnostici La diagnosi di sindrome di Rubinstein Taybi si basa sulla presentazione clinica, e viene confermata dalle analisi citogenetiche e molecolari. Pur non esistendo criteri diagnostici ben definiti, le caratteristiche cardinali della sindrome sono ben delineate. Queste includono anomalie del viso, pollici ad alluci larghi e angolati, ritardo nella crescita, ritardo mentale e problemi comportamentali. (Rubinstein, Stevens et al, 1990a; Hennekam et al, 1990b.) Sebbene molte delle componenti della sindrome possano essere presenti come reperti isolati o come caratteristiche di varie altre sindromi, l'intero quadro delle anomalie è sufficientemente definito da permettere la diagnosi clinica nella maggior parte dei casi. Diagnosi differenziale Il quadro delle anomalie è spesso sufficientemente definito e permette di definire la diagnosi nella maggior parte dei casi. Occasionalmente, alcuni casi potrebbero essere confusi con: La sindrome di Saethre-Chotzen presenta una craniostenosi (dimensioni ridotte del cranio) di tipo coronale. I segni clinici sono: fronte alta, ipertelorismo (aumentata distanza tra le parti anatomiche), ptosi, sinidattilia (fusione di due o più dita) delle dita dei piedi, fontanella larga/ritardo di chiusura, strabismo, palato stretto, denti malposizionati, mani e piedi corti. Anche se sono stati riportati casi con ritardo mentale lieve o moderato e ritardo dello sviluppo, a differenza della RSTS l'intelligenza in genere è normale. Le due sindromi si differenziano anche per alcune caratteristiche cranio-facciali. È stato riscontrato inoltre che il gene TWIST è in molti casi coinvolto nella sindrome, mentre nella RSTS sono coinvolti i geni CREBP ed EP300. 6

7 La sindrome Gorlin-Chaudhry-Moss è caratterizzata da ipoplasia della regione mediana del viso, ipoacusia trasmissiva, ipertricosi, capelli grossi, brevità dei metacarpi e delle falangi distali, bassa statura con struttura del corpo tarchiata e anomalie oculari multiple. La sindrome di Cornelia de Lange è caratterizzata da ritardo mentale, bassa statura, anomalie degli arti e caratteristiche cranio-facciali peculiari. Le anomalie degli arti variano da casi di avambracci corti con mani piccole e dita corte a casi di grave riduzione degli arti con assenza delle dita, delle mani e degli avambracci. Gli individui affetti hanno microbrachicefalia, con collo corto e bassa linea di impianto dei capelli. Le sopracciglia sono ordinate e arcuate, e danno l'impressione di essere state disegnate con la matita. E' comune la ptosi delle palpebre superiori. Il ponte nasale e depresso e le narici antiverse. La bocca è a forma di mezzaluna, con gli angoli piegati verso il basso; la mandibola è di solito piccola rispetto alle dimensioni del viso ed in alcuni casi vi e una grave micrognatia. Le orecchie possono avere un impianto normale oppure possono essere ruotate posteriormente, con impianto basso. Rispetto alla RTS il ritardo della crescita è maggiore. La trisomia 13 (sindrome di Patau) è un'anomalia cromosomica caratterizzata dalla presenza di tre copie del cromosoma 13. Le principali caratteristiche di questa sindrome sono ritardo nella crescita e nello sviluppo e grave ritardo mentale; sono inoltre presenti delle malformazioni multiple: difetti craniofacciali e malformazioni oculari, polidattilia, cardiopatia ed anomalie renali. 7

8 La sindrome di Floating-Harbor è caratterizzata da dismorfismi facciali, bassa statura, ritardo nell'accrescimento osseo e ritardo del linguaggio. Sono stati descritti meno di 50 casi. Le caratteristiche facciali comprendono il viso triangolare, il naso grosso a patata, con radice e columella larghi, occhi infossati e ciglia lunghe, bocca larga con labbra sottili. Altri segni variabili comprendono la celiachia, il deficit cognitivo, le anomalie dei denti (malocclusione, denti superiori soprannumerari), il collo corto e la clinodattilia (piegamento verso l'interno) del quinto dito. In alcuni casi sono state osservate anomalie cardiache e genito-urinarie. La diagnosi differenziale con la RSTS si basa sulle differenti caratteristiche del volto e delle mani. La sindrome di Greig è caratterizzata da polidattilia, ipertelorismo oculare, e macrocefalia. La polidattilia è molto spesso pre-assiale nei piedi e post-assiale sulle mani. I soggetti affetti in modo grave possono avere convulsioni, idrocefalo e disabilità intellettive. La diagnosi della Sindrome di Greig si basa sul quadro clinico e sulla storia familiare. Il gene GLI3 è l'unico noto per essere associato con la sindrome: delle alterazioni possono essere identificate in più del 75% degli individui affetti. Si ereditata come carattere autosomico dominante. La sindrome di Pfeiffer si presenta in tre varianti. Generalmente nella prima tipologia il neonato presenta ipoplasia della parte media del volto ed anomalie a mani e piedi; questa variante non determina ritardo mentale. 8

9 Nella seconda variante il cranio assume una forma a trifoglio e sono presenti protposi, deformità a mani e piedi, complicanze neurologiche e sviluppo tardivo. Nella terza tipologia può essere riscontrata una sovrapposizione delle due tipologie precedentemente presentate. I segni clinici sono: zigomi piatti, ptosi, pollice bifido, fronte alta, ipertelorismo, radice del naso larga, mani corte, sinidattilia dita mani e piedi, simfalangia delle dita, palato stretto, collo corto. La sindrome di Apert presenta una craniostenosi bicoronale ed è associata ad un rischio d ipertensione cranica piuttosto elevato. Alla nascita i segni clinici sono: fronte curva con bozze frontali, volto piatto, radice del naso schiacciata, sinidattilia dita delle mani e piedi, fontanella larga/ritardo chiusura, strabismo, palato stretto, anomalie della trachea, pollice e alluce bifido, ritardo mentale e psicomotorio, e talvolta epilessia. 9

10 2) ASPETTI NOSOGRAFICI Aspetto cranio-facciale L'aspetto del viso di un soggetto con la sindrome di Rubinstein-Taybi è peculiare e facilmente riconoscibile, anche quando ci si trova di fronte ad un neonato. Le caratteristiche principali sono la microcefalia (ridotta dimensione del cranio) (35-94%), la fronte prominente, una maggiore probabilità di avere un nevo flammeo sulla fronte (una malformazione vascolare che causa delle lesioni color porpora), sopracciglia folte ed arcuate con ciglia lunghe, rime palpebrali rivolte verso il basso (82%), epicanto (piega cutanea che si trova sopra l'occhio davanti alla palpebra) Figura 1 un'ampia radice nasale con naso adunco, prominente (92%) e dal profilo convesso, setto nasale deviato che si estende ben al di sotto delle ali nasali, columella (una parte della punta del naso) prominente, padiglioni auricolari ad impianto basso, palato ogivale fortemente arcuato, bocca piccola con estroflessione del labbro inferiore, micrognazia (ridotte dimensioni della mandibola) e lievi anomalie di forma. I denti sono spesso affollati e sono comuni le cuspidi appuntite degli incisivi permanenti. Di pari importanza, tuttavia, è l'espressione del viso: quasi sempre il sorriso è atipico e facilmente riconoscibile, caratterizzato da una chiusura quasi completa degli occhi. I tratti del viso mostrano notevoli cambiamenti con il tempo. (Hennekam, 1993). 10

11 I neonati mostrano spesso un viso edematoso, capelli molto scuri, rime palpebrali oblique e rivolte verso l'alto, labbro inferiore pieno e carnoso e lieve micrognazia. Fig In età pre-scolare, la faccia è rotonda e simmetrica, e con ura 3 il tempo il volto si allunga e acquista una leggera asimmetria. Le rime palpebrali si inclinano verso il basso a causa della minore crescita dello zigomo, il profilo di naso diventa più convesso, la columella scende al di sotto delle narici ed il labbro inferiore diventa più estroflesso. I padiglioni auricolari possono essere semplici e di piccole dimensioni. Figura 4 Figure 1 e 2: Aspetto del viso tipico nella RSTS. Si notino le sopracciglia arcuate, le rime palpebrali rivolte verso il basso, il naso prominente e con il setto che si estende al di sotto delle ali, le labbra carnose e il tipico sorriso. Figura 3: Un neonato affetto da RSTS. Si notino la capigliatura scura, il volto rotondo ed edematoso. Figura 4: Cambiamenti nel volto di un paziente affetto da RSTS. Si notino i cambiamenti nelle rime palpebrali e nella conformazione del naso. 11

12 Pollici e alluci Pollici e alluci più ampi della norma sono presenti in quasi tutti i soggetti. In circa un terzo delle persone colpite, questi sono anche angolati, sia in in posizione valga (verso l'esterno) che vara (verso l'interno). Dal punto di vista radiologico possono essere Figura 5 riscontrati un ampliamento o una parziale duplicazione dei primi metacarpi, dei metatarsi e delle falangi prossimali o distali del primo raggio. Più precisamente, le falangi prossimali del pollice in genere sono a delta, la falange distale è corta ma ampia ed angolata e le falangette sono ampie. Sono infine comuni dei persistenti rilievi sulla punta delle dita. Queste caratteristiche spesso causano delle difficoltà nell'afferrare gli oggetti e nel camminare, tanto che a volte può essere necessario un intervento chirurgico. Figura 6 Figura 5: La caratteristica conformazione dei pollici. Figura 6: Immagini radiologiche di piedi e mani di pazienti affetti da RSTS. 12

13 Anomalie delle ossa e delle articolazioni Nei soggetti con RSTS sono comuni i problemi ortopedici. Questi comprendono ipermobilità delle articolazioni, lassità dei legamenti, scoliosi, epifisiolisi femorale, spina bifida ed anomalie nelle vertebre cervicali (Yamamoto et al 2005). L'ipermobilità delle articolazioni è raramente un problema in giovane età, ma una volta che si inizia a camminare, l'ipotonia generalizzata e l'iperestensibilità delle articolazioni (causata dai legamenti lassi) possono diventare problematiche. Questo avviene specialmente in caso di un peso eccessivo. L'andatura è comunemente rigida e talvolta ondeggiante. (Rubinstein, Hennekam et al, 1990b). I bambini con sindrome di Rubinstein-Taybi hanno un aumentato rischio di lussazione del capitello radiale e della rotula, che, quando è presente, può persistere in età adulta. La lussazione della rotula, in particolare, può essere particolarmente gravosa e avere gravi conseguenze per la mobilità. Se non curata in tempo può portare a complicanze come ginocchio valgo, torsione tibiale, e contrattura in flessione al ginocchio. (Hennekam et al, 1990b Bonioli et al. (1993) ha descritto l'associazione della RTS con l'epifisiolisi femorale (difetto nell'articolazione del femore) in una ragazza di 10 anni. Stevens (1997) ha descritto 11 pazienti con RTS e lussazione della rotula. L'età alla diagnosi di lussazione della rotula variava dalla nascita ai 16 anni, mentre lussazioni croniche erano presenti in 10 pazienti. 8 su 11 presentavano una lussazione rotulea bilaterale. La stabilizzazione chirurgica della rotula è stata richiesta in 8 pazienti. Altre anomalie di tenuta, compresi lassismo e lussazione congenita delle articolazioni sono state descritte in 7 degli 11 pazienti. (Stevens, 1997). A circa 10 anni di età i bambini con RSTS possono sviluppare cifosi, lordosi e scoliosi. Diversi bambini più grandi e gli adolescenti hanno una grave e prolungata infiammazione dell'articolazione dell'anca (simile alla malettia di Perthes). In genere questo problema si risolve in uno o due anni senza intervenire, ma potrebbero essere necessari rinforzi o interventi chirurgici, come per la popolazione standard; potrebbe inoltre essere necessario un trattamento sintomatico a causa del dolore. 13

14 La riparazione chirurgica dei pollici si esegue piuttosto spesso, soprattutto quando sono notevolmente angolati e la destrezza funzionale delle mani rischia di essere compromessa. La chirurgia sugli alluci viene eseguita solo quando è ostacolata la deambulazione, oppure quando è impossibile indossare delle calzature. E' consigliabile eseguirla prima dei due anni. 14

15 Crescita e sviluppo psicomotorio Nei pazienti affetti da RSTS è molto comune un ritardo nella crescita (Stevens et al., 1990b). Nel 70% dei casi si riscontra inoltre un'ipotonia generalizzata. La crescita prenatale di solito è normale, ma già alla nascita la lunghezza (in media 49 centimetri, range 43,9-53,3 cm), il peso (media 3,1 kg, range 2,05-4,28 kg), e la circonferenza cranica (34.2 cm nei maschi, 32,2 centimetri nelle femmine) scendono tra il 25 e 50 percentile. La circonferenza della testa dei maschi tende inoltre ad essere un po' inferiore rispetto a quella delle femmine (Rubinstein, Stevens et al, 1990). Lo scarso aumento di peso durante l'infanzia è assai comune. Nei primi mesi di vita la curva della crescita declina: l'altezza scende fino al 5 percentile, il peso al di sotto del 5 percentile e circonferenza della testa al 2 percentile. Durante gli anni della scuola materna e primaria, l' altezza continua a seguire questi ritmi, anche se però l'aumento di peso può essere considerevole nei maschi: il loro peso medio è tra il 25 e il 50 percentile, e il rapporto peso-altezza è spesso al di sopra del 95 centile. L'eccesso di peso è principalmente visibile in tutto l'addome, glutei e cosce. Con l'adolescenza l'aumento di peso scende di nuovo al di sotto del 5 percentile. L'eccesso di peso nelle femmine si verifica invece tra i 5 ed i 10 anni, ed è più probabile che permanga per tutta la vita (Hennekam et al., 1990). Nè maschi nè femmine sperimentano lo scatto di crescita puberale, fattore che contribuisce alla loro bassa statura da adulti. Stevens et al. (2011) hanno riportato i risultati di uno studio di indagine basata su 61 adulti con RSTS di età compresa anni (media 28,5 anni):l'altezza media degli uomini era 158,5 centimetri e 150,1 centimetri nelle donne. Molti erano in sovrappeso (25%), obesi (33%), o patologicamente obesi (8%). Lo sviluppo psicomotorio generale delle persone con sindrome di Rubinstein-Taybi è rallentato, anche se armonioso. Ciò significa che un bambino raggiunge le principali tappe dello sviluppo (come sedersi, gattonare o stare in piedi) con l'ordine normale, ma lo farà in modo più lento rispetto alla media. (Hennekam et al., 1992). 15

16 La maggior parte dei bambini impara a sedersi e a gattonare tra il primo ed il secondo anno ed impara a camminare tra il secondo e il quarto anno, anche se la loro andatura è di solito un po 'rigida. In generale lo sviluppo delle capacità motorie è più lento rispetto alla media; infine e le abilità più complesse come vestirsi o mangiare in autonomia possono essere più difficili da padroneggiare e vengono acquisite successivamente. In questi casi una supervisione da parte di un fisioterapista può dare buoni risultati. Tappa di sviluppo Sindrome di Rubinstein-Taybi Sviluppo normale Età media (mesi) Range Età media (mesi) Range Ridere 2, Rotolarsi Sedersi Gattonare Stare in piedi Camminare Tabella 1: Le principali tappe di sviluppo Figura 7 Figura 8 16

17 Figura 9 Figura 10 Figura 7: curva di sviluppo dell'altezza dei pazienti maschi con RTS comparati con pazienti normali Figura 8: curva di sviluppo del peso dei pazienti maschi con RTS comparati con pazienti normali Figura 9: curva di sviluppo dell'altezza delle pazienti femmine con RTS comparate con pazienti normali Figura 10: curva di sviluppo del peso delle pazienti femmine con RTS comparate con pazienti normali 17

18 Problemi al cuore e alla circolazione Circa un terzo delle persone con sindrome di Rubinstein-Taybi ha una malformazione cardiaca congenita. Nel 65% si tratta di un singolo difetto, mentre il 35% ha due o più difetti o una malformazione complessa. Stevens e Bhakta (1995) hanno valutato le anomalie cardiache con un questionario. Dei 138 pazienti arruolati nello studio, 45 (32,6%) hanno avuto un'anomalia cardiaca e 27 avevano difetti singoli. In 8 dei soggetti il problema si è risolto spontaneamente, mentre in otto è stato richiesto l'intervento chirurgico. Difetti cardiaci complessi (formati da due o più anomalie) erano presenti in 16 pazienti; in 2 il problema si è risolto spontaneamente, mentre in 7 è stato richiesto l'intervento chirurgico. I difetti più diffusi includono: difetto del setto interatriale, difetto del setto interventricolare, pervietà del dotto arterioso di Botallo, coartazione aortica, stenosi polmonare e valvola aortica bicuspide. Nel caso fosse presente un solo difetto, l'intervento chirurgico è necessario per il 50% circa dei casi, mentre in caso di difetti complessi lo è nell'80%. Gli interventi sono standard. Problemi con l'anestesia Le anomalie craniofacciali spesso rendono difficoltosa l'intubazione dei soggetti con RTS, e a questo problema si aggiungono anche la frequente presenza di reflusso gastroesofageo e la fragilità della laringe. Anche la possibile presenza di disturbi cardiovascolari è problematica, in quanto molte sostanze anestetiche in uso (atropina, neostigmina, succinilcolina) potrebbero causare delle aritmie cardiache. 18

19 Problemi del sistema digerente e dell'apparato riproduttivo Nel primo anno di vita circa l'80% dei bambini ha problemi di alimentazione, causati in genere dall'ipotonia generalizzata, dal reflusso gastroesofageo e dalle ricorrenti infezioni delle vie respiratorie. Di frequente è necessario l'uso del sondino naso-gastrico per diversi mesi, ma la maggior parte dei problemi di alimentazione si risolve autonomamente dopo circa un anno (Hennekam et al, 1990). Il reflusso si verifica successivamente, ma spesso non è un problema così grave da richiedere un intervento. Alcuni soggetti sviluppano un appetito vorace nella tarda infanzia, durante l'adolescenza o in età adulta (Stevens et al., 1990) che può anche assomigliare l'appetito dei bambini con sindrome di Prader-Willi. In età adulta i problemi di alimentazione sono rari, anche se permane una certa difficoltà a deglutire. Anomalie renali sono presenti in circa il 50% dei soggetti, e possono aumentare il rischio di infezione del tratto urinario; inoltre è comune una grave stipsi, che persiste per tutta l'infanzia. Quasi tutti i ragazzi con sindrome di Rubinstein-Taybi soffrono di criptorchidismo (discesa incompleta o ritardata dei testicoli). L'ipospadia (sviluppo anomalo del pene) è presente nel 11% dei casi. Le ragazze hanno spesso problemi di ipermenorrea (mestruazioni molto abbondanti) o di metrorragia (perdite uterine). I tempi della pubertà sono normali, e i caratteri sessuali secondari si sviluppano normalmente. La fertilità nella donna con la sindrome è probabilmente normale. Nessun maschio adulto è noto per aver avuto un figlio. Mentre il criptorchidismo viene trattato in modo standard, il trattamento chirurgico dell'ipospadia viene considerato solo nei casi più o in presenza di infezioni ricorrenti. L'ipermenorrea e la metrorragia, invece, rispondono poitivamente al trattamento con un contraccettivo orale. 19

20 Problemi della cute La formazione di cheloidi (crescita anormale di tessuto cutaneo; un tumore cutaneo benigno della pelle simile ad una cicatrice) può essere un grosso problema per gli adolescenti e gli adulti con la RTS. La presenza di cheloidi è stata descritta nel 22% dei casi, e delle cicatrici ipertrofiche nel 16% (Hennekam et al, 1990b.; Stevens et al., 1990a). Queste formazioni possono causare dolore e prurito estremo. I cheloidi in genere si sviluppano sul petto, nella parte superiore della schiena e sulle braccia; a volte anche un minimo trauma, come una puntura d'ape o addirittura lo sfregamento dei vestiti può avviarne la formazione; per questo, quando è possibile, è importante prevenire i traumi alla pelle. I cheloidi sono molto resistenti alla terapia: antistaminici, corticosteroidi e terapia laser sono spesso inefficaci, e addirittura talvolta causano più danni che miglioramenti. Occasionalmente pazienti sono stati trattati per irraggiamento locale con buoni risultati. Circa la metà dei malati sviluppano degli emangiomi (proliferazione del tessuto dei vasi sanguigni) o un nevo flammeo sulla fronte o sul collo, e del pilomantricoma (formazione tumorale con l'aspetto di un nodulo, che si indurisce progressivamente) che diminuiscono con l'età. (Masuno et al 1998). 20

21 Problemi dentali La caratteristica dentale più importante nella sindrome di Rubinstein-Taybi è l'altissima incidenza di cuspidi dentali (delle strutture ad uncino ) sul lato linguale degli incisivi nella dentatura permanente (92%). Possono però essere presenti anche nella dentatura decidua (9%) o, più raramente, nelle mascelle. (Hennekam et al., 1990). Queste cuspidi dentali contribuiscono ad aumentare notevolmente la probabilità di carie, a causa del cibo che si deposita dietro di loro. Altri problemi dentali comprendono affollamento dei denti, malocclusione (errata chiusura delle arcate dentali), carie multiple, iperdontia ed ipodontia (maggiore o minore numero di denti) (Bloch-Zupan et al., 2007) Molti pazienti sono affetti da reflusso gastroesofageo, che può contribuire all'usura o alla decolorazione dello smalto. I tempi di eruzione dei denti di solito sono normali. (Bloch-Zupan et al., 2007) Visti questi problemi, si dovrebbe porre un'attenzione particolare all'igiene dentale, anche con l'ausilio di un dispositivo elettrico per la spazzolatura dei denti. È possibile limare le punte delle cuspidi o riempire lo spazio tra le cuspidi, e la dentatura affollata o malposizionata viene trattata con un intervento ortodontico standard. Alcuni individui con sindrome di Rubinstein-Taybi hanno una grande paura delle cure odontoiatriche e il trattamento è possibile solo con l'anestesia generale. 21

22 Disturbi del sonno e problemi alle vie respiratorie L'apnea ostruttiva del sonno può essere un notevole problema per alcuni individui con RSTS (Hennekam et al, 1990). Essa può essere causata dalla combinazione di un palato stretto, micrognazia, ipotonia, obesità, e fragilità delle pareti della laringe. Raramente, potrebbe essere necessaria una tracheostomia. Gli indizi della presenza di apnea ostruttiva del sonno sono il russare, una particolare postura (con la testa tra le ginocchia), il sonno leggero di notte e l'eccessiva sonnolenza durante il giorno. Questi problemi potrebbero favorire i cambiamenti di umore, l'eccitabilità e l'irritabilità. In questi casi, è consigliabile un intervento educativo che insegni il posizionamento ottimale nel sonno (Hennekam et al, 1990; Zucconi et al, 1993). A lungo termine una respirazione ostruita può portare all'ipertensione polmonare, che a sua volta può causare ipertrofia ventricolare destra e infine portare a scompenso. Naimi et al. (2006) in uno studio hanno riferito di tre pazienti con RSTS che hanno avuto ricorrenti infezioni alle vie respiratorie superiori ed inferiori, oltre a delle otiti medie. Basandosi su questi dati, gli autori hanno suggerito che alcuni pazienti con RSTS possono avere un'immunodeficienza primaria, che potrebbe spiegare l'alto tasso di infezioni alle vie respiratorie. La rimozione delle tonsille o delle adenoidi può essere utile per le persone con un chiaro allargamento di questi linfonodi, ma non è raccomandato negli altri individui Il trattamento dell'ipertensione polmonare, se presente, è standard. 22

23 Patologie dell'occhio I bambini con sindrome di Rubinstein-Taybi hanno spesso ostruzione del dotto lacrimale (43% bilaterale, 7% unilaterale), che spesso porta a congiuntiviti ricorrenti. Questa è un'anomalia molto comune in tutti i neonati, ma è particolarmente diffusa tra i soggetti con RSTS. Altri problemi oculari frequenti sono ptosi, strabismo (58%) ed errori di rifrazione (41%) (van Genderen et al., 2000). Cataratta, glaucoma e coloboma si verificano meno frequentemente (meno del 10%). La correzione degli errori di rifrazione diventa più importante nella seconda metà del primo anno. In molti bambini si possono riscontrare miopia, ipermetropia e astigmatismo. Circa la metà delle persone colpite è fotofobica. Van Genderen e collaboratori (2000) hanno descritto una elevata frequenza di disfunzione della retina (78%) nei bambini e negli adulti con RTS. In uno studio su 24 pazienti effettuato con l'elettroretinogramma è stata riscontrata una disfunzione nei coni o nei bastoncelli nel 58% dei casi, e i potenziali evocati visivi hanno mostrato una forma d'onda anomala nel 63% dei soggetti. Con l'avanzare dell'età le anomalie elettrofisiologiche e della retina si verificano con maggiore frequenza; al di sotto di 15 anni di età sono state trovate solo anomalie minori. Se i problemi non si risolvono con la crescita, può essere necessario un intervento chirurgico per trattare l'ostruzione del dotto lacrimale, e nei casi più gravi è necessaria la chirurgia per correggere la ptosi o lo strabismo. La correzione degli errori di rifrazione è raramente necessaria durante i primi due anni di vita, ma crescendo molti hanno bisogno di lenti correttive. Non vi è alcun buon trattamento conosciuto per la fotofobia, e per questo è consigliata la protezione con un cappello o con occhiali da sole 23

24 Tumori Miller e Rubinstein (1995) hanno suggerito che circa il 5% dei pazienti con RSTS sviluppa una neoplasia. Degli oltre 700 pazienti esaminati, 17 avevano avuto tumori maligni e 19 tumori benigni. Dati relativi ai Paesi Bassi indicano che la frequenza è del 10% circa. La maggior parte dei tumori sono derivati della cresta neurale, e comprendono rabdomiosarcoma rinofaringeo, neurolemmoma intraspinale (Russell et al., 1971), feocromocitoma (Bonioli et al., 1992), meningioma (Hennekam et al, 1990b), altri tumori cerebrali (Hennekam et al, 1990a), pilomatricoma (Masuno et al, 1998), e la leucemia acuta (Jonas et al, 1978). Circa la metà dei tumori sono maligni, e generalmente si manifestano prima dell'età di 15 anni (86%dei casi) (Miller et al., 1995). I meningiomi hanno più probabilità di verificarsi intorno ai 40 anni di età, mentre la leucemia di solito si sviluppa durante l'infanzia. Il trattamento è lo stesso della popolazione generale, anche se si dovrebbe prendere in considerazione un maggiore rischio di tumori multipli. 24

25 3) IL FENOTIPO COMPORTAMENTALE Disabilità cognitive Il QI medio è stato segnalato come 36 (range 25-79) in uno studio (Hennekam et al., 1992) e da 51 (range 33-72), in un altro studio (Stevens et al., 1990a). I pazienti affetti da RSTS rientrano solitamente in ritardo mentale di grado medio, e si riscontra uno sviluppo intellettuale più lento del normale. Il QI di performance è generalmente superiore QI verbale. Si è riscontrato che il QI totale diminuisce con l'età, e in particolare diminuisce soprattutto il QI Verbale, mentre il QI Performance si riduce in modo meno significativo. Questo risultato però può essere imputato agli strumenti di misura: nei test solitamente utilizzati le prove di tipo linguistico e sono in genere troppo complesse per un paziente affetto da RTS. Il declino QI non quindi è causato da deterioramento mentale o da una regressione, ma dipende bensì dalla difficoltà di disporre ad ora di un unico strumento idoneo nel valutare il livello cognitivo di questi soggetti, tenendo conto delle loro caratteristiche. Con l'età infatti aumentano sia le difficoltà attentive che le difficoltà a comprendere compiti verbali più complessi ed i concetti astratti. Il ritardo mentale appare più profondo nei soggetti con delezione completa del gene CREBBP: studi recenti hanno dimostrato come la trascrizione CREBBP dipendente sia implicata nella formazione della memoria a lungo termine. Si è quindi ipotizzato un possibile ruolo del gene nei meccanismi responsabili delle difficoltà cognitive tipiche di questi soggetti (Shorry 2008) E stata osservata una correlazione tra ritardo nell acquisizione delle tappe motorie e il livello cognitivo, anche se le femmine sembrano raggiungere le tappe di sviluppo sia motorie che linguistiche prima dei maschi. (Hennekam et al 1992) Nonostante questo, però, non si osservano correlazioni tra livello il cognitivo, l'acquisizione del linguaggio e le competenze comunicative e sociali. Infine non è stata descritta alcuna correlazione nemmeno tra il grado di ritardo mentale e la comorbilità psichiatrica. (Levitas and Reid 1998, Wiley et al 2003) 25

26 Disabilità linguistiche e relazionali Nei bambini affetti da RSTS sono molto frequenti (90%) dei disturbi linguistici, ma il linguaggio espressivo appare più compromesso di quello interno (Hennekam et al 1992): questi bambini capiscono molto di più di quello che possono esprimere attraverso il linguaggio parlato (disfasia). Con l'età il linguaggio espressivo tende a ridursi. Le prime parole sono di solito pronunciate a circa due anni di età, mentre l'acquisizione elle prime frasi può richiedere fino a quattro o talvolta anche a sette anni. La produzione linguistica rimane comunque caratterizzata da frasi brevi ( tendenzialmente di 3, 4 parole ) e con un'organizzazione semplice. E presente inoltre una difficoltà ad organizzare le parole conosciute in una frase compiuta. Nonostante le anomalie nell'anatomia orale e il ritardo dello sviluppo, i meccanismi articolatori appaiono normali nella maggior parte dei casi. Alcuni bambini hanno una voce nasale ed acuta, e molti hanno un ritmo rapido o poco chiaro nel discorso, oppure una balbuzie. Tra 4 e 5 anni di età molti bambini cominciano gradualmente ad usare il linguaggio sempre di più; nonostante il vocabolario limitato (corrispondente al QI) e le difficoltà di comprensione dei compiti astratti o sintatticamente complessi, le capacità di comunicazione sono spesso notevolmente buone. I soggetti con RSTS posseggono infatti un ottimo intento comunicativo, e sono in grado di utilizzare al meglio le loro limitate abilità verbali nella vita quotidiana (per esempio per commentare una situazione o controllare le azioni degli interlocutori). Questo permette loro di stabilire interazioni sociali abbastanza soddisfacenti, e le loro competenze sociali appaiono quindi relativamente elevate. Un numero non trascurabile di bambini non impara mai a parlare, ed in questi casi è necessario l'uso del linguaggio dei segni o di altri sistemi di comunicazione. 26

27 Quando questi bambini si sentono incompresi, possono diventare frustrati e rabbiosi, e i capricci ne sono la manifestazione; è quindi importante trovare un altro modo di comunicare. In questo senso potrebbero essere efficaci degli interventi di comunicazione aumentativa o di logopedia. Tappe RTS (età) Non affetti (età) Lallazione 18 mesi 7 mesi Prime parole 26 mesi 10 mesi Parola frase 3-4 anni 10 mesi Frase bitermine 5 anni 20 mesi Tabella 2: età del raggiungimento delle prime tappe dello sviluppo linguistico (Hennekam 1992) 27

28 Comportamento e comorbilità con le patologie psichiatriche I bambini con sindrome di Rubinstein-Taybi sono generalmente cordiali, felici e ben disposti. Anche crescendo mostrano una certa propensione nello stabilire buoni rapporti sociali. Nel 25% dei casi, però, sono presenti dei disturbi del comportamento (Stevens ; Hennekam ), e tra questi i genitori segnalano una breve durata dell'attenzione nel 90% dei casi, caparbietà e mancanza di persistenza; sono segnalati inoltre un bisogno di continua attenzione e cambiamenti di umore improvvisi (Hennekam et al., 1992). Questi aspetti possono rendere la vita quotidiana delle famiglie assai faticosa. Il disturbo attentivo sembra inoltre essere più evidente nei soggetti con QI inferiore (Gàlera et al 2009). Nell'infanzia i bambini sono spesso in silenzio e attesa; spesso evitano i rumori forti e rifiutano le situazioni troppo affollate. L'umore non è sempre molto stabile, ed alcuni bambini possono diventare oppositivi ed incorrere in scoppi d'ira, sia auto che eterodiretta. Alcuni autori (Schorry et al, 2008; Stevens et al 1999) hanno anche notato frequenti comportamenti autistici: sono state infatti riportate stereotipie motorie e movimenti ripetuti (flapping, dondolamenti), soprattutto nei soggetti con QI inferiore. Nonostante questo, la propensione ai rapporti sociali non è compatibile con i disturbi dello spettro autistico. Nell'età adulta, sono più frequenti i cambiamenti dell'umore, e si possono presentare vari disturbi psichiatrici; i più diffuso sono i disturbi dell umore (mania, ipomania, disturbo bipolare), il comportamento ossessivo-compulsivo, i disturbi d ansia e l'ansia sociale. (Gàlera et al 2009) Non è stata però descritta alcuna correlazione tra il grado di Ritardo Mentale e la comorbilità psichiatrica. (Levitas and Reid 1998, Wiley et al 2003) I soggetti con RSTS possono avere gravi problemi con le terapie farmacologiche: 28

29 dopo il trattamento con antipsicotici, nel 46% dei soggetti vengono descritti dei disturbi extrapiramidali causati da neurolettici (tremori, acatisia, discinesia); inoltre nel 23% dei soggetti è stata osservata sindrome maligna da neurolettici (Levitas and Reid 1998). E stata invece descritta una buona risposta agli stabilizzatori dell umore (valproato) (Hellings 2002). 29

30 4) EZIOLOGIA La RTS è ereditata con una modalità autosomica dominante. Gli unici due geni conosciuti implicati in questa sindrome attualmente sono il CREBP e l'ep300. (Roelfsema et al 2005) La conoscenza sulla Sindrome di Rubinstein Taybi si è sviluppata gradualmente, seguendo l'evoluzione degli strumenti diagnostici: in un primo momento la RTS è stata riconosciuta clinicamente e a seguito dei dati raccolti su numerosi individui se ne è delineato lo spettro clinico completo; in un secondo momento ne sono state riconosciute le caratteristiche comportamentali e l'aumento del rischio del cancro; successivamente si è scoperta la localizzazione del genoma attraverso un piccolo numero di individui affetti da una anomalia cromosomica e si è clonato il gene grazie alla genetica avanzata. Infine successivi studi funzionali e l'uso di modelli animali hanno portato alla scoperta di un secondo gene coinvolto. Incidenza La Sindrome di Rubinstein-Taybi è una condizione rara, che si verifica in circa 1 su neonati (Hennekam et al, 1990). Si riscontra sia in maschi che in femmine con pari frequenza, ed è stata descritta in popolazioni di molte ascendenze diverse, anche se il numero di segnalazioni di non caucasici è bassa. Questo dato, però, più che una diversa incidenza tra le etnie, probabilmente rappresenta una polarizzazione socio-economica delle pubblicazioni scientifiche in Europa e in Nord America. Ereditarietà Hennekam et al. (1990) hanno esaminato i dati su 502 casi e hanno riscontrato che la Sindrome di Rubinstein Taybi è ereditata come carattere autosomico dominante. 30

31 Si verifica in genere come il risultato di una mutazione de novo in famiglia, e la maggior parte degli individui rappresentano casi simplex (cioè, l'unico membro affetto in una famiglia). Nella maggior parte dei casi, i genitori di un individuo con RSTS non sono affetti. Quando i genitori sono sani, il rischio empirico di ricorrenza per i fratelli e sorelle è di circa 0,1%. Anche se i soggetti con RSTS si riproducono raramente, il rischio teorico della prole è del 50%. Bartsch et al. (2010) hanno riferito di una famiglia tedesca in cui la madre e la nonna materna avevano una RSTS incompleta associata ad una mutazione nel gene CREBBP. La figlia di 12 anni aveva un fenotipo più grave nonostante la madre e la nonna materna avessero la stessa mutazione. Questi risultati suggeriscono che in caso di RSTS ereditata, i bambini affetti tendono ad avere un fenotipo più grave. Bartsch ha riferito anche di una seconda famiglia tedesca dove tre sorelle erano sospettate di avere una RTS lieve o incompleta. Esse presentavano anomalie facciali, ampi pollici e alluci e ritardo dello sviluppo. Anche il padre aveva ampi pollici. L'analisi genetica ha evidenziato una mutazione nel gene CREBBP nelle 3 ragazze, e mosaicismo somatico per la mutazione del padre. Sulla base dei loro pazienti ed una revisione della letteratura di ricorrenza familiare di RSTS, questi autori stimano che per i genitori di un figlio affetto il rischio di recidiva sia tra lo 0,5 e l'1,0% 31

32 Geni coinvolti La Sindrome di Rubinstein Taybi è l'unico disturbo noto per essere associato con delle mutazioni nei geni CREBBP, situato sul cromosoma 16p13.3 ed EP300, situato sul cromosoma 22q13.2. (Roelfsema et al 2005) Combinando i risultati dei maggiori studi emerge che sono presenti delle mutazioni nel gene CREBBP in circa il 50% -55% degli individui affetti, mentre delle mutazioni nel gene EP300 sono identificate in circa il 3% degli individui. (Roelfsema et al 2005, Bartholdi et al 2007). Più del 40% dei soggetti non ha una mutazione identificata nel gene CREBBP o EP300. La causa della condizione è sconosciuta in questi casi, e i ricercatori prevedono che siano implicati anche altri geni. CREBBP EP300 Sconosciuto Geni coinvolti nella RSTS 32

33 Percorso di indagine genetica per la Sindrome di Rubinstein - Taybi DIAGNOSI CLINICA positiva Analisi FISH 16p13.3 negativa positiva positiva Analisi mutazioni CREBBP negativa Analisi FISH 22q13.2 negativa positiva positiva Analisi mutazioni EP300 negativa Conferma molecolare della diagnosi clinica Solo diagnosi clinica Oltre che nella RTS, mutazioni dei geni CREBBP ed EP300 si verificano in un certo numero di tumori maligni. Queste mutazioni sono associate a leucemia mieloide acuta e disturbi ematologici (Iyer et al 2004). 33

34 L'analisi FISH (Ibridazione in situ fluorescente) E' una tecnica utilizzata per identificare la presenza di cromosomi specifici o regioni cromosomiche attraverso l'ibridazione (aggiunta) di sonde di DNA con un marcatore fluorescente al DNA cromosomico denaturato. Un esame sotto la luce fluorescente rileva la presenza del segnale ibridato (e quindi la presenza del materiale cromosomico) o la sua assenza (e quindi l'assenza del materiale cromosomico). Il gene CREBBP Il gene che codifica la proteina CREB-binding (CREBBP) è situato sul cromosoma 16 in posizione p13.3. Questa proteina è coinvolta nella regolazione dell'espressione di molti geni (Petrij et al 2001) ed ha attività di istone acetiltransferasi, cioè funge da ponte molecolare tra i fattori di trascrizione del DNA e il complesso proteico richiesto per la trascrizione. Funge inoltre da mediatore per molte vie di segnalazione e partecipa in funzioni cellulari di base, come la riparazione del DNA, la crescita, la differenziazione e l'apoptosi. Mutazioni di questo gene interferiscono bloccando l'acetilazione degli istoni, e quindi rendendo il DNA inaccessibile ai fattori di trascrizione. Il gene funziona quindi come regolatore negativo della proliferazione cellulare, ed è quindi implicato nella soppressione dei tumori (Goodman e Smolik, 2000). Petrij et al. (1995) hanno suggerito che l'insolita incidenza di neoplasie in RSTS, così come la propensione a formare cheloidi, si può spiegare proprio con le mutazioni in questo gene. Hou (2005), ha suggerito che la gravità della malattia sia correlata con la dimensione della delezione nel gene CREBBP; mutazioni missenso, inoltre, portano ad fenotipo meno compromesso rispetto alle mutazioni troncanti. Combinando i risultati degli studi pubblicati si nota che nella RSTS la frequenza delle microdelezioni a mosaico nel cromosoma 16p13.3 è di circa il 10%. Hennekam et al (1993), hanno trovato che nei soggetti son microdelezioni si riscontra un aumento della frequenza di microcefalia, una parziale duplicazione dell'alluce e una più 34

35 accentuata angolazione dei primi raggi delle falangi di mani e piedi. Non era invece evidente alcuna differenza nel funzionamento mentale. Microdelezioni a mosaico sono state notate anche da Schorry et al (2008); questi autori riportano che i soggetti tendono ad avere un fenotipo meno grave rispetto a quelli con delezione non a mosaico. Microduplicazioni di CREBBP sono stati riportati in alcuni individui (Marangi et al 2008). Il fenotipo è caratterizzato da moderata disabilità intellettiva, statura normale ed aspetto caratteristico del viso con mascella allungata, naso e sopracciglia ampi ed orecchie a sventola. Sono state anche notate lievi anomalie alle mani e ad i piedi, anche se in essi non sono state riscontrate tutte le caratteristiche tipiche della RSTS. Nel caso di delezioni, invece, in generale non si riscontra una grande correlazione tra genotipo e fenotipo: gli studi non riportano differenze fenotipiche in individui sia con che senza delezioni comprendenti CREBBP (Blough et al 2000, Petrij et al 2000a). Le caratteristiche cliniche nei pazienti con o senza delezioni rilevabili sono essenzialmente le stesse. Alla luce della comorbilità psichiatrica e delle reazioni avverse ai farmaci neurolettici, è stato ipotizzato che alterazioni della funzione di CREBBP causino un alterazione nei sistemi dei neurotrasmettitori (dopaminergico, serotoninergico e gabaergico), causando le reazioni avverse ai farmaci e predisponendo gli individui alla patologia psichiatrica. (Levitas and Reid 1998, Wiley et al 2003, Shorry 2008) 35

36 Il gene EP300 Il gene CREBBP ha un omologo, EP300, situato sul cromosoma 22q13.2, che mostra una sorprendente somiglianza nella struttura primaria e nelle funzioni. Come il gene CREBBP, questo gene fornisce istruzioni per sintetizzare una proteina che aiuta a controllare l'attività di altri geni. Si tratta della proteina p300, che condivide 63% di omologia con CREBBP a livello aminoacidico (Iyer et al 2004). Questa proteina funziona inoltre come cofattore di trascrizione per un certo numero di proteine nucleari. Analogamente alla proteina CREB, si tratta di un istone acetiltransferasi, e funziona come un soppressore del tumore (Iyer et al 2004). Mutazioni di EP300 inattivano una copia del gene in ogni cellula, interferendo con lo sviluppo normale e provocando le caratteristiche tipiche della sindrome di Rubinstein- Taybi. I segni e i sintomi presenti nelle persone con mutazioni EP300 sono simili a quelli con mutazioni nel gene CREBBP; tuttavia gli studi suggeriscono che mutazioni EP300 possono essere associate a più lievi alterazioni scheletriche nelle mani e nei piedi. Anche il ritardo cognitivo sembra essere più mite, con punteggi di QI che vanno dal normale al borderline. (Bartholdi et al 2007, Zimmermann et al 2007). Anche Bartsch et al. (2010) hanno suggerito che i soggetti con RSTS e mutazioni EP300 hanno un fenotipo leggermente diverso rispetto a quelli con mutazioni CREBBP: i casi da loro osservati mostrano infatti una compromissione mentale meno grave, una microcefalia più accentuata e una diversa struttura ossea del viso, assenza di epicanto e orecchie ruotate posteriormente. Bartholdi et al. (2007) hanno riferito di 4 soggetti con RSTS e mutazioni nel gene EP300. I pazienti avevano il tipico aspetto del viso, ritardo mentale e alcune caratteristiche comportamentali tipiche della sindrome. Tre soggetti però non avevano malformazioni nè alle mani nè ai piedi, caratteristica che è considerata uno dei markers principali per la diagnosi di RTS. Gli autori hanno concluso che la variabilità clinica nella RTS può essere dovuta all'eterogeneità genetica ed hanno 36

37 sottolineato che la diagnosi deve essere ampliata per includere individui senza malformazioni a pollici o alluci. 37

38 5) OBIETTIVI DELLA RICERCA E PROTOCOLLO UTILIZZATO Il gruppo di lavoro dell'u.d.c. (Unità Disabilità Complesse) Questa ricerca è stata ideata ed effettuata grazie all'impegno del gruppo di lavoro sulle malattie rare, appartenente all'unità Disabilità Complesse (UDC), uno staff che opera con successo dal 2005 e fa capo all'unità Operativa di Neuropsichiatra Infantile (U.O.N.P.I.A,) dell'ospedale Maggiore Policlinico di Milano IRCCS Cà Granda. Le attività svolte dalla U.O.N.P.I.A. Riguardano: la prevenzione, la diagnosi, la cura e la riabilitazione in ambito neurologico, psichiatrico e neuropsicologico nella fascia d'età da 0 a 18 anni. L'èquipe multiprofessionale è composta da diversi medici specialisti, neuropsichiatri infantili, psicologi e tirocinanti di specialità. Le attività riguardano la valutazione neuropsichiatrica e psicodiagnostica e la consulenza per farmacoterapia. La U.O.N.P.I.A. lavora nell ottica di una presa in carico globale del bambino e della famiglia, gestendo i bisogni di cura e assistenza. Gli ambiti di competenza includono la diagnosi e il trattamento di disturbi della comunicazione e del linguaggio, dell apprendimento, della regolazione, malattie psicosomatiche, disturbi del comportamento, disabilità intellettive, malattie neurologiche, autismo, psicosi e difficoltà dello sviluppo. All'interno della U.O. sono attive inoltre le seguenti aree specifiche: UO per la Disabilità Complessa Centro Sovra zonale di Comunicazione Aumentativa Settore di Abilitazione Precoce dei Genitori (SAPRE) Centro di riferimento per la terapia farmacologica del Disturbo da Deficit di Attenzione con Iperattività (ADHD). 38

39 Gli interventi attuati nel servizio prevedono l'individuazione dei punti di forza e di debolezza del paziente, dell'inquadramento eziopatogenetico, della diagnosi clinica di gravità, della prognosi, e della messa a punto di un intervento riabilitativo e di supporto individualizzato volto al paziente e alla famiglia. In particolare, la valutazione dei pazienti con disabilità complesse relative a sindromi genetiche, comprende delle peculiarità nel processo di assessment che sono dettate da priorità paziente e malattia specifiche. La valutazioni effettuate dall'u.d.c. tengono conto di tutte le specifiche aree di sviluppo del bambino, che comprendono: le capacità cognitive, la comunicazione, l'area emotivo-comportamentale, l'attenzione e la partecipazione. Al fine di adattarsi nel miglior modo possibile alle caratteristiche individuali di ogni paziente nella sua unicità, considerano anche le capacità di adattamento al contesto di vita, le risorse presenti nel contesto familiare e il funzionamento globale del bambino. 39

40 Il piano assistenziale individuale La rarità della RSTS comporta il fatto che i Servizi Territoriali debbano affrontare condizioni che contano 5-10 pazienti all'anno in tutta Italia. Le problematiche riportate variano dalle pediatriche alle neuropsichiatriche infantili e/o riabilitative e in alcuni casi sono presenti in ognuna di queste aree. Data la multiproblematicità di queste condizioni cliniche gli operatori si trovano spesso a definire continuamente nuovi obiettivi verso cui orientare i propri interventi in assenza di una singola terapia specifica in grado di trattare la malattia. L'approccio alla patologia richiede l'adozione di un modello assistenziale multidisciplinare partecipato con la famiglia (sociale, sanitario, riabilitativo) che definisca una care globale. In vari Convegni società scientifiche e associazioni di familiari hanno discusso la proposta di un modello che preveda la promozione di un intervento personalizzato per i bambini e adolescenti con malattie genetiche complesse e un'assistenza multidisciplinare (medica, neurologica, psichiatrica, educativa, riabilitativa, sociale, ecc.). E' emerso che la rete assistenziale multisettoriale preveda il coinvolgimento dei centri di riferimento per la diagnosi e follow-up e dei servizi specialistici territoriali per la gestione dei problemi trasversali: pediatra di famiglia, pediatrie ospedaliere, servizi di neuropsichiatria infantili e/o riabilitazione territoriale, associazioni dei genitori. Di fronte ad una sindrome complessa come la RSTS, infatti, è più che mai utile un approccio multidisciplinare. Non solo la valutazione, ma anche la presa in carico dovrebbero integrare più figure professionali e più contesti, in modo da creare un intervento integrato e su misura. E' inoltre essenziale che ci sia una presa in carico anche della famiglia, e che essa sia informata e coinvolta fin dal principio, in modo da diventare, assieme agli specialisti, un co-partner nella cura del bambino. Si evidenzia che il vissuto genitoriale, deve essere considerato e supportato perché il buon funzionamento del contesto famigliare rappresenta un elemento imprescindibile per il benessere del bambino. 40

41 La famiglia diventa quindi un attore importantissimo, che assieme agli specialisti definisce gli obiettivi e le priorità, e partecipa attivamente ai processi di cura. In particolare, oltre alla gestione quotidiana del bambino e alla sua educazione, è chiamata a riconoscere in tempo i segnali d allarme e a sollecitare un intervento precoce. L'ambiente sociale, infine, dovrebbe essere educato all'accoglienza attraverso il trasferimento di competenze specifiche, in modo che possa adattarsi e rispondere alle necessità del bambino. L'obiettivo generale consiste quindi nel realizzare interventi di carattere psico sociale e riabilitativo continuativi e vicini al luogo di residenza del bambino che dovrebbero garantire un' integrazione con le risorse sociali (associazioni di genitori, strutture educative, gruppi di volontariato per il tempo libero). Il modello adottato ha tenuto presente quattro punti cardine: 1) la competenza sulla diagnosi ed il follow-up della patologie che necessita di un centro di riferimento 2) le competenze sui problemi trasversali della patologia che afferiscono a diversi servizi specialistici del territorio: U.O.N.P.I.A., strutture pubbliche ospedaliere, centri specialistici di riferimento per singole specifiche problematiche di tipo ortopedico, odontoiatrico, gastroenterico, ecc. 3) la competenze pediatrica e sanitaria di base 4) la costruzione di reti assistenziali nel sistema sociale dove vive il bambino. 41

42 Obiettivi della ricerca Eseguendo una ricerca bibliografica sulla RSTS, ci si può facilmente accorgere che in letteratura gli studi dedicati alla valutazione neuropsicologica della sindrome sono pochi e datati. Questa carenza di dati, unita alla volontà di offrire ai pazienti il miglior sistema di care possibile, ha spinto l'equipe dell'u.d.c. della UONPIA ad intraprendere il presente studio. Basandosi sull'esperienza accumulata in anni di pratica clinica e prendendo come riferimento il recente modello teorico dei fenotipi comportamentali, si è proposto di delineare uno profilo della RSTS più specifico ed aggiornato. In base all'approccio bio-psico-sociale adottato, la persona può considerarsi come l'interazione di fattori genetici, biologici, familiari, ambientali e legati all'accesso al care, ciascun elemento, può considerarsi come un fattore di rischio o protettivo per lo stato di salute. Ognuno di noi possiede delle caratteristiche concrete ed osservabili (fenotipo) che sono un'espressione tangibile di ciò che possediamo dal punto di vista biologico (genotipo). Partendo da questa considerazione, possiamo definire non solo un fenotipo corporeo che riassume tutte le caratteristiche fisiche degli individui, ma anche un fenotipo comportamentale, costituito dall'interazione di diversi pattern, a loro volta formati da componenti motorie, cognitive, linguistiche, comportamentali e sociali. Ciascun pattern è associato in modo ricorrente ad un assetto biologico (DNA) che lo caratterizza. La conoscenza del fenotipo comportamentale ci consente quindi di: definire delle variabili da osservare e monitorare personalizzare l'intervento individuare i fattori di rischio emergenti focalizzare le strategie di intervento su obiettivi specifici effettuare delle prognosi adeguate e veritiere 42

43 impostare degli interventi mirati con i familiari Pertanto lo scopo della ricerca sarà impostare uno studio multidisciplinare e multiprofessionale, che possa coinvolgere da più punti di vista varie professionalità come psicologi, neuroradiologi, genetisti e pediatri, in modo da poter inquadrare un fenotipo comportamentale che ci consenta di definire in modo più approfondito il percorso diagnostico, terapeutico ed assistenziale (PDTA). 43

44 Protocollo di valutazione Le sindromi genetiche rare richiedono numerosi studi pilota sulle popolazioni di pazienti, al fine di saggiare strumenti e protocolli di valutazione. In tal senso diventa difficile fare ricerca e farla secondo parametri consueti: infatti è complicato non solo trovare delle popolazioni campione, ma anche valutare dei campioni disomogenei che differiscono per età cronologica, comorbilità e problematiche specifiche. Conoscendo le difficoltà dei soggetti con RSTS, sono stati privilegiati test non verbali e di breve durata, in modo che le scarse competenze linguistiche e i brevi tempi di attenzione che caratterizzano questi bambini non inficiassero negativamente sui risultati. Per indagare al meglio ogni area, si è cercato di proporre sia dei test diretti che indiretti, in modo da avere a disposizione dati derivanti sia dall'osservazione in un setting sperimentale di richiesta e di performance che da osservazioni della vita quotidiana inferite dai genitori. La disomogenità tra le età del campione e le limitazioni degli strumenti testistici validati infine, hanno costretto l'equipe ad includere nel protocollo di valutazione molti test, che pur misurando lo stesso costrutto, sono validati per range di età diverse. Gli appuntamenti e le visite specialistiche sono programmate con largo anticipo da parte del personale medico tenendo in considerazione le esigenze logistico organizzative dei pazienti che risiedono fuori regione. Questa complessa attività è resa possibile anche grazie alla disponibilità di supporti laboratoristici, indagini strumentali e consulenze plurispecialistiche messe a disposizione dalla UONPIA. Il Protocollo di Valutazione per la RSTS applicato dall'u.d.c. è costituito da: Contatti preliminari con le strutture territoriali di presa in carico e cura Ricovero di 5 giorni presso la pediatria Valutazione ambulatoriale (visite specialistiche) Valutazione auxologica e pediatrica secondo le linee guida 44

45 Elettroencefalogramma in veglia e sonno con poligrafia e video RMN dell'encefalo e della colonna Colloqui anamnestici con i genitori (volti ad indagare la familiarità genetica, la storia di vita e le informazioni relative al funzionamento globale del paziente) Valutazione clinica costituita da somministrazione di test psicodiagnostici Colloquio di restituzione (l'equipe multidisciplinare fornisce informazioni di psicoeducazione sulla sindrome RSTS ai genitori ed indicazioni per il trattamento riguardanti il percorso assistenziale previsto) Stesura di relazioni di sintesi: piano di intervento. La valutazione può quindi considerarsi come un lavoro di squadra, che coinvolge sinergicamente gli operatori, il bambino e la sua famiglia; grazie a questa cooperazione è possibile approfondire il funzionamento e le potenzialità di ogni soggetto e della sua famiglia. Le aree indagate durante la valutazione clinica sono: Il Quoziente Intellettivo (QI): l'obiettivo è definire più chiaramente il funzionamento cognitivo dei soggetti, in modo da conoscerne le potenzialità intellettive e definirne più precisamente la diagnosi. Lo strumento utilizzato sono le scale Leiter -R. Il Quoziente di Sviluppo (QS): oltre alle capacità cognitive, si è cercato di indagare il funzionamento globale dei soggetti nelle diverse aree dello sviluppo (motorio, linguistico, relazionale, della coordinazione), in modo da avere un quadro completo delle loro abilità. Lo strumento utilizzato sono le scale Griffiths' Il funzionamento adattivo: individuazione delle capacità di adattamento dei soggetti al loro contesto di vita, evidenziando come riescano a sfruttare le proprie potenzialità nel contesto di vita quotidiana. Lo strumento utilizzato sono le scale Vineland. 45

46 Il linguaggio: essendo il linguaggio un conosciuto elemento di criticità dei soggetti con RSTS, si è cercato di indagarlo più approfonditamente; si sono quindi evidenziate diverse sotto aree, e per ognuna sono stati usati diversi strumenti di valutazione: Linguaggio interno (comprensione di parole): Peabody, Mac Arthur, TVL Comprensione morfosintattica: TVL, Rustioni, TCGB, TROG 2 Linguaggio espressivo: Boston Naming Test, TVL, Mac Arthur. L'attenzione: essendo questa un'altra area problematica riportata dalla letteratura, si è deciso di valutarla in maniera più specifica e dettagliata. Un disturbo dell'attenzione, infatti, inficia la performance in tutte le aree di funzionamento dei soggetti. Gli strumenti utilizzati sono il Test delle Campanelle e le CBCL. I comportamenti problematici: nel cercare di definire il funzionamento globale di questi soggetti, si sono indagate le aree più problematiche, in modo da individuare le strategie di intervento più appropriate. Lo stress genitoriale: considerando che un alto livello di stress genitoriale potrebbe portare ad un cattivo funzionamento dell'intero contesto familiare, si è scelto di indagarlo per evidenziare le aree di maggiore criticità, in modo da pianificare un intervento che prenda in considerazione anche i bisogni delle famiglie. Lo strumento utilizzato è stato il PSI. La comunicazione e il funzionamento sociale: nonostante la maggior parte dei soggetti con RSTS sia socievole e di buon carattere, alcuni mostrano dei comportamenti appartenenti allo spettro autistico. Per questo si è scelto di indagare più approfonditamente gli aspetti del funzionamento sociale e della comunicazione. Lo strumento utilizzato è stato l'scq. 46

47 Prospetto riassuntivo del protocollo di valutazione clinica Livello cognitivo e di sviluppo Linguaggio Comportament o ed attenzione Stress genitoriale Griffiths' TVL Campanelle PSI SCQ Leiter -R Rustioni CBCL Vineland TCGB Scale Conners Peabody TROG 2 Boston Mac Arthur Funzionamento sociale 47

48 Valutazione del livello cognitivo e di sviluppo Scale Griffiths' Le scale Griffiths' (Griffiths, 2006) misurano lo sviluppo dei bambini dalla nascita agli 8 anni di età, e forniscono una valutazione globale del livello di sviluppo. Dagli 0 ai 2 anni vengono valutate 5 sottoscale: Locomotoria Questa scala permette di valutare le abilità grosso-motorie come ad esempio le abilità di mantenersi in equilibrio e di coordinare e controllare i movimenti. Personale-sociale Questa scala permette la valutazione delle abilità del bambino in attività di vita quotidiana, il suo livello di autonomia e la sua capacità di interagire con altri bambini. Udito e linguaggio Attraverso questa sottoscala l esaminatore è in grado di valutare il linguaggio ricettivo ed espressivo del bambino. Viene richiesto di ripetere una semplice frase, di definire degli oggetti in base all'uso e di denominarne altri. Coordinazione occhio-mano Permette l analisi delle abilità motorie fini del bambino, la sua destrezza manuale e le sue capacità di controllo visivo. Viene richiesto di copiare alcune forme e di effettuare semplici costruzioni con dei cubi. Performance Questa sottoscala permette di valutare le abilità visuo-spaziali del bambino, incluse la rapidità di esecuzione e la precisione con cui esegue il compito. Viene richiesto di inserire alcuni oggetti dentro le forme apposite o di costruire con i cubi oggetti più complessi. 48

49 Dai 3 anni in poi si aggiunge anche una sesta scala Ragionamento pratico. Serve per valutare la capacità del bambino nella risoluzione di problemi pratici, nell affrontare problematiche di tipo morale e logico-sequenziale e la sua comprensione di concetti matematici di base. Gli items sono presentati in ordine crescente, e la somministrazione dura circa 30 minuti. Per ogni scala il test fornisce sia una valutazione standardizzata che un'età corrispondente; fornisce inoltre anche un quoziente di sviluppo generale. 49

50 Scala Leiter R La scala cognitiva Leiter (Leiter, 1997) è un test non verbale per soggetti con età compresa tra i 2 e 21 anni; è quindi particolarmente adatta per bambini ed adolescenti con ritardo cognitivo e con disturbi verbali. Valuta il QI dei soggetti, ed in particolare pone l'accento sull'intelligenza fluida. Il test è formato da due sottoscale: Visualizzazione e Ragionamento (VR), e Attenzione e Memoria (AM); ogni sottoscala è a sua volta formata da 10 subtest. Sono inoltre presenti quattro scale indirette (per l'esaminatore, per il genitore, di autovalutazione e per l'insegnante), che permettono un'osservazione multidimensionale del comportamento del soggetto. Visualizzazione e Ragionamento (VR) La batteria VR valuta l'intelligenza globale, ed offre la possibilità di ottenere due punteggi di QI: uno breve (25 minuti per la misurazione) e uno completo (40 Minuti). Le sottoscale sono: Figure Ground - FG: identificazione di figure mascherate all'interno di un disegno più complesso; Design analogies - DA: analogie classiche; Form completion - FC: completare un oggetto partendo da un insieme di forme frammentate Matching - M: discriminazione ed abbinamento di stimoli visivi; Sequential order - SO: progressioni logiche di figure; Repeated patterns - RP: riconoscere e completare delle sequenze di figure; Picture context - PC: abilità di riconoscere una figura che è stato rimosso da un'immagine più grande. Classification - C: classificazione di oggetti; Paper folding - PF: abilità di ripiegare mentalmente un oggetto; Figure rotation - FR: rotazione mentale di un oggetto. Attenzione e Memoria (AM) 50

51 La batteria AM permette di discriminare soggetti affetti da disturbi di iperattività e da deficit di attenzione (ADHD), da disturbi dell'apprendimento (DSA) o da altri deficit di carattere neuropsicologico. Le sottoscale sono: Associated pairs - AP: abilità di ricordare associazioni significative; Immediate recognition - IR: abilità di discriminare tra oggetti presenti e assenti; Forward memory - FM: abilità di ricordare una sequenza di immagini; Attention sustained - AS: capacità di mantenere a lungo l'attenzione; Reverse memory - RM: abilità di ricordare una sequenza di immagini nell'ordine inverso da quello presentato; Visual coding - VC: versione non verbale del classico compito del cifrario di simboli; Spatial memory - SM: memoria spaziale; Delayed pairs - DP: abilità di ricordare gli oggetti ripresentando la sottoscala AP; Delayed recognition - DR: abilità di riconoscere gli oggetti ripresentando la sottoscala IR; Attention divided - AD: attenzione sostenuta in situazioni in cui è chiesto di dividere l'attenzione. 51

52 Scale Vineland Le Vineland Adaptive Behavior Scales (Sparrow, 1984) valutano l'adattamento, l'autonomia e la responsabilità sociale. Sono una scala indiretta, applicabile sia a soggetti normodotati che a soggetti con disabilità cognitiva. Devono essere compilate da persone che conoscono in modo approfondito il soggetto da valutare e si possono somministrare da 0 a 18 anni e 11 mesi. Le scale misurano 4 dimensioni e a loro volta sono divise in sottoscale: Comunicazione - Ricezione - Espressione - Scrittura Abilità quotidiane - Personali - Domestiche - Comunitarie Socializzazione - Relazioni interpersonali - Gioco e tempo libero - Regole sociali Abilità motorie - Fini - Grossolane Ogni subscala, a sua volta, è divisa in cluster. Esistono 3 versioni di queste scale, e la versione completa (utilizzata in questo protocollo) è formata da 540 items. Le risposte si riferiscono a quello che il soggetto fa abitualmente: durante lo scoring se ci si riferisce ad un'azione abituale vengono assegnati 2 punti, se ci riferisce ad azioni compiute qualche volta e con parziale successo 1 punto e se non vengono eseguite 0 punti. Il punto di partenza del test viene determinato dall'età, e la soglia base si definisce dopo 2 cluster consecutivi di items a punteggio 2. A tutti gli items al di sotto di questa 52

53 soglia viene assegnato punteggio 2. Il test fornisce un QI ed un Quoziente di Adattamento, sia globali che riferiti alle singole sottoscale, evidenziando i punti di forza e di debolezza del soggetto nelle specifiche aree del comportamento adattivo. Oltre a questi dati, inoltre, si possono ricavare anche un'età mentale generale e delle età equivalenti per ogni sottoscala. E' previsto l'uso di 2 differenti tabelle di punteggi normativi: una riferita ad una popolazione di soggetti normodotati, l'altra ad una di soggetti con disabilità cognitiva di almeno 6 anni di età. 53

54 Valutazione del linguaggio TVL Il Test di Valutazione del Linguaggio (TVL, Cianchetti, Fanciello, 1997) permette una valutazione globale delle varie componenti del linguaggio, evidenziando eventuali ritardi nel suo sviluppo. I punteggi ottenuti vengono poi confrontati con i dati normativi, suddivisi per età. E' somministrabile dai 2 anni e 6 mesi fino ai 6 anni, ed è composto da 4 scale: Comprensione Questa parte comprende due gruppi di items: uno rivolto alla conoscenza lessicale (comprende parti del corpo, oggetti, colori, figure, aggettivi e semplici azioni), l'altro arricchito da elementi morfo sintattici (comprende azioni più complesse e frasi con concetti spaziali e temporali). Durante la somministrazione vengono proposte delle tavole e il soggetto deve indicare, scegliendo tra 4 figure, la parola detta dall'esaminatore. Ripetizione di frasi Questa parte consiste nella ripetizione di frasi con un numero sempre crescente di sillabe Denominazione In questa parte è costruita in maniera simile a quella della comprensione, ma al soggetto viene chiesto di denominare le figure indicate dall'esaminatore. Produzione spontanea In questa parte il soggetto viene invitato a descrivere delle sequenze di immagini e a ripetere una storia. Durante la produzione vengono valutate la correttezza (sia fonologica che morfo sintattica) delle parole, la costruzione del periodo (appropriatezza dei collegamenti ed uso delle subordinate), la lunghezza media dell'enunciato (LME) e lo stile utilizzato. 54

55 Rustioni Prove di valutazione della comprensione linguistica Il test (Rustioni, Lancaster, 1994) valuta la comprensione verbale dei soggetti. E' somministrabile dai 3 agli 8 anni, ed è composto da 78 tavole, divise in 6 protocolli differenziati per le diverse fasce d'età. Ogni tavola contiene 4 figure, e il bambino deve indicare l'immagine descritta dall'esaminatore, distinguendola dai distrattori. Tutti i protocolli sono diversi, ed ognuno contiene diverse categorie sintattiche. Il test permette di ottenere il profilo di un bambino in relazione alla sua età di comprensione linguistica, assegnandolo a 7 diverse classi di merito: insufficiente scarso medio basso medio medio alto buono molto buono Le strutture grammaticali esaminate sono le seguenti: Congiunzioni coordinanti (e/o) Riflessiva Reversibile/Ordine sintattico (soggetto-oggetto scambiabili) Negativa Passiva Relativa Doppia negazione Temporale (dopo) Temporale (mentre) Causale interrogativa (perché) Finale interrogativa (perché) Condizionale (se) 55

56 Avversativa (invece) Avversativa (ma) Eccentuativa (tranne) Aggettivi (concordanza con il nome) Verbi (presente singolare e plurale, passato e futuro) Preposizioni semplici ed articolate Gli items sono disposti in ordine di difficoltà crescente, ed è possibile proporli sia in progressione ascendente (andando verso il protocollo successivo) che discendente (tornando verso il protocollo precedente). I punteggi vengono poi confrontati con i dati normativi, in modo da verificare se l'età di comprensione del bambino, sia adeguata, superiore o inferiore rispetto a quella cronologica. 56

57 TCGB Test di comprensione grammaticale per bambini Il test (Chilosi, Cipriani, 1995) valuta la comprensione grammaticale dei soggetti. E' somministrabile da 3 anni e 6 mesi fino ad 8 anni, ed è costruito in modo analogo al test Rustioni: sono presenti 76 tavole, ognuna con un'immagine bersaglio e 3 distrattori. Anche in questo caso il compito del bambino è quello di indicare la figura descritta dall'esaminatore. Le strutture grammaticali esaminate sono le seguenti: Locative (14 item): includono elemento locativi topologici (sotto/sopra; giù/su; dentro/fuori; vicino/lontano) ed elementi locativi proiettivi (davanti/dietro; da-a, tra). Es. il cane corre dalla casa all albero Flessionali (16 item): includono flessioni nominali, (plurale/singolare; maschile/femminile) e verbali (plurale/singolare; presente/passato/futuro). Es. Il bambino fa il bagno Attive affermative (10 item): includono frasi soggetto verbo e soggetto verbo oggetto. Es. il bambino spinge la bambina Attive negative (6 item): sono analoghe alle attive affermative, ma contengono una negazione. Es. il bambino non spinge la bambina Passive affermative (10 item): contengono verbi al passivo. Es. la macchina è lavata dal bambino Passive negative (6 item): contengono sia verbi al passivo che negazioni. Es. il cane non è rincorso dal gatto Relative (8 item): includono frasi con subordinata relativa. Es. il bambino che è sul tavolo mangia la marmellata Dative (6 item): comprendono farsi con subordinata dativa. Es. il babbo porta le sigarette al bambino A differenza del test Rustioni, il TCGB calcola un punteggio di errore, che viene poi confrontato con i dati normativi. Il test fornisce quindi una valutazione quantitativa invece che qualitativa. 57

58 Peabody Test di vocabolario recettivo Il test (Peabody, Dunn 1981) valuta il lessico verbale recettivo. Può essere somministrato da 2 anni e 6 mesi fino ai 40 anni. E' composto da 175 tavole, dove il bambino deve indicare, scegliendo fra 4 figure, la parola bersaglio detta dall'esaminatore. Gli items sono divisi in gruppi di 8 e rappresentano parole tratte dal vocabolario; ogni gruppo è disposto in ordine crescente. Il punto di partenza per la somministrazione è definito in base all'età, e quando il soggetto indica correttamente 8 items di seguito si costituisce il livello baseline. Il livello soffitto si raggiunge invece quando il soggetto sbaglia 6 items in un singolo gruppo. I risultati sono poi confrontati con i dati normativi e il test fornisce sia un QI verbale che un'età linguistica. 58

59 TROG 2 Test for reception of grammar Il Trog-2 (Bishop, 2003) è una prova di comprensione grammaticale somministrabile dai 4 anni in avanti. Il test valuta la comprensione dei contrasti grammaticali causati da suffissi errati, parole funzionali inadeguate e scorretto ordine delle parole. Al soggetto viene presentato un cartoncino con 4 immagini, sul quale deve indicare quanto dice l'esaminatore. Per ciascun contrasto grammaticale c'è un blocco di 4 item, che si ritiene superato con successo se tutti e 4 gli item sono completati correttamente. I contrasti sono i seguenti: A - Due elementi - La pecora sta correndo B - Negativo - L'uomo non è seduto C - In e su invertibili - La tazza è nella scatola D - Tre elementi - La ragazza spinge la scatola E - SVO (sogg./verbo/ogg.) invertibili - Il gatto sta guardando il ragazzo F - Quattro elementi - Il cavallo vede la tazza e il libro G - Proposizione relativa soggetto - L'uomo che sta mangiando guarda il gatto H - Non solo X ma anche Y - La matita non è solo lunga ma anche rossa I - Sopra e sotto invertibili - Il fiore è sopra l'anatra J - Comparativo/assoluto - L'anatra è più grande della palla K - Passivo invertibile - La mucca è inseguita dalla ragazza L - Anafora assente - L'uomo sta guardando il cavallo e sta correndo M - Genere e numero del pronome - Essi lo stanno portando N - Congiunzione pronominale - L'uomo vede che il ragazzo lo sta indicando O - Né questo/ né quello - La ragazza non sta né indicando né correndo P - X ma non Y - La tazza, ma non la forchetta, è rossa Q - Proposizione principale post-posta - L'elefante che spinge il ragazzo è grande R - Singolare/plurale - Le mucche sono sotto l'albero S - Proposizione relativa oggetto - La ragazza insegue il cane che sta saltando 59

60 T - Frase racchiusa al centro - La pecora, che la ragazza guarda, sta correndo I blocchi sono disposti con difficoltà crescente e la prova è interrotta quando si falliscono 5 blocchi consecutivi. I risultati vengono poi confrontati con i dati normativi; il test consente di effettuare sia una valutazione sia di tipo quantitativo che una di tipo qualitativo, in quanto consente di valutare se il soggetto ha un disturbo generalizzato nella comprensione o se sono compromesse solo alcune aree specifiche. 60

61 Boston Naming Test Il Boston naming test (Kaplan, 1983) valuta il linguaggio espressivo. Il materiale è costituito da 60 tavole (15 nella versione breve) ognuna rappresentante un diverso oggetto, che i soggetti devono denominare. Di fronte alla mancanza di risposte allo sperimentatore è concesso fornire prima un indizio semantico e poi anche un indizio fonetico. Oltre al numero di risposte corrette, il test valuta anche la tipologia degli errori, fornendo quindi sia una valutazione quantitativa che una qualitativa. Tipi di errori: Semantici: generalizzazioni e sostituzioni di parole con altre semanticamente relate (Es: ippopotamo per rinoceronte ). Fonologici: il bambino riferisce una parola fonologicamente simile a quella target (Es: captus per cactus ). Visivi: viene fornita una parola riferita a un oggetto percettivamente simile al target, ma non semanticamente relato (Es: sgabello per cavalletto ). Circumlocuzioni: viene fornita la descrizione dell'oggetto presentato (Es: serve per sentire il cuore per stetoscopio ). Neologismi: il bambino riferisce una parola di sua ideazione che può essere il frutto della fusione di due diverse parole (Es: biforchetta per molle ). Extra target: il bambino denomina un oggetto presente nella figura che però non è il target (Es: maniglia per battente ). Altro: se la risposta fornita non è relata né semanticamente, né fonologicamente, né visivamente a quella target (Es: mattone per armonica ). 61

62 Mc Arthur Primo Vocabolario del Bambino Il test è un adattamento in Italiano (Caselli, Casadio, 1995) del MacArthur Bates Communicative Development Inventory (Fenson et al. 1993) ed esiste in due versioni: una forma completa ed una forma breve. E' un questionario indiretto, compilato dai genitori, che valuta sia la comprensione che la produzione linguistica del bambino. E' somministrabile dai 18 ai 36 mesi. Il questionario è suddiviso in due schede, a loro volta suddivise in diverse parti; ogni parte, infine, è divisa in sezioni. Ai genitori viene chiesto di segnare su delle liste sia le parole emesse che quelle comprese dal bambino, includendo ove è possibile degli esempi. Gesti e Parole: Questa scheda è rivolta ai bambini dagli 8 ai 17 mesi, ed è volta ad analizzare la comprensione del linguaggio parlato, a fare una raccolta del lessico attivo e passivo e ad analizzare la comunicazione non verbale. Parte 1: Comprensione globale: valuta la comprensione del linguaggio da parte del bambino. E' formata dalle seguenti sezioni: A) Primi segnali di comprensione B) Comprensione di frasi Parte 2: Lessico vocale: valuta la comprensione e la produzione lessicale su un elenco di 408 parole. C) Prime parole (imita i suoni che sente e denomina ciò che vede) D) Lista di parole Parte 3: Azioni e gesti: valuta la comunicazione non verbale attraverso una lista di 63 gesti. A) Primi gesti comunicativi: gesti deittici (mostrare, dare, richiedere, indicare) e gesti convenzionali (ad es. fa sì con la testa) B) Giochi e routines (ad es. batte le mani) C) Azioni con oggetti (ad es. lancia la palla) D) Imitazione dei genitori (ad es. mette a letto un pupazzo). E) Imitazione delle azioni dell adulto (ad es. scrive con una penna) F) Gioco simbolico (ad es. usa un bastoncino come fosse un cucchiaio) 62

63 Parole e Frasi. Questa scheda è rivolta a bambini di età compresa fra i 18 e i 36 mesi. Permette di analizzare la produzione linguistica, la capacità di usare la grammatica e l'utilizzo della frase da parte del bambino. E' divisa in 3 parti: Parte 1: Lista di vocabolario: comprende una lista di vocabolario di 670 parole distribuite in 23 categorie (di cui 16 sono costituite da parole di contenuto), inoltre comprende 6 domande relative alla frequenza con cui il bambino comprende o si riferisce ad oggetti ed eventi del passato, del futuro o non presenti nell immediato contesto. Parte 2: Uso della grammatica: indaga la capacità di usare aspetti di morfologia legata: 1) Singolare e plurale dei nomi 2) Flessioni di genere e di numero degli aggettivi 3) Coniugazione verbale nelle persone singolari e plurali Parte 3: Creazione di frasi complesse: è a sua volta divisa in 3 sezioni A) Complessità: sono riportati 37 esempi in cui ogni frase è rappresentata in due versioni: 1) senza funtori (stile telegrafico) e/o priva di predicato e/o di un argomento necessario (frase incompleta) 2) completa dal punto di vista morfosintattico B) Modo di esprimersi: sono riportati 12 esempi in cui ogni frase è rappresentata in due versioni al fine di indagare l eventuale uso dei pronomi, dei nomi comuni e di quelli propri. Entrambe le schede forniscono sia una valutazione quantitativa (punteggi con media e deviazione standard) che una qualitativa (tipologia e caratteristica del lessico e dei gesti). Esaminando i risultati delle liste di vocabolario, inoltre, è possibile determinare sia età di sviluppo che quoziente lessicali. 63

64 Valutazione del comportamento e dell'attenzione Test delle campanelle Il Test delle campanelle (Biancardi e Stoppa 1997) valuta l'attenzione visiva, fornendone una misurazione sia qualitativa che quantitativa. Può essere somministrato dai 4 agli 8 anni. Al soggetto vengono presentati uno alla volta 4 fogli che contengono, oltre a 35 campanelle, anche altre figure rappresentanti oggetti animati e inanimati ( es. case, alberi, cavalli, pesci ecc. ) che fungono da distrattori. Le campanelle sono distribuite in ugual numero su 7 colonne, mentre i distrattori sono 40. Il soggetto deve segnare con un tratto di penna tutte le campanelle più rapidamente possibile. Il tempo a disposizione è di 2 minuti per foglio: la rilevazione del numero di campanelle barrate viene fatta ogni 30 secondi e annotata sul foglio di risposta. Se il soggetto interrompe la ricerca prima di aver individuato tutte le campanelle, l esaminatore lo esorta a proseguire. La valutazione viene fatta contando sia il numero di omissioni (accuratazza) che il tempo impiegato (rapidità). Una scarsa accuratezza o una eccessiva rapidità denotano un deficit dell'attenzione. I risultati ottenuti vengono paragonati ai dati normativi. La strategia di ricerca (casuale o organizzata) consente inoltre una valutazione qualitativa. 64

65 CBCL Il questionario Child Behavior CheckList (Achenbach, 1981) è un test indiretto che descrive il repertorio comportamentale ed emotivo del bambino attraverso i resoconti forniti da genitori, insegnanti o compagni. Esistono 2 forme del test: una che va da 1 anno e 6 mesi fino a 5 anni ed un'altra che va dai 6 ai 18 anni. Il test valuta un ampio spettro di caratteristiche dell età evolutiva, sia in riferimento alle competenze e al coinvolgimento nelle attività che in relazione alla presenza di problematiche emotive e comportamentali Lo strumento è suddiviso in 8 scale sindromiche si compongono di circa 100 item ciascuna. Le scale sono: 1) Ansia e depressione: valuta la presenza di sintomi di tipo depressivo come ad es. tristezza, nervosismo, solitudine, bassa autostima, sensazione di non essere amati, ecc. 2) Ritiro e depressione: valuta la chiusura sociale, la tendenza ad isolarsi, la timidezza e la riservatezza. 3) Lamentele Somatiche: valuta la tendenza ad esprimere ansia e preoccupazione attraverso disturbi fisici come ad es. nausea, mal di stomaco, mal di testa, ecc. 4) Problemi sociali: valuta la difficoltà nelle relazioni con i coetanei, come ad es. l essere presi in giro e il non andare d accordo con i pari. 5) Problemi di pensiero: valuta la presenza di pensieri e percezioni che non trovano riscontro nella realtà. 6) Problemi di attenzione: valuta la difficoltà a mantenere la concentrazione e la tendenza a comportamenti iperattivi, quali impulsività, nervosismo e irrequietezza motoria. 7) Comportamento di trasgressione delle regole: valuta la tendenza ad assumere comportamenti di tipo delinquenziale quali rubare, mentire, appiccare fuochi e far uso di alcool o droghe. 8) Comportamenti aggressivi: valuta la presenza di comportamenti aggressivi, provocatori e distruttivi nei confronti di persone o cose. 65

66 E possibile inoltre valutare il comportamento attraverso altre 3 scale di carattere generale: 1) Internalizzazione: che comprende le scale ansia/depressione; ritiro/depressione e lamentele somatiche 2) Esternalizzazione: che comprende comportamenti di trasgressione alle regole; comportamento aggressivo. 3) Scala Totale dei Problemi che comprende tutti gli item che compongono le diverse scale Infine è possibile valutare il comportamento anche attraverso sei scale che si basano sulla classificazione del DSM IV: 1) Problemi affettivi: distimia e depressione maggiore 2) Problemi d ansia: ansia generalizzata, ansia di separazione e fobie 3) Problemi somatici: somatizzazioni e disturbi somatoformi 4) Problemi di attenzione e iperattività 5) Problemi oppositivi-provocatori 6) Problemi della condotta I risultati sono standardizzati in punti T e percentili, e permettono di ottenere un profilo globale delle competenze del bambino, delle scale sindromiche, delle scale e generali e delle scale basate sul DSM. 66

67 Scale Conners Le Scale Conners (Conners, 1997) sono un questionario indiretto, rivolto a soggetti che vanno dai 3 ai 17 anni, che permette una valutazione complessiva dei comportamenti problematici presenti in età evolutiva. Esistono tre versioni che possono essere compilate dai genitori (CPRS-R), dagli insegnanti (CTRS-R) e un questionario self-report per adolescenti dai 12 ai 17 anni (YSR-R). Le sottoscale esaminate dal test sono le seguenti: Oppositività: punteggi alti in questa sottoscala rilevano una propensione a violare le regole, ad avere problemi con l autorità e ad infastidirsi facilmente. Disturbi cognitivi: punteggi alti in questa sottoscala possono essere associati ad un apprendimento più lento, problemi organizzativi, difficoltà a portare a termine i compiti e problemi di concentrazione. Iperattività-Impulsività: punteggi alti in questa sottoscala sono associati a difficoltà a restare seduto o a dedicarsi allo stesso compito a lungo, irrequietezza e impulsività Ansia-Timidezza: punteggi alti in questa sottoscala si associano a preoccupazioni e paure maggiori rispetto ai coetanei, ad una più elevata emotività e sensibilità alle critiche, ansia in situazioni poco familiari, timidezza e riservatezza. Perfezionismo: punteggi alti in questa sottoscala si associano alla tendenza a prefissarsi obiettivi molto alti, ad essere pignoli sul modo di fare le cose, ad avere un atteggiamento ossessivo nei confronti del lavoro Problemi sociali: punteggi alti in questa sottoscala sono legati all'idea di avere pochi amici, ad una scarsa auto-stima e fiducia in se stessi, al sentirsi emotivamente distanti dai coetanei 67

68 Tratti psicosomatici: punteggi alti in questa sottoscala segnalano una tendenza a riferire dolore e malessere più frequentemente dei coetanei Indice ADHD: consente di individuare i bambini/gli adolescenti a"rischio" di ADHD CGI Irrequietezza-Impulsività; punteggi alti in questa sottoscala indicano irrequietezza, impulsività e mancanza di attenzione Instabilità emotiva: un punteggio elevato a questa sottoscala indica un numero di risposte/comportamenti emotivi (pianto, rabbia ecc.) superiore alla norma CGI Totale: il punteggio CGI rispecchia un comportamento problematico generale. Un punteggio elevato tende ad indicare un problema di iperattività, ma è spesso associato anche ad altre aree problematiche DSM-IV Disattenzione: un punteggio elevato indica una corrispondenza superiore alla media con i criteri diagnostici del DSM-IV per ADHD del tipo Disattenzione M - DSM-IV Iperattività-Impulsività: un punteggio elevato indica una corrispondenza superiore alla media con i criteri diagnostici del DSM-IV per ADHD del tipo Iperattività-Impulsività N - DSM-IV Totale: un punteggio elevato indica una corrispondenza superiore alla media con i criteri diagnostici del DSM-IV per ADHD del tipo combinato con Disattenzione/Iperattività-Impulsività Il test percentili consente la standardizzazione dei punteggi, fornendo punti T e ranghi 68

69 Valutazione dello stress genitoriale PSI Il Parenting Stress Index (Abidin, 1995, ed. Italiana a cura di Guarino et. Al, 2008) è un test indiretto rivolto ai genitori, che indaga in che modo i genitori di bambini difficili vivono il loro ruolo. Lo strumento si basa sull'assunto che lo stress che un genitore sperimenta è frutto congiunto di determinate caratteristiche del bambino, del genitore stesso e di una serie di situazioni legate al ruolo genitoriale. Il PSI indaga tre principali categorie di fattori stressanti, riconducibili alle caratteristiche del bambino, a quelle del genitore e ad eventi situazionali-demografici. Il test è composto da 36 item, divisi in tre sottoscale: 1) Distress genitoriale (PD): 12 item. Definisce il livello di distress che un genitore sta sperimentando nel suo specifico ruolo di genitore a causa di fattori personali, indipendenti dal bambino: percezione della propria competenza genitoriale non adeguata stress associati alle restrizioni poste su altri ruoli vitali conflitto con l altro genitore del bambino mancanza di supporto sociale Punteggi elevati nella scala Distress genitoriale possono dare evidenza di una difficoltà del genitore causata da fattori personali e non legati alla relazione, specialmente se si hanno punteggi normali nella sottoscala Bambino difficile. 2) Interazione disfunzionale genitore-bambino (P-CDI): 12 item. Analizza la relazione col figlio percepita dal genitore come difficile: percezione del figlio come non rispondente alle proprie aspettative interazioni non gratificantil 69

70 proietta questi sentimenti sul bambino avvertendolo come un elemento negativo nella propria vita. si considera respinto, sfruttato e estraneo al bambino. Punteggi elevati nella scala Interazione disfunzionale genitore-bambino può essere indice del fatto che il genitore si percepisce come respinto e deluso dal figlio e che il legame sia minacciato. In questo caso bisogna porre particolare attenzione: se il punteggio supera il 95% percentile si parla di abuso potenziale e possibile maltrattamento. 3) Bambino difficile (DC): 12 item. Analizza alcune caratteristiche del comportamento del bambino e la percezione che il genitore ha di avere un bambino difficile: Temperamento del bambino o comportamenti richiestivi e di disobbedienza Punteggi elevati nella sottoscala Bambino difficile sono indicatori della necessità da un alto di una consultazione psicologica del bambino e dall altro di una serie di interventi educativi per i genitori sulle strategie di gestione del bambino. Punteggi elevati nel livello di stress totale (calcolato sommando i punteggi delle 3 sottoscale) sono indice della presenza di uno stress clinicamente significativo. È infine presente una scale di Risposta difensiva, che valuta il grado con cui il soggetto risponde al questionario con la tendenza a dare una più favorevole immagine di sé, minimizzando le indicazioni relative a problemi o stress nella relazione genitore-bambino. Il test fornisce dei dati normativi rispetto alla popolazione di riferimento, fornendo media e deviazione standard per ogni sottoscala; fornisce inoltre anche dei valori percentili. I punteggi ottenuti si considerano normali se i valori sono compresi tra il 15 e l 80 percentile, mentre sono considerati patologici se superiori all 85 percentile. 70

71 Valutazione della comunicazione e del funzionamento sociale SCQ Il Social Communication Questionnaire, (Rutter et. Al, 2007), precedentemente conosciuto come il questionario di screening per l'autismo (ASQ), valuta le capacità di comunicazione e il funzionamento sociale. Può essere somministrato a partire da un'età mentale di 2 anni, ed è costruito per valutare soggetti con disturbi dello spettro autistico. E' un questionario indiretto, compilabile dai genitori, ed è disponibile in due forme: arco di vita ed ultimi 3 mesi. Ogni forma è composta da 40 domande dicotomiche (si/no). Arco di vita Questa forma si riferisce all'intera storia di sviluppo del soggetto. La maggior parte degli item riguarda comportamenti messi in atto in qualsiasi periodo di vita del bambino, oppure costanti. Fornisce un punteggio di cut-off che individua sia i soggetti che hanno probabilità di essere affetti da DSA, sia coloro che necessitano di valutazioni più approfondite per i disturbi dello spettro autistico. Possono essere inoltre ottenuti sottopunteggi corrispondenti ai domini di base della più ampia ADI-R (Autism Diagnostic Observation Schedule): Anomalie qualitative nell'interazione sociale reciproca; Anomalie qualitative nella comunicazione; Modelli di comportamento ristretti, ripetitivi e stereotipati. Ultimi tre mesi È la forma da utilizzare per rilevare cambiamenti nel tempo di soggetti già diagnosticati come autistici. Si compila facendo riferimento al comportamento del soggetto negli ultimi tre mesi e fornisce risultati utili per la comprensione delle esperienze di vita giornaliere e per la valutazione del trattamento e dei progetti educativi. 71

72 6) CARATTERISTICHE DEL CAMPIONE E PROCEDURE Lo studio in oggetto esamina un campione di 10 soggetti Italiani, 6 maschi e 4 femmine, con diagnosi di RSTS. Trattandosi di uno studio su soggetti con malattia rara, il campione in oggetto è inevitabilmente ridotto e poco omogeneo: i soggetti hanno un'età che variabile tra i 3 anni e 3 mesi e i 14 anni e 2 mesi, i luoghi di nascita sono distribuiti su tutto il territorio nazionale e le condizioni socio economiche delle famiglie sono eterogenee. Per quanto riguarda i geni individuati, il campione in esame si discosta lievemente dai dati normativi, pur non disconfermandone la tendenza: su 10 soggetti esaminati, 7 presentano una mutazione CREBBP (70%) e nessuno una mutazione EP300; nei rimanenti soggetti non è stato possibile identificare chiaramente un gene interessato. Soggetto Genere Età Cronologica Mutazioni Professione Madre A.D. m 100 Crebbp Ottico R.A. m 51 Crebbp Artista M.C. f 114 Crebbp con mutazione frameshift Operaia S.A. f 73 Crebbp con splicing Dipendente privato T.L. m 170 Esame per Crebbp negativo Impiegata vendite B.C. m 69 Crebbp con variante anomala Commessa B.D: m 39 Crebbp con alterazione esone 31 Veterinaria U.D. f 54 Non individuata Impiegata P.E. f 183 Delezione completa Crebbp Casalinga C.T. m 69 Non individuata Casalinga Tutti i soggetti sono stati valutati individualmente presso la UONPIA del Policlinico di Milano. Le valutazioni si svolgevano in un ambiente tranquillo, ed erano distribuite lungo l'arco di una mattinata, con pause calibrate sulle potenzialità e sul grado di stanchezza del soggetto; erano presenti uno psicologo, un tirocinante ed un tesista. 72

73 7) RISULTATI Sviluppo cognitivo ed adattivo Analizzando i dati si riscontra un ritardo generalizzato: i punteggi tutti i pazienti mostrano sia un'età di sviluppo che di funzionamento adattivo inferiori all'età cronologica (media dell'età cronologica: 92,2 mesi; media dell'età di sviluppo: 34,2; media dell' età di funzionamento adattivo: 36,9 mesi). Il QI medio è di 62,4 e il punteggio di ragionamento fluido è di 67,4. Statistiche descrittive N Minimo Massimo Media Deviazione std. Età 10 39,00 183,00 92, ,73887 QI 10 38,00 102,00 62, ,06181 Rag. Fluido 10 48,00 110,00 67, ,06181 Età di sviluppo 7 18,00 63,00 34, ,58517 Età di funz. adatt ,00 69,00 36, ,38733 Di seguito sono inseriti i punteggi disposti in ordine crescente secondo l'età cronologica. Si evidenzia il divario sempre maggiore tra età di sviluppo ed età cronologica. 73

74 Confronto tra età Età in mesi Soggetto Età cronologica Età di sviluppo Età di adattamento Correlando le tre variabili si notano una forte correlazione positiva (r = 0,930, p < 0,01) tra età cronologica ed età di sviluppo, e una correlazione negativa (r = -0,754, p < 0.05) tra età cronologica e QI. Anche tra età cronologica e quoziente di ragionamento fluido c'è una più debole correlazione negativa, che però non è significativa (r = -0,541 p = 0,1606, > 0,05). Se da quest'ultima correlazione vengono rimossi gli effetti della variabile QI non emerge più alcuna correlazione (r = 0,373, p = 0,323, > 0.05) Correlazioni Età QI Rag. Fluido Età di sviluppo Età di funz. adatt. Età Correlazione di Pearson 1 -,754 * -,541,125,930 ** Sig. (2-code),012,106,789,000 N QI Correlazione di Pearson -,754 * 1,875 **,389 -,620 Sig. (2-code),012,001,388,056 N Rag. Fluido Correlazione di Pearson -,541,875 ** 1,099 -,484 Sig. (2-code),106,001,832,156 N Età di sviluppo Correlazione di Pearson,125,389,099 1,631 Sig. (2-code),789,388,832,129 N

75 Età di funz. adatt. Correlazione di Pearson,930 ** -,620 -,484,631 1 Sig. (2-code),000,056,156,129 N *. La correlazione è significativa al livello 0,05 (2-code). **. La correlazione è significativa al livello 0,01 (2-code). Correlazioni Variabili di controllo Età Cronologica QI Ragionamento fluido QI Età Cronologica Correlazione 1,000,373 Significatività (a due code).,323 df 0 7 QI Ragionamento fluido Correlazione,373 1,000 Significatività (a due code),323. df 7 0 Avendo trovato una così forte correlazione tra età cronologica ed età di funzionamento adattivo, è stata effettuata una regressione lineare, al fine di determinare l'entità dell'aumento dell'età di funzionamento adattivo in funzione dell'età cronologica. Riepilogo del modello b Modello R R-quadrato R-quadrato corretto Deviazione standard Errore della stima 1,930 a,864,847 6,40712 a. Predittori: (Costante), Età Cronologica b. Variabile dipendente: Età Mentale Anova a Modello Somma dei quadrati df Media dei quadrati F Sig. 1 Regressione 2088, ,490 50,875,000 b Residuo 328, ,051 Totale 2416,900 9 a. Variabile dipendente: Età Mentale b. Predittori: (Costante), Età Cronologica 75

76 Coefficienti a Coefficienti non standardizzati Coefficienti standardizzati Intervallo di confidenza 95,0% per B Modello B Deviazione standard Errore Beta t Sig. Limite inferiore Limite superiore 1 (Costante) 8,662 4,447 1,948,087-1,593 18,918 Età Cronologica,306,043,930 7,133,000,207,405 a. Variabile dipendente: Età Mentale Statistiche dei residui a Minimo Massimo Media Deviazione standard Variabile N Valore atteso 20, , , , Residuo -6, ,98031, , Deviazione standard Valore -1,070 1,826,000 1, atteso Deviazione standard Residuo -1,047 1,402,000, a. Variabile dipendente: Età Mentale Sulla base di questi dati si è provato a costruire una tabella per determinare l'età di funzionamento adattivo in funzione dell'età cronologica. Formula: (0,306*età in mesi)+8,662 Età Cronologica Età di Età di Età Cronologica Adattamento Adattamento 12 12, , , , , , , , , , , , , , , ,41 Errore: 4,5 mesi 76

77 Aspetti linguistici Linguaggio espressivo Per indagare questo costrutto sono stati usati diversi test: data l'eterogeneità del campione e la variabilità delle età, non è stato possibile usare un unico strumento diretto per valutare il linguaggio espressivo in tutti i soggetti. Si è tuttavia costruita una scala con i risultati dei test diretti, usando la scala Denominazione del TVL, il Boston Naming Test e la scala Parole prodotte del questionario Mac Arthur. Questa scala ha un'alta correlazione (0,790, p < 0,01) con la sottoscala Ricezione nella sezione comunicazione delle Scale Vineland. Correlazioni Ling. Esp. DIR Età di Ling. Espress Ling. Esp. Correlazione di 1,790 ** Pearson Sig. (2-code),007 N Vineland Ling. Esp. Correlazione di,790 ** 1 Pearson Sig. (2-code),007 N **. La correlazione è significativa al livello 0,01 (2-code). L'età di espressione linguistica è sempre inferiore all'età cronologica (media 42,8 mesi contro 92,2; inferiore di 48 mesi), mentre in media è superiore sia all'età di sviluppo che di funzionamento adattivo (in media rispettivamente 34,2 e 36,9 mesi). Le medie dei test diretti e delle scale Vineland sono pressochè uguali (42,8 e 41,3 mesi). Statistiche descrittive N Minimo Massimo Media Deviazione std. Età 10 39,00 183,00 92, ,73887 Età di adattam ,00 69,00 36, ,38733 Ling.Esp ,00 72,00 42, ,74307 Vineland Ling. Esp ,00 76,00 41, ,95389 Validi (listwise) 10 77

78 Il grafico mostra i punteggi disposti in ordine crescente secondo l'età cronologica. Si noti che in alcuni casi l'età di linguaggio espressivo è superiore alle età di sviluppo e di adattamento. Linguaggio espressivo Soggetti Età Cronologica Età di adattamento Linguaggio espressivo Età in mesi L'analisi delle correlazioni mostra che l'età di espressione linguistica è correlata positivamente con l'età cronologica (r =0,695 p = 0,026,) e con l'età di funzionamento adattivo (r = 0,732, p = 0,016). Tra l'età di linguaggio espressivo, il QI ed il QS non si nota invece alcuna correlazione significativa (p = 0,126 e p = 0,566 > di 0,05). Correlazioni Ling.Esp. Età Età di adattam. QI Ling.Esp. Correlazione di Pearson 1,695 *,732 * -,518 Sig. (2-code),026,016,126 N *. La correlazione è significativa al livello 0,05 (2-code). Risultati analoghi si ottengono utilizzando le scale Vineland. 78

79 Correlazioni Età Età di adattam. QI Vineland Ling. Esp. Vineland Ling. Esp. Correlazione di Pearson,657 *,773 ** -,283 1 Sig. (2-code),039,009,428 N **. La correlazione è significativa al livello 0,01 (2-code). *. La correlazione è significativa al livello 0,05 (2-code). Linguaggio interno e comprensione Similmente a quanto è successo con il linguaggio espressivo, anche per il linguaggio ricettivo si sono riscontrate difficoltà analoghe: non è disponibile un unico strumento standardizzato adatto alle caratteristiche di questi soggetti. Analogamente al linguaggio espressivo, anche per il linguaggio ricettivo si sono costruite due scale utilizzando i test diretti: linguaggio interno: Peabody, scala di Parole conosciute del Mac Arthur scala di Comprensione di parole del TVL comprensione grammaticale: Rustioni, TCGB TROG2. Le due scale, però, non mostrano alcuna correlazione con sottoscala Ricezione nella sezione comunicazione delle Scale Vineland (r = 0,269 e r = 0,608, > 0,05). Correlazioni Vineland Ling. Ric. Linguaggio Interno Comprensione Vineland Ling. Ric. Correlazione di Pearson 1,413,401 Sig. (2-code),269,325 N Linguaggio Interno Correlazione di Pearson,413 1,608 Sig. (2-code),269,147 N Comprensione Correlazione di Pearson,401,608 1 Sig. (2-code),325,147 N Analogamente al linguaggio espressivo, anche le età di linguaggio interno (media 46 mesi) e di comprensione linguistica (media 45,7 mesi) sono inferiori di 46,2 e 46,5 79

80 mesi a quella cronologica (media 92,2 mesi); risultano invece superiori all'età di adattamento. La media dell'età di ricezione delle scale Vineland (34,5 mesi), invece, risulta essere inferiore sia all'età di linguaggio interno che a quella di comprensione. Statistiche descrittive N Minimo Massimo Media Deviazione std. Età 10 39,00 183,00 92, ,73887 Età di adattam ,00 69,00 36, ,38733 Linguaggio Interno 9 18,00 71,00 46, ,43953 Comprensione 8 42,00 54,00 45,7500 4,68280 Vineland Ling. Ric ,00 81,00 34, ,57642 Validi (listwise) 7 Il grafico mostra i punteggi disposti in ordine crescente secondo l'età cronologica. Linguaggio Ricettivo Età in mesi Età Cronologica Età di adattamento Linguaggio interno Comprensione Soggetto L'analisi delle correlazioni, però, non mostra risultati significativi con nessuno degli elementi considerati per il linguaggio espressivo (tutte le p > di 0,05). 80

81 Linguaggio Interno Comprensione Correlazioni Linguaggio Età Età di adattam. QI Interno Comprensione Correlazione di Pearson,210,364,164 1,608 Sig. (2-code),587,336,673,147 N Correlazione di Pearson,437,552 -,002,608 1 Sig. (2-code),279,156,996,147 N Risultati analoghi si ottengono utilizzando le scale Vineland. Correlazioni Vineland Ling. Età Età di adattam. QI Ric. Vineland Ling. Ric. Correlazione di Pearson,525,412 -,410 1 Sig. (2-code),120,237,239 N Confronto tra Linguaggio Espressivo e Ricettivo Nel campione esaminato sia l'età di comprensione linguistica (45,7 mesi) che di linguaggio interno (46 mesi) risultano superiori a quella di linguaggio espressivo (42,8 mesi), anche se tutte i punteggi sono molto simili tra loro. Secondo i dati delle scale Vineland, invece, l'età di linguaggio espressivo (41,3) risulta maggiore di quella del linguaggio ricettivo (34,5) di 6,8 mesi Statistiche descrittive N Minimo Massimo Media Deviazione std. Età 10 39,00 183,00 92, ,73887 Linguaggio Interno 9 18,00 71,00 46, ,43953 Comprensione 8 42,00 54,00 45,7500 4,68280 Linguaggio Esp ,00 72,00 42, ,74307 Vineland Ling. Ric ,00 81,00 34, ,57642 Vineland Ling. Esp ,00 76,00 41, ,95389 Validi (listwise) 7 Il grafico mostra un confronto tra i punteggi di linguaggio espressivo e ricettivo nelle scale Vineland. 81

82 Scale Vineland Linguaggio espressivo e ricettivo Età in mesi Età cronologica Età di Espressione Età di Ricezione Soggetto Di seguito sono evidenziati i casi in cui in un determinato test è stato ottenuto il più basso punteggio previsto dalle scale normative. 82

83 LIVELLO PAVIMENTO TVL comprensione: 30 TVL denominazione: 30 Rustioni: 42 // // // // // 42 // // >71 // // // // > // <30 // // // // 42 // // // // // // TCGB: 42 Peabody: 45 Boston: // // // 42 // <63 42 // // // < 45 < // // 35 // // 45 // // 50 <63 // 45 // Mac arthur ricezione: 18 Mac Arthur produzione: 18 TROG 2: 48 // // // // // // // // // // // // < 50 // // // // // // // 50 // 18 // 83

84 COMPORTAMENTO ED INTERAZIONE SOCIALE Attenzione, iperattività ed ADHD Per esaminare l'attenzione sono state prese in considerazione le scale Problemi di attenzione delle CBCL e gli indici di Iperattività e ADHD delle Scale Conners. Tutti i punteggi sono standardizzati e riportati sotto forma di punti T (media 50, DS 10). La media per i punteggi di attenzione è di 60,4, mentre per il rischio di ADHD è di 64,4; i punteggi di iperattività hanno media 52. Si notino le alte deviazioni standard per i punteggi di ADHD ed iperattività. Statistiche descrittive N Minimo Massimo Media Deviazione std. Attenzione 10 58,00 62,00 60,4000 1,17379 ADHD 10 46,00 85,00 64, ,14196 Iperattività 10 40,00 72,00 52, ,47945 Validi (listwise) 10 Nel test delle campanelle quasi tutti i soggetti a cui è stato somministrato il test raggiungono l'età equivalente di 48 mesi sia per i punteggi di rapidità che di accuratezza, corrispondenti al livello pavimento per questa prova (somministrabile appunto dai 48 mesi in poi). L'osservazione clinica ha mostrato problemi sia nel mantenere l'attenzione focalizzata che nell'impulsività. Correlando i punteggi relativi all'attenzione con le altre variabili, emergono una correlazione negativa (r= -0,759, p = 0,011) con l'età di linguaggio ricettivo, una correlazione positiva con lo stress genitoriale (r = 0,664 p = 0,036), con la percezione del bambino come difficile (r = 0,687 p = 0,082) e con l'introversione (r = 0,777 p = 0,008). Essendo sia le CBCL che le scale Conners test indiretti, per le misure relative al linguaggio si sono utilizzate quelle delle scale Vineland. Correlazioni Età di Età di Ling Stress Bamb. Attenzione Età QI Ling. Esp. Ric. Genit. Diff. Attenzione Correlazione di Pearson 1 -,466,447 -,115 -,759 *,664 *,687 * Sig. (2-code),175,196,751,011,036,028 N *. La correlazione è significativa al livello 0,05 (2-code). 84 **. La correlazione è significativa al livello 0,01 (2-code).

85 Comportamenti problematici e aggressivi Per esaminare i comportamenti problematici, sono stati presi in considerazione l'indice di Comportamenti aggressivo delle CBCL e quelli di Oppositività, Iperattività e Comportamenti problematici delle scale Conners. Tutti i punteggi sono standardizzati e riportati sotto forma di punti T (media 50, DS 10). Le medie di tutti i punteggi sono comprese tra 48 e 56, ma si possono notare delle alte deviazioni standard nei punteggi di oppositività (media 52,9, ds 12), iperattività (media 51,8 ds 11) e di comportamento problematico (media 56, ds 11) Statistiche descrittive N Minimo Massimo Media Deviazione std. Oppositività ,75 12,097 Iperattività ,85 11,482 Comp. Problematico ,00 11,088 Comport. Aggress ,16 1,928 Validi (listwise) 10 L'analisi delle correlazioni mostra un forte legame dei comportamenti problematici con l'oppositività (r = 0,848 p = 0,02), l'iperattività (r = 0,821 p = 0,04), i problemi d'ansia (r = 0,690 p = 0,01), di depressione (r = 0,768 p = 0,009) l'instabilità emotiva (r = 0,844 p = 0,02) ed i comportamenti aggressivi (r = 0,767 p = 0,01). Non si rilevano correlazioni ne' con il QI né con l'età cronologica, e neppure con i problemi di attenzione. 85

86 Comportamenti problematici Punteggio (punti T) OPPOSITIVITA' IPERATTIVITA' COMPORTAMEN TO PROBLEMATICO COMPORT. AGGRESS. Soggetti Aggressività Oppositività Iperattività Comp. Prob. Depressione Ansia Instabilità Emotiva Correlazioni Aggressività Oppositività Iperattività Comp. Prob. Correlazione di Pearson 1,589,750 *,730 * Sig. (2-code),073,012,016 N Correlazione di Pearson,589 1,686 *,848 ** Sig. (2-code),073,029,002 N Correlazione di Pearson,750 *,686 * 1,825 ** Sig. (2-code),012,029,003 N Correlazione di Pearson,730 *,848 **,825 ** 1 Sig. (2-code),016,002,003 N Correlazione di Pearson,986 **,588,757 *,768 ** Sig. (2-code),000,074,011,009 N Correlazione di Pearson,839 **,684 *,726 *,773 ** Sig. (2-code),002,029,018,009 N Correlazione di Pearson,673 *,751 *,736 *,847 ** Sig. (2-code),033,012,015,002 N *. La correlazione è significativa al livello 0,05 (2-code). **. La correlazione è significativa al livello 0,01 (2-code). 86

87 OPPOSITIVITA' IPERATTIVITA' COMPORTAMENTO PROBLEMATICO COMPORT. AGGRESS. Correlazioni PROBL. ATTENZ. ETÀ CRONOLOGICA Correlazione di Pearson,097,172 -,159,563 Sig. (2-code),789,634,660,090 N Correlazione di Pearson -,203,323 -,403,101 Sig. (2-code),575,362,248,781 N Correlazione di Pearson -,167,199 -,100,486 Sig. (2-code),645,582,783,154 N Correlazione di Pearson -,366,504 -,358,113 Sig. (2-code),298,137,309,755 N QI PROBLEMI SOCIALI Comunicazione ed interazione sociale Per indagare la comunicazione e l'interazione sociale si sono considerate le scale Problemi sociali ed Ansia timidezza delle scale Conners e la scala Introversione delle CBCL. I punteggi sono espressi in punti T (media 50 ds 10). L'introversione ha media 58 con ds 3, l'ansia ha media 51 con ds 10 ed i problemi sociali hanno media 53 con ds 13. Statistiche descrittive N Minimo Massimo Media Deviazione std. PROBLEMI SOCIALI ,20 13,651 ANSIA-TIMIDEZZA ,60 10,306 Introversione ,29 3,350 Validi (listwise) 10 Dall'analisi delle correlazioni non emerge alcun legame significativo delle variabili indagate con l'età cronologica, con il QI e con lo stress genitoriale; si può invece constatare una significativa correlazione tra introversione e punteggi di attenzione (r = 0,788 p = 0,007. Altre correlazioni sono tra ansia timidezza e oppositività (r = 0,69 p = 0,027), iperattività (r = 0,723 p = 0,018), comportamento problematico ( r = 0,765 p = 0,01) e comportamenti aggressivi (r = 0,862 p = 0,001). 87

88 ANSIA- TIMIDEZZA PROBLEMI SOCIALI Introversione OPPOSITIVIT A' Correlazioni COMPORTA MENTO INSTABILIT PROBLEMAT IPERATTIVITA' ADHD A' EMOTIVA ICO probl. Attenz. comport. Aggress. Correlazione di Pearson,690 *,723 *,579,511,765 ** -,288,862 ** Sig. (2-code),027,018,079,131,010,419,001 N Correlazione di Pearson,563,101,362,318,486,041,113 Sig. (2-code),090,781,304,371,154,911,755 N Correlazione di Pearson,487,293,242,373,335,788 **,283 Sig. (2-code),154,411,501,289,345,007,427 N *. La correlazione è significativa al livello 0,05 (2-code). **. La correlazione è significativa al livello 0,01 (2-code). ANSIA- TIMIDEZZA PROBLEMI SOCIALI Introversione QI Correlazioni Età Cronologica STRESS TOT ANSIA- TIMIDEZZA PROBLEMI SOCIALI Introversione Correlazione di Pearson -,318,564 -,630 1,404,272 Sig. (2-code),370,089,051,247,446 N Correlazione di Pearson,188 -,049,097,404 1,117 Sig. (2-code),604,894,791,247,748 N Correlazione di Pearson,181 -,169,265,272,117 1 Sig. (2-code),616,641,459,446,748 N *. La correlazione è significativa al livello 0,05 (2-code). Di seguito un grafico sulle competenze di comunicazione e socializzazione. Si sottolinea come solo 2 soggetti abbiano punteggi molto elevati in ansia e nei problemi sociali, mentre gli altri valori si mantengono tendenzialmente omogenei tra loro. 88

89 Comunicazione e socializzazione Punteggio (punti T) Soggetti INTROVERS PROBLEMI SOCIALI ANSIA-TIMIDEZZA STRESS GENITORIALE Tutti i valori delle sottoscale del PSI (espressi in punti T con media 50 e ds 10) non superano la media di oltre una deviazione standard. La media dello stress totale è di 50,7 Statistiche descrittive N Minimo Massimo Media Deviazione std. PD 10 35,00 60,00 47,4000 8,07190 P-CDI 10 37,00 66,00 52,1000 7,88036 DC 10 36,00 64,00 52,5000 9,09518 DIF 10 35,00 67,00 49,8000 9,94205 Stress Tot ,00 58,00 50,7000 8,15203 Validi (listwise) 10 Osservando le correlazioni, lo stress totale provato dai genitori appare correlato negativamente al linguaggio ricettivo (-0,677) e all'interazione tra genitore e bambino (-0,687); è invece correlato positivamente ai problemi di disattenzione riscontrati nei 89