19 Maggio Aspetti di sovraccarico marziale in pediatria

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Fortunato Romeo
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1 1 incontro Rete Ematologica Pediatrica 19 Maggio 2008 Aspetti di sovraccarico marziale in pediatria Dott. Manlio Mandrino Centro Microcitemie Azienda Ospedaliera Universitaria S. Luigi Gonzaga, Orbassano (Torino) IRON ECONOMY (strictly conserved, largely by recycling iron from senescent RBCs) 1

2 Assorbimento intestinale del ferro ed esportazione nel plasma CELLULAR IRON METABOLISM 2

antimicrobial peptides involved in innate immunity) HEP-(atic) CIDIN (antimicrobial) The

3 Hepcidin, a Urinary Antimicrobial Peptide Synthesized in the Liver 25 aminoacid peptide p (from clivage of a 84 aminoacid propeptide) defensin-like (family of natural antimicrobial peptides involved in innate immunity) HEP-(atic) CIDIN (antimicrobial) The effect of the hepcidin-ferroportin interaction on cellular iron export Hematology 2006;2006:

4 Beta talassemia ad andamento intermedio Fisiopatologia del sovraccarico marziale EPCIDINA Verga Falzacappa MV, 2005 Emoglobinopatie Talassemie Difetto genetico di SINTESI (ridotta o assente) di una delle catene globiniche Varianti globiniche Difetto genetico di STRUTTURA di una delle catene globiniche 4

5 Emoglobine fisiologiche Hb A (>90%) α2β2 Hb F (<2%) α2γ2 Hb A2 ( %) α2 δ2 5 ζ α2 α 1 3 Cromosoma 16 α NON α ε Gγ Aγ δ β 5 3 Cromosoma 11 5

6 Ereditarietà delle emoglobinopatie Normale Portatore sano Malato 5 3 ε Gγ Aγ δ β Cromosoma ε Gγ Aγ δ β Cromosoma 11 Carrier of: α + thal αo thal Hb S β thal δβ thal Hb Lepore Hb E Hb O Arab Hb C Hb D Punjab HPFH Not a carrier α+ thal αo thal Hb S β thal δβ thal Hb Lepore Hb E SOVRACCARICO MARZIALE Hb O Arab Hb C Hb D Punjab HPFH Not a carrier Key: Serious risk Less serious risk Possible hidden risk of a 0 No risk Old JM,

7 TRASFUSIONE SOVRACCARICO MARZIALE AUMENTATO ASSORBIMENTO INTESTINALE Beta talassemia ad andamento intermedio Sindromi drepanocitiche 7

8 Beta talassemia ad andamento intermedio Clinica: -Età di presentazione (anni) - Hb media (g/dl) - Epatosplenomegalia -HbF(%) - HbA2 (%) Talassemia major < 2 < 7 Severo > 50 < 4 Talassemia intermedia > Moderata-severa >4 Studio dei familiari: - Genitori Entrambi portatori sani di beta talassemia con elevati livelli di HbA2 Tipizzazione molecolare: - Tipo di mutazione beta - Coereditarietà con alfa talassemia -HPFH - DeltaBeta talassemia - Polimorfismo GγXMN β /β NO NO NO NO α NON α Uno dei due portatore anomalo : -Livelli di HbA2 borderline - Alti livelli di HbF β /β + - β + /β + SI SI α SI SI NON α Beta talassemia ad andamento intermedio Fisiopatologia del sovraccarico marziale EPCIDINA Verga Falzacappa MV,

9 EPCIDINA hepcidin Fpn Fpn Plasma Transferrin Fpn Iron sensor Erythropoietic sensor Beta talassemia ad andamento intermedio Fisiopatologia del sovraccarico marziale EPCIDINA Attività midollare espansa MA INEFFICACE RIDOTTI livelli di epcidina Origa,2007 9

10 Model for iron regulation in thalassemia Tanno T,

Ferritina vs LIC LIC normal range 0.3-1.

11 Ferritina vs LIC LIC normal range mg7g dw Origa,2008 Beta talassemia ad andamento intermedio LIVELLO di SOVRACCARICO MARZIALE TI : Accumulo Fe in epatociti TM: Accumulo Fe in macrofagi 11

12 C. D., 18 yrs, ß thalassemia intermedia, HCV neg 4000 Ferritin microg/l 3456 L.I.C. microg/g liver /08/95 05/10/95 04/12/95 05/02/96 03/04/96 30/05/96 22/07/96 06/09/96 04/11/96 date 15/06/95 Thalassemia Centre University of Torino 30/12/96 14/02/97 17/04/97 19/06/97 18/08/97 14/10/97 DFO 40 mg/kg/die 17/12/97 21/03/98 07/05/98 17/06/98 20/07/98 08/09/ /10/98 12/01/99 26/03/99 01/07/99 18/08/99 02/10/ /12/99 12/01/00 20/01/ Iron (g) Transfusional Iron Overload in Thalassemia Death Cardiac Failure Hypoparathyroidism Hypothyroidism Diabetes Hypogonadism Cardiac arrhythmia Hepatic Fibrosis --> Cirrhosis Age (years) 12

13 Quindi nella beta talassemia intermedia Accumulo di ferro PRESENTE, da eritropoiesi inefficace Attenzione a non limitarsi alla sola misurazione della ferritina sierica Almeno una valutazione LIC (SQUID, RM, biopsia) basale e successivo monitoraggio accurato per la prevenzione dei danni d organo da iron overload. Beta talassemia ad andamento intermedio Sindromi drepanocitiche 13

Sindrome drepanocitica anemia a cellule falciformi sickle cell disease (SCD) Gruppo di disordini genetici, a trasmissione autosomica recessiva, caratterizzati dalla variante anomala dell emoglobina

14 Sindrome drepanocitica anemia a cellule falciformi sickle cell disease (SCD) Gruppo di disordini genetici, a trasmissione autosomica recessiva, caratterizzati dalla variante anomala dell emoglobina HbS. Sindrome drepanocitica anemia a cellule falciformi sickle cell disease (SCD) DREPANOCITOSI (omozigosi HbS/S) MICRODREPANOCITOSI (eterozigosi composta HbS/beta thal) eterozigosi composta HbS/altre varianti Driscoll,

15 Trasfusione Sindromi Talassemiche Beta talassemia major Beta talassemia intermedia Alfa talassemia Regolare SI NO (SI nelle forme gravi) NO A domanda SI SI, frequente SI, rara Sindromi Drepanocitiche Hb S Hb S/C Hb S/beta NO (si nelle forme gravi) NO NO SI, frequente SI,rara SI,frequente Altre emoglobinopatie NO SI,rara Conditions at risk of iron overload Sources of iron Absorption Transfusion Redistribution Hemochromatosis +++ Thalassemia major Thalassemia intermedia Aplasias +++ Sideroblastic anemia ++ Chronic hemolytic anemias + + Off-therapy leukemias + Bone marrow transplant + + Myelodysplasias ++ Liver disease + Porphyria cutanea tarda + Neonatal iron overload +++ Atransferrinemia +++ Aceruloplasminemia ++ Dietary iron overload ++ Iatrogenic iron overload ++ Dialysis patients ++ Swinkels DW,

16 SCD Fisiopatologia del sovraccarico marziale EPCIDINA Verga Falzacappa MV, LIC by SQUID (microgrfe/g feg w w ) vs FTN (microgr/l) FTN microgr/l = 121,4517+0,2834*x FTN microgr/l = 310,7103+0,9737*x FTN microgr/l talassemie intermedie non trasf dip 0 drepanocitosi non trasf dip LIC by SQUID (microgrfe/g feg w w ) 16

17 Aceruloplasminemia CELLULAR IRON METABOLISM 17

18 Ceruloplasmina (Cp) E una α2glicoproteina che contiene più del 95% del rame (Cu) plasmatico. Ha azione ferrossidasica: catalizza l ossidazione da Fe 2+ a Fe 3+ a livello della membrana cellulare di macrofagi, epatociti e cervello Permette quindi la mobilizzazione extracellulare del ferro dai depositi tissutali (epatociti, macrofagi) al siero e conseguente incorporazione del Fe 3+ nella transferrina. L aceruloplasminemia è un raro disordine del metabolismo del ferro a trasmissione autosomica recessiva o secondario a mutazioni, caratterizzato da perdita di funzione del gene della ceruloplasmina (Cp). Al deficit completo della ceruloplasmina circolante consegue accumulo di ferro a livello viscerale (fegato e pancreas) e cerebrale. Un grado variabile di anemia, iposideremia, ridotta saturazione della transferrina ed iperferritinemia sono costantemente presenti. 18

ACERULOPLASMINEMIA: Fisiopatologia del sovraccarico tissutale di ferro Deficit Cp X Fe2+ (ferritina) Fe3+ (transferrina) Accumulo di Fe tissutale carenza di Fe plasmatica Lieve anemia (microcitica)

19 ACERULOPLASMINEMIA: Fisiopatologia del sovraccarico tissutale di ferro Deficit Cp X Fe2+ (ferritina) Fe3+ (transferrina) Accumulo di Fe tissutale carenza di Fe plasmatica Lieve anemia (microcitica) aumentato assorbimento di Fe Hb: 15,8 g/dl DM 22/09/1970 MCV: 86,9 fl MCH: 31,9 pg (RC) MCHC: 36,7 g/dl Ceruloplasmina: 11 * mg/dl Ferritina: 408 ng/ml Sat Transf: 26% LIC: 197 ug/g liver G631R +/- IM 08/04/1995 Hb: 10,2 * g/dl MCV: 59,9 * fl MCH: 19,0 * pg MCHC: 31,7 * g/dl Ceruloplasmina: 2 * mg/dl Ferritina: 318 * ng/ml Sat Transf: 3% * LIC: 1698 * ug/g liver G631R +/+ AD 22/09/1972 (RC) AM 30/03/1999 Hb: 13,1 g/dl MCV: 81,1 fl MCH: 27,9 pg MCHC: 34,4 g/dl Ceruloplasmina: 34 * mg/d Ferritina: 64 ng/ml Sat Transf: 7,4% * LIC: 431 ug/g liver G631R +/- Hb: 11,6 g/dl MCV: 73,9 fl MCH: 26,2 pg MCHC: 35,4 g/dl Ceruloplasmina: 19 * mg/dl Ferritina: 18 ng/ml Sat Transf: 16% LIC: 533 ug/g liver G631R +/- 19

20 Storia naturale della aceruloplasminemia (mod. da Miyajima, 2003) NO Atassia NO Degenerazione retinica NO Diabete SI Anemia SI Iron overload Età, a. 20

21 la tendenza all accumulo di ferro varia nelle singole patologie in generale mai usare il dato isolato della ferritina (possibile sottostima o sovrastima del reale accumulo) la adeguata conoscenza di queste patologie consente una buona gestione in diagnostica e follow-up dei pazienti per quanto riguarda il danno da ferro. 21

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