Il corretto uso dei fattori della coagulazione. Savona, 15 novembre 2007 Giuliano Lo Pinto

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1 Il corretto uso dei fattori della coagulazione Savona, 15 novembre 2007 Giuliano Lo Pinto

2 La trombosi può essere schematicamente rappresentata da : Una linea Un punto Un triangolo

3 La linea rappresenta l endotelio: il trombo si forma in prossimità di una zona di endotelio danneggiata (varie cause)

4 Il punto rappresenta la localizzazione del fenomeno

5 Il triangolo rappresenta la amplificazione del fenomeno, che però deve limitarsi al necessario e non generalizzarsi (allo scopo esiste un freno fisiologico)

6 Vi sono tre fasi nella formazione del trombo: La fase vascolare La fase piastrinica La fase ematica

7 Steps in Coagulation Coagulation cascade XIIa XIa Initiation X TF/VIIa IX Fibrinolysis VIIIa IXa Propagation Xa Va II Thrombin activity Fibrinogen IIa Fibrin soft XIIIa Fibrin hard Modified from Bates and Weitz,, BJH 2006

8 sc-tpa Plasmin sc-upa tc-tpa Plasminogen tc-upa Fibrinolysis Plasmin Fibrinolysis Casar-Maus G. and Hajjar K.A.: BJH 2005;129,

9 International Committee on Nomenclature Fattore I : Fibrinogeno Olof Hammarsten ( ) : Uppsala Identificato il fibrinogeno come globulina nel

10 International Committee on Nomenclature Fattore II : Protrombina Cornelius A. Pekelharing ( ) : Utrecht Confermata la presenza della protrombina nel plasma (1891)

11 International Committee on Nomenclature Fattore III : Tromboplastina Alexander B. Buchanan ( ) : Glasgow Dimostra che aggiungendo estratti di vari tessuti la coagulazione viene accelarata (1845)

12 International Committee on Nomenclature Fattore IV : Calcio Maurice Arthus ( ) : Sorbonne Dimostra che la coagulazione del sangue richiede la presenza di calcio (1890). ma.

13 Paracelsus ( ) : Einsideln Switzerland Vero nome: Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim Laurea in Medicina: Università di Ferrara 1515 Università di Basilea : All stiffening or coagulation is from salt (il calcio) Morì a Salisburgo il 24 settembre 1541

14 International Committee on Nomenclature Fattore V : Protrombinasi (Astrup : Proaccelerina) Paul Owren ( ) : Oslo Scopre il fattore esaminando una paziente con sindrome emorragica e prolungamento del tempo di protrombina (1947)

15 Parahemophilia In april 1943, a 29-year-old woman was admitted to the University Hospital Medical Department (Oslo, Norway) for hemorrhagic diathesis. On examination, her blood was found to have a greatly prolonged coagulation time owing to what was called a hiterto unknown disturbance in the coagulation process (Owen, 1947)

16 International Committee on Nomenclature Fattore VI : Protrombinasi (Astrup : Accelerina) Olof Hammarsten ( ) : Uppsala Identificato il fibrinogeno come globulina nel

17 International Committee on Nomenclature Fattore VII : Prothrombin Conversion Accelerator (Loeliger : Proaccelerina) Benjamin Alexander ( ) : Boston (Ma - USA) E l attuale Tissue Factor (TF)

18 International Committee on Nomenclature Fattore VIII : Globulina Antiemofilica A Patek (??) Circola nel plasma legato ad una proteina molto più grossa : il fattore Willebrand (vwf)

19 International Committee on Nomenclature Fattore IX : Globulina Antiemofilica B Alfredo Pavlowsky (??) (1947) Chiamato dal gruppo di Bigs fattore Christmas

20 International Committee on Nomenclature Fattore X : Fattore Stuart - Prower François-Heri Duckert ( ) : Geneva Switzerland Cecil Hougie ( ) : England Rufus Stuart (Hougie) : 1957 Miss Audrey Prower (Duckert) : 1955

21 International Committee on Nomenclature Fattore XI : Globulina Antiemofilica C (Plasma Thromboplastin Antecedent : PTA) Robert L. Rosenthal 1953 : New York City (USA) Descritto in una famiglia (un maschio e due femmine) con patologia emorragica

22 International Committee on Nomenclature Fattore XII : Fattore Hageman Oscar D. Ratnoff ( ) New York City (USA) e Colopy Descritto nel 1955 nel sig. John Hageman, ferroviere, con PTT lungo e PT normale

23 International Committee on Nomenclature Fattore XIII : Fattore Stabilizzante la Fibrina François-Heri Duckert ( ) : Geneva Switzerland

24 International Committee on Nomenclature Fattore XIII : Fattore Stabilizzante la Fibrina François-Heri Duckert ( ) : Geneva Switzerland

25 International Committee on Nomenclature Prekallicrein : Fattore di Fletcher (PK) Hathaway (1965) Fletcher family

26 International Committee on Nomenclature High Molecular Weight Kininogen : Contact Activation Cofactor ; Fitzgerald Factor (HMWK) Schiffman (1960) Fitzgerald family

27 Cosa abbiamo a disposizione per la terapia sostitutiva..

28 Il plasma fresco congelato (ABO compatibile): Sacche di ca. 200 ml Conservante della sacca madre (CPD) Indicazioni: difetti di produzione di fattori della coagulazione (insufficienza epatica, malattia emorragica del neonato), coagulopatie da consumo (CID), trasfusioni massive (CEC), plasmaexchange Dosaggio: ml/kg

29 Il crioprecipitato (ABO compatibile): Ricavato dalla frazione crioglobulinica del plasma fresco Sacche di ml Contiene F. VIII, F. von Willebrand, fibrinogeno, F. XIII, fibronectina Indicazioni: malattia di von Willebrand, ipofibrinogenemia, carenza di F. XIII Dosaggio: 1 sacca / 6 Kg

30 I fattori della coagulazione Concentrati puri di F. VIII Concentrati puri di F. IX Concentrati ad intermedia purezza di F.VIII e von Willebrand Concentrati puri di F. VII Concentrati puri di fibrinogeno Concentrati di complesso protrombinico (IX; II; VII; X; VIIa; Xa) Concentrati di fattori VII, VIII e IX ricombinanti

31 Altri derivati Albumina Immunoglobuline Antitrombina III

32 Protromplex Tim3 fl 500 UI 20 ml Uman Complex D.I. Fattori II, IX, X

33 Concentrati di fattore Fibrinogeno UM Tim3 Fattore VII (Provertim UM Tim3) Fattore XIII (Figrogammin P) non disponibile in Italia

34 Concentrati di fattore VIII e IX emoderivati da DNA ricombinante

35 Fattore VIII Hemate P Emoclot D.I. Recombinate

36 Fattore IX Aimafix D.I. Immune Stim Plus Benefix

37 FANDHI Fattore FVIII (FVIII:c e FVIII:vW) fviii:c fviii:vw FVIII

38 FEIBA fl 1000 UI 20 ml (factor VIII inhibitor bypassing activity) Inibitore congenito o acquisito del FVIII Inibitore del FIX

39 Novo Seven rfviia INDICAZIONI Il farmaco e' indicato per il trattamento di episodi emorragici e nella prevenzione di sanguinamenti durante gli interventi chirurgici a cui ci si sta sottoponendo o procedure invasive nei seguenti gruppi di pazienti; in pazienti con emofilia congenita con inibitori verso i fattori VIII o IX della coagulazione > 5 BU; in pazienti con emofilia congenita che si prevede possano avere una risposta anamnestica intensa alla somministrazione di fattore VIII o fattore IX; in pazienti con emofilia acquisita; in pazienti con deficit del fattore VII congenito; in pazienti con tromboastenia di Glanzmann con anticorpi verso GP IIb-IIIa e/o HLA e con refrattarieta' alla trasfusione piastrinica presente o passata.

40 Mechanism of Action of Recombinant Factor VIIa Mannucci P and Levi M. N Engl J Med 2007;356:

41 Recombinant Activated Factor VII for Acute Intracerebral Hemorrhage Stephan A. Mayer, M.D., Nikolai C. Brun, M.D., Ph.D., Kamilla Begtrup, M.Sc., Joseph Broderick, M.D., Stephen Davis, M.D., Michael N. Diringer, M.D., Brett E. Skolnick, Ph.D., Thorsten Steiner, M.D., for the Recombinant Activated Factor VII Intracerebral Hemorrhage Trial Investigators N Engl J Med. 352:

42 Intracerebral haemorrhage and recombinant factor VIIa: not so good news gruppo con rfviia stroke ischemico e IMA 7 % gruppo con placebo stroke ischemico e IMA 2 % P.M. Mannucci Intern Emerg Med (2007) 2:

43 Prevention and Treatment of Major Blood Loss Pier Mannuccio Mannucci, M.D., and Marcel Levi, M.D., Ph.D. N Engl J Med. 356:

44 Desmopressina (DDAVP) spreme fattori (specialmente vw) dall endotelio

45 Consumo di emoderivati nel primo Semestre del 2007 E.O. Ospedali Galliera di Genova Albumina 563 flaconi Chirurgia 247 Medicina Interna I 92 Rianimazione 63 Gastroenterologia 63 Neurologia 35 Medicina Interna II 22

46 Consumo di emoderivati nel primo Semestre del 2007 E.O. Ospedali Galliera di Genova AT-III 40 flaconi Rianimazione 34 Chirurgia 3 Medicina Interna II 3

47 Consumo di emoderivati nel primo Semestre del 2007 E.O. Ospedali Galliera di Genova FVIII 0 flaconi

48 Consumo di emoderivati nel primo Semestre del 2007 E.O. Ospedali Galliera di Genova Uman Complex 8 flaconi Medicina Interna I 5 Medicina Interna II 2 Chirurgia 1

49 Consumo di emoderivati nel primo Semestre del 2007 E.O. Ospedali Galliera di Genova Plasma 130 sacche Rianimazione 44 Chirurgia vascolare 27 Chirurgia 25 Medicina Interna I 11

50 Casi clinici

51 Caso clinico 1 paziente di 58 anni con anamnesi completamente negativa salvo banalità stagionali ricoverato per la comparsa di ematomi spontanei con anemizzazione

52 Esami di laboratorio : Hb 8,4 g/dl Plt mmc AP 100% PTT 87 Fibrinogeno 237 mg/dl TT normale LAC negativo FVIII < 1% Inibitori 45 UB

53 Emofilia acquisita E una coagulopatia rara (0,1 1/milione popolazione/anno) caratterizzata dalla insorgenza improvvisa di sanguinamenti spontanei o dopo chirurgia o trauma, generalmente severi (87% dei casi) e spesso fatali (8-22%). La deplezione del fattore VIII e meno frequentemente del fattore IX è mediata da specifici autoanticorpi, diretti contro epitopi funzionali.

54 Un allungamento dell aptt non corretto dalla incubazione con plasma normale, in presenza di un normale tempo di protrombina, può essere il cardine della diagnosi di laboratorio. Occorre escludere la presenza del LAC e di contaminazione da eparina. Il titolo dell Inibitore correla scarsamente con gli aspetti clinici.

55 Causa di EA % Idiopatica 46 Artrite Reumatoide 7.9 LES 5.6 Altre Mal.autoimmuni 4.5 Malattie Dermatologiche 4.5 Reazioni a Farmaci 5.6 Post partum 7.3 Neoplasie 6.7 Altre condizioni 11.8

56 Farmaci 34 casi segnalati in letteratura: - antibiotici : penicilline,sulfamidici, cloramfenicolo - anticonvulsivanti: difenilidantoina - immunomodulatori : fludarabina, interferone alfa - antipsicotici: fenotiazine - antipertensivi: alfa-metildopa

57 Terapia : Concentrati globulari rfviia corticosteroidi (bolo 500 mg x 3 giorni, poi 1 mg/kg e poi lenta riduzione (5 mg/settimana)

58 Altre opzioni terapeutiche : DDAVP FEIBA

59 Decorso clinico : Alti e bassi: due recidive di emorragia alla riduzione dello steroide sotto 0,5 mg/kg/die A distanza di un anno e abbastanza inaspettatamente remissione completa (!!) della sintomatologia Non rilievo di fattori predisponenti

60 Caso clinico 2 13 anni maschio, gioca a calcio nel settore di età in squadra di serie A patisce un incidente di gioco con lesione dei ligamenti crociati di un ginocchio dopo gli esami di routine l ortopedico propone intervento di ricostruzione dei ligamenti la madre, considerato che il figlio è assicurato e che i tempi di attesa sono di giorni, decide per intervento presso clinica privata l anestesista svolge tutti gli accertamenti del caso e l intervento viene programmato

61 il paziente è sul lettino operatorio e l anestesista rivede gli esami: è colpito da un valore di tempo di Quick appena inferiore al normale (67%) in un impulso di scrupolo decide di chiedere consiglio ad un collega amico che consiglia di posticipare l intervento e di approfondire gli accertamenti dosando i fattori K dipendenti il controllo dimostra difetto di fattore X (36%) il paziente viene avviato per valutazione al collega amico: durante il colloquio, la madre rivela di essere portatrice di analogo difetto, ma di non averlo comunicato, in quanto ha già avuto tre interventi chirurgici (minori) senza problemi (ricorda però che suo fratello ha avuto un sanguinamento grave dopo un intervento chirurgico)

62 secondo i dati di letteratura valori di fattore X fra 10 e 40% dovrebbero esssere in grado di garantire l emostasi, tuttavia in caso di emorragia l unico rimedio è l infusione di plasma fresco congelato si decide di procedere all intervento in ospedale previo ulteriore controllo del valore di fattore X e disponibilità se del caso di infusione di plasma fresco congelato

63 Caso clinico 3 32 anni maschio cade accidentalmente e si frattura l omero destro la madre, il padre e le tre sorelle sono portatori di grave difetto di fattore VII non ha mai avuto sanguinamenti, nonostante alcuni traumi minori (è scout dall età di 8 anni) il dosaggio del fattore VII dimostra 15% di attività

64 Caso clinico 3 il valore di FVII non mette al riparo da emorragie, per cui viene praticato prima dell intervento rfviia non è necessario praticare ulteriori infusioni si pratica nuovamente rfviia prima della rimozione del chiodo

65 Caso clinico 4 : uomo di 82 anni in trattamento cronico con warfarin a causa di fibrillazione atriale cronica, da 5 anni viene seguito dal nipote che è caposala in chirurgia manifesta emorragia della lingua dopo morso accidentale viene ricoverato ed è necessario procedere a tracheostomia

66 l INR è 9.5 viene trattato con Protromplex decede in 2a giornata

67 Caso clinico 5 :

68 Caso clinico 6 : uomo di 78 anni si reca in P.S. a causa di improvvisa e grave riduzione del visus in OS l oculista rileva segni di trombosi della vena centrale della retina ed invia il paziente allo specialista di coagulazione lo screening dimostra Fibrinogeno 45 mg/dl viene misurato il Fbg proteina (Laurell) che dimostra valore normale

69 Caso clinico 6 : si pone diagnosi di disfibrinogenemia 1/3 delle disfibrinogenemie si associa a patologia trombotica invece che emorragica viene praticata terapia con eparina a basso peso molecolare s.c. con beneficio il paziente recupera parzialmente il visus

70 Caso clinico 7 : paziente donna di 46 anni, viene operata d urgenza per addome acuto per cui è necessario praticare la resezione di una porzione di intestino tenue dopo due ore compare sanguinamento dai drenaggi addominali, dal sondino nasogastrico, dal catetere vescicale e dai fori delle venipunture chiamato in consulenza, saputo che la paziente ha avuto nel passato sanguinamenti dopo altri interventi minori, penso a malattia di Willebrand

71 Caso clinico 7 : pratico infusione rapida (in 15 ) di DDAVP : 1 fiala ogni 10 Kg di peso il sanguinamento cessa istantaneamente con grande stupore dei chirurghi a situazione stabile si pone diagnosi di malattia di von Willebrand classica

72 Caso clinico 8 : giovane di 24 anni (figlio di un politico in vista) viene posta diagnosi di emofilia A (FVIII 5%): curiosamente, onostante numerose manifestazioni emorragiche, non gravi, nessuno aveva mai pensato a fare accertamenti ha una buona risposta all infusione di DDAVP e.v.

73 Caso clinico 8 : viene operato di fimosi (lui riferisce all urologo la patologia, ma l intervento viene ritenuto non a rischio. Non viene dosato il FVIII nel postoperatorio il paziente sanguina dalla ferita e si anemizza. Quando l Hb arriva a 6 g/dl ci si preoccupa e il paziente viene trasferito nella nostra area critica di medicina è necessario trasfondere concentrati globulari e usare concentrato di FVIII (EMOCLOT) per alcuni giorni. L emorragia infine è frenata e il pz. guarisce

74 Caso clinico 8 : un anno dopo vengo chiamato dal padre in quanto il paziente è in Pronto Soccorso con rottura di milza in seguito a caduta mentre stava ballando in discoteca era una bella domenica d estate e stavo facendo una bella gita sul Mondolè

75 Caso clinico 8 : telefonicamente organizzo per l infusione di FVIII pre- intervento va tutto bene e il paziente viene dimesso in 7a giornata guarito (naturalmente si è somministrato FVIII per alcuni giorni) aspetto il prossimo evento

76 Caso clinico 9 : alto dirigente sanitario di azienda ospedaliera, medico ricoverato in area critica di medicina per shock settico (pare abbia mangiato mitili avariati ) è presente trombosi della mesenterica superiore con presenza di aria e D.I.C. oltre alla terapia antibiotica, di supporto, ecc, ecc, si decide di praticare ATIII (il dosaggio è di 5%) oltre all eparina a basso peso molecolare a dosi piene

77 Caso clinico 9 : si ottiene abbastanza rapidamente la guarigione non è più presente aria nei vasi venosi e il quadro trombotico è migliorato a distanza di tempo si dosa nuovamente l ATIII che è del 15%

78 Terapia della DIC trattare la patologia sottostante (ad esempio antibiotici per la sepsi)

79 rimpiazzare i componenti plasmatici consumati (plasma fresco congelato, piastrine) ( non ne è dimostrata l efficacia in trials clinici controllati, e non è dimostrato che possano esacerbare la DIC quindi )

80 vi è indicazione se: c è emorragia in atto c è un elevato rischio emorragico: ad esempio se si deve procedere a trattamenti invasivi si è contemporaneamente iniziato a trattare la patologia scatenante

81 Eparina :: è probabilmente utile quando vi sono manifestazioni trombotiche, specie acrali (in letteratura da 100 a 500 U/h in infusione), senza bolo e con aggiustamenti ogni 4 ore sulla base delle variazioni del D-d, FBG, PT, aptt e conta piastrinica

82 Antitrombina III: si tratta di un anticoagulante fisiologico metanalisi dimostra riduzione della mortalità dal 56% al 44% (OR 0.63) è in corso uno studio multicentrico randomizzato e controllato sulle dosi non vi è accordo

83 Proteina C attivata: molto promettente studi in corso oltre ad espletare la propria attività di anticoagulante fisiologico interagisce con il processo infiammatorio, limitandolo

84 Antifibrinolitici: per l ac. epsilon-amino-caproico e l ac. Tranexamico non è dimostrata l efficacia, anzi si pensa possano favorire i fenomeni trombotici aprotinina e gabexato hanno in alcuni studi hanno dimostrato una certa efficacia che va tuttavia confermata

85 La conoscenza e l errore hanno le stesse origini mentali, solo il successo può distinguere uno dall altro. Ernst Mach

86 "Ladies and gentlemen, welcome aboard Sterling Airline's Flight Number 743, bound for Edinburgh. This is your captain speaking. Our flight time will be two hours, and I am pleased to report both that you have a 97% chance of reaching your destination without being significantly injured during the flight and that our chances of making a serious error during the flight, whether you are injured or not, is only 6.7%. Please fasten your seatbelts, and enjoy the flight. The weather in Edinburgh is sunny." BMJ 17/7/1999