PERCORSI DIAGNOSTICI OTTIMALI NELLA GESTIONE DEGLI SCENARI CLINICI DI PATOLOGIA TIROIDEA PIÙ FREQUENTI NELLA PRATICA

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1 PERCORSI DIAGNOSTICI OTTIMALI NELLA GESTIONE DEGLI SCENARI CLINICI DI PATOLOGIA TIROIDEA PIÙ FREQUENTI NELLA PRATICA Le raccomandazioni nell'adozione di procedure diagnostiche ottimali in area clinica deve prevedere approcci diversi basati sulle situazioni cliniche reali piuttosto che sulle singole patologie. L'importanza di strategie di indagine specifiche per differenti obiettivi diagnostici deriva dalla ovvia constatazione che metodiche utilissime per rispondere a un quesito specifico possono essere assolutamente inutili per soddisfare altre esigenze diagnostiche; per esempio: il reperto di un TSH normale è solitamente garanzia di eutiroidismo, ma questo non esaurisce la diagnostica di base nella patologia iperplastica perché non fornisce le informazioni indispensabili riguardo la situazione morfo- volumetrica del gozzo. Deve essere evidenziato inoltre che, nelle fasi diagnostiche di inquadramento si possono rendere necessari accertamenti più estesi o diversi rispetto a quelli da utilizzare nel monitoraggio successivo delle differenti patologie già riconosciute. Queste diversità tra prima diagnosi e follow-up devono essere tenute ben presenti nella impostazione dell'approccio alle varie situazioni cliniche. L'accertamento della funzione tiroidea nell'individuo asintomatico Non sempre l'accertamento della funzione tiroidea nella pratica corrente risponde ad esigenze derivanti da disturbi evidenziati o riscontri clinici specifici. In un numero sempre crescente di situazioni, vengono suggeriti esami tiroidei in individui asintomatici, come a seguito del rilievo di ipercolesterolemia, fibrillazione atriale parossistica o ipertensione arteriosa, oppure in discutibili protocolli locali per la valutazione della idoneità agli esami contrastografici. Accertamento di base sulla funzione tiroidea (individui asintomatici - screening) Esame da richiedere: s-tsh Nota: è pratica utile raccomandare al laboratorio lo stoccaggio di una quantità di siero per una eventuale determinazione di altri esami qualora necessario, senza dovere ripetere il prelievo. Il dosaggio del solo ormone tireotropo, con metodiche ad elevata sensibilità (s-tsh), rappresenta l'esame di prima scelta per potere individuare sia un ipotiroidismo che una tireotossicosi, anche in quadri di modesta gravità definiti "subclinici": in entrambe le condizioni si rivela dotato di maggiore sensibilità rispetto alla determinazione delle frazioni libere degli ormoni tiroidei. Gli unici falsi negativi o falsi positivi si riscontrano nei pazienti affetti da disfunzione ipofisaria o da malattie non tiroidee intercorrenti di un certo impegno, soprattutto negli anziani. Il riscontro di un TSH soppresso o ridotto oppure, al contrario, superiore a 10 mu/l, dovrebbe essere seguito da una verifica dei livelli degli ormoni tiroidei per stabilire la gravità della disfunzione tiroidea o documentare problematiche legate a patologia ipofisaria o malattie non tiroidee. La conferma laboratoristica di ipotiroidismo o tireotossicosi deve innescare le relative procedure di accertamento etiologico. La tireotossicosi subclinica è una comune causa di fibrillazione atriale (circa il 5-10% dei pazienti con tireotossicosi vanno in contro a fibrillazione atriale, specialmente se anziani!), mentre l ipotiroidismo è una causa riconosciuta di dislipidemia e rabdomiolisi, oltre a rappresentare una condizione potenzialmente

2 correggibile di osteoporosi. Sia l ipertiroidismo che l ipotiroidismo possono essere causa di alterazioni mestruali ed ipofertilità. Pazienti con Diabete mellito di I tipo devono essere valutati annualmente in merito alla funzione tiroidea. Donne con Diabete mellito di I tipo devono essere studiate in merito alla funzione tiroidea - TSH, FT4 e Abanti TPO - prima di una gravidanza, all inizio della stessa e 3 mesi dopo il parto. Tutte le donne con anamnesi di tiroidite post-partum devono essere valutate annualmente per la funzione tiroidea ed inoltre, nel caso di successive gravidanze, prima del nuovo concepimento e dopo 6-8 settimane. Pazienti con trisomia 21 o s. di Turner devono essere valutati annualmente in merito alla funzione tiroidea. Tutti i pazienti che devono essere posti in terapia con amiodarone devono essere valutati per la funzione tiroidea prima dell inizio e quindi routinariamente ogni 6 mesi e fino ad un anno dopo l interruzione della stessa. Parimenti i pazienti da porre in terapia con litio devono essere studiati prima dell inizio e quindi ogni 6-12 mesi per tutto il tempo del trattamento. La funzione tiroidea deve essere valutata annualmente in ogni paziente sottoposto ad irradiazione cervicomediastinica per qualsiasi motivo. Nei soggetti trattati con radioiodio o ablazione chirurgica per ipertiroidismo la funzione deve essere misurata fra il primo e il secondo mese dopo la procedura, quindi ogni 3 mesi nel primo anno ed annualmente in seguito. Iperplasia tiroidea - Gozzo - Nodulo tiroideo L'approccio pratico al problema dell' iperplasia tiroidea semplice - espressa clinicamente da una tiroide visibile e/o palpabile - prevede un accertamento della funzione tiroidea di base col dosaggio del TSH e della morfologia con una ecografia tiroidea. L'eco è Iperplasia tiroidea - gozzo (riscontro visivo di tumefazione o senso soggettivo di ingombro al collo) Esami da richiedere: - subito: s-tsh ed ecografia - se l'eco mostra noduli > 1 cm o con morfologia sospetta es. citologico -se gozzo plongeant: Rx torace, TAC Nota: gli Anticorpi anti-tg o anti-tpo sono da eseguire in pazienti con gozzo a superficie irregolare o TSH elevato finalizzata a misurare le dimensioni dei lobi e di eventuali formazioni nodulari oltreché a verificare (escludere) la eventuale presenza di noduli non palpabili indovati nel parenchima tiroideo iperplastico. Solo nel caso vi sia il sospetto di problematiche autoimmuni (gozzo a superficie irregolare e\o segni clinici di patologia autoimmune) o in presenza di TSH elevato, è utile la determinazione degli anticorpi anti Tireoperossidasi (- TPO) o anti tireoglobulina (-Tg) per confortare il sospetto di una etiopatogenesi autoimmune. Il nodulo tiroideo rappresenta uno scenario clinico frequentissimo che pone tre quesiti diagnostici: a) l'accertamento della funzione b) l'esclusione della natura neoplastica c) la valutazione volumetrica legata all'accertamento delle potenzialità evolutive / compressive.

3 Già l'esame clinico-anamnestico rende possibile l' identificazione di situazioni di maggiore o minore sospetto per la presenza di un tumore in base a: - anamnesi positiva per radioterapia in sede cervicale - presenza di neoplasia tiroidea accertata in famiglia - durezza della lesione - presenza di linfoadenopatie satelliti - presenza di sintomi compressivi - recente incremento volumetrico. Nodulo tiroideo (riscontro clinico in occasione della visita) Esami da richiedere: - in tutti i casi: TSH - ecografia - nei noduli tiroidei palpabili e di dimensioni > 10 mm: esame citologico su agoaspirato - se il TSH è soppresso: scintigrafia - nei pazienti con età > 50 aa: calcitonina Nota: In caso di sospetto clinico richiedere l'esame citologico su ago aspirato con sollecitudine. Il dosaggio del TSH è diretto alla valutazione della funzione ghiandolare mentre l'ecografia sarà utile per la valutazione morfovolumetrica e per riconoscere potenziali evoluzioni compressive. Nel campione prelevato verrà dosata anche la calcitonina nel caso di pazienti con età superiore a 50 anni ed in quelli a rischio per carcinoma midollare. La scintigrafia, in passato ritenuta elemento diagnostico importante per il sospetto di malignità delle formazioni nodulari, è stata soppiantata in questo ruolo dalla citologia su agoaspirato ed è da riservare alle sole situazioni dove il nodulo sia riscontrato assieme ad un TSH basso per valutare se la sede di autonomia funzionale è il nodulo oppure il resto della ghiandola. L'esame citologico è indispensabile nello studio di tutte le lesioni nodulari superiori al cm di diametro: la presenza di elementi clinici di sospetto è indicazione alla esecuzione immediata del prelievo per l' esame citologico. Monitoraggio del gozzo non tossico (eutiroideo) Una volta esclusa l'indicazione chirurgica per un gozzo e dimostratone lo stato di eutiroidismo, l'approccio terapeutico al problema dell'iperplasia tiroidea diffusa o nodulare è tuttora controverso. Esistono numerosi clinici che scelgono di iniziare una terapia, mentre altrettanto numerosi sono coloro che scelgono di monitorare semplicemente l'evoluzione dei diversi parametri considerati. La l-tiroxina ha come meccanismo d'azione la "messa a riposo" della tiroide, che viene ottenuta mediante la riduzione dei livelli di TSH, unica Monitoraggio della iperplasia tiroidea (gozzo) semplice o nodulare - Esami da richiedere: TSH, ecografia a cadenza circa annuale-biennale (aggiungere ft3 o ft4 solo se il paziente è in trattamento soppressivo!) Nota: solo la comparsa di nuove lesioni nodulari dovrà essere rivalutata con l'esame citologico; il dosaggio della calcitonina deve essere aggiunto nel caso della comparsa di nuovi noduli in pazienti con età > 50 aa. o a rischio per carcinoma midollare della tiroide La ripetizione routinaria dell'esame citologico su lesioni non sospette non è indicata. In caso di sospetto clinico per neoplasia, l'agoaspirazione per esame citologico deve essere richiesta in qualsiasi momento della storia del nodulo tiroideo. La ripetizione routinaria di scintigrafia tiroidea, di dosaggi per tireoglobulina, calcitonina o ricerca degli anticorpi antitiroidei non è indicata nel normale monitoraggio delle tireopatie.

4 sostanza tireostimolante controllabile con la terapia. La terapia con tiroxina, in questi casi dovrebbe mirare al conseguimento di bassi valori di TSH (a differenza dal semplice compenso cui si tende nell'ipotiroidismo) pur senza elevare i livelli di ormoni liberi a livelli "tossici". Nei pazienti trattati occorrerà quindi monitorare sia il TSH che ft3 o ft4. La morfologia tiroidea viene seguita con l'esame ecografico. Dopo una prima verifica a 6-8 mesi, l'ecografia potrà essere eseguita, in caso di stazionarietà, a cadenza annuale-biennale o anche anticipatamente, in caso di sospetto clinico di accrescimento di una o più lesioni. L'indagine citologica, essenziale nell'accertamento iniziale delle lesioni nodulari tiroidee, dovrebbe essere ripetuta solo in caso di riscontro di nuove lesioni o di sospetto clinico di neoplasia su lesioni già documentate. La ripetizione del dosaggio della calcitonina, deve essere riservata ai casi di comparsa di nuove lesioni in pazienti di età superiore ai 50 anni, e non dovrebbe essere praticata di routine a tutti i controlli. La determinazione della tireoglobulina sierica o la ricerca degli anticorpi antitiroidei non hanno alcun ruolo nella strategia di base per il follow-up delle tireopatie iperplastiche. La scintigrafia tiroidea non dovrebbe di norma essere eseguita durante la terapia con l-tiroxina, la cui funzione è proprio quella di impedire il funzionamento della tiroide e quindi di inibire la captazione del radiofarmaco. Questa indagine viene riservata alle sole condizioni cliniche di tireopatia nodulare che facciano presupporre un viraggio verso l'autonomia funzionale ( TSH soppresso in assenza di terapia con l- Sospetto ipotiroidismo Esame da richiedere: TSH Note: Dosare anche ft4 in caso di discrepanza diagnostica o se TSH è risultato elevato per valutazione del livello di produzione ormonale. Monitoraggio dell'ipotiroidismo primario in terapia sostitutiva Da richiedere: TSH Obiettivo: mantenere il TSH a valori normali Nota : Il raggiungimento di livelli troppo bassi di TSH espone ad effetti collaterali. Ipotiroidismo centrale in terapia sostitutiva Da richiedere: ft3 (o ft4) Obiettivo: mantenere ft3 (o ft4) a valori normali Importante: i pazienti dovrebbero essere avvisati di NON interrompere la terapia in occasione del prelievo MA di assumere la compressa di l-tiroxina della giornata, solo a prelievo eseguito, per possibili interferenze coi risultati (falsa ipertiroxinemia). Raccomandare sempre ai pazienti di assumere l-tiroxina a stomaco vuoto! tiroxina, o con basse dosi). Sospetto ipotiroidismo L'ipotiroidismo è una condizione molto diffusa, soprattutto nelle sue forme più lievi (definite anche "subcliniche"). La aspecificità dei sintomi dell'ipotiroidismo, fa si che il MMG riconosca un TSH elevato più spesso durante richieste di esami di routine o nel corso degli accertamenti eseguiti per altri motivi. Nell'accertamento iniziale di uno stato di ipotiroidismo è sufficiente il dosaggio del solo TSH. Soltanto in caso di incertezze diagnostiche (es. rilievo di TSH basso - normale con sospetto clinico di ipotiroidismo) si rende utile la simultanea determinazione del T4-free. La ricerca degli anticorpi anti- Tireoperossidasi (TPO) od anti-tireoglobulina (Tg) non fornisce indicazioni diagnostiche per l'andamento della funzione tiroidea ma ha solo un rilievo etiologico riguardo una possibile patogenesi autoimmune della malattia.

5 La terapia dell'ipotiroidismo: criteri generali di monitoraggio La terapia dell'ipotiroidismo si basa normalmente sulla somministrazione orale della l-tiroxina sodica sintetica (sempre a stomaco vuoto!). La somministrazione di tri-iodotironina da sola o in associazione è da riservarsi a poche particolari situazioni cliniche di pertinenza specialistica. La lunga emivita della l-tiroxina condiziona la necessità di attendere almeno 1 mese per eseguire una verifica degli esami dopo l'inizio o la modifica della dose terapeutica; possono essere necessari anche tempi più lunghi per consentire alla terapia di raggiungere uno stato di equilibrio. Nel follow-up della terapia dell'ipotiroidismo primario (cioè quello da cause tiroidee) è sufficiente la determinazione del solo TSH. Esclusivamente in caso di situazioni particolari si rende necessaria la determinazione della T4 o T3 libera (ft4 o ft3): p.es. nei pazienti affetti da ipotiroidismo centrale, oppure quando il TSH risulta soppresso nei pazienti affetti da ipotiroidismo e gozzo per verificare un eventuale sovradosaggio della cura. E' importante che il prelievo non venga eseguito subito dopo la assunzione della dose terapeutica, che induce per oltre un ora livelli di ormoni tiroidei spesso oltre il limite di norma. Il riscontro di un TSH normale è sufficiente per potere ritenere adeguata la dose della terapia sostitutiva, indipendentemente dai livelli di ormoni liberi o totali che potrebbero portare a conclusioni erronee o decisioni terapeutiche rischiose. Frequentemente, nei pazienti in terapia sostitutiva con l-tiroxina, si trovano livelli leggermente ridotti di ft3, se rapportati agli intervalli della norma per gli individui sani: porsi come obiettivo la normalizzazione di questo parametro espone al rischio di sovradosaggio. L'andamento dei livelli degli anticorpi antitiroidei: anti- Tg od anti- TPO non è dato diagnostico per la funzione tiroidea ma ha solo un rilievo etiopatogenetico, potenzialmente utile esclusivamente in fase di inquadramento riguardo un possibile coinvolgimento autoimmune. Il riscontro di variazioni dei livelli anticorpali in risposta alla terapia non fornisce indicazioni pratiche ai fini delle scelte terapeutiche che devono basarsi sull'andamento del TSH. Il controllo del TSH nei pazienti ipotiroidei in trattamento cronico oramai stabilizzato dovrebbe essere ripetuto a cadenza semestrale - annuale. Controlli anticipati si rendono utili in caso di anomalie cliniche oppure in caso di eventi che possono modificare le dosi richieste della terapia (gravidanza, trattamenti concomitanti con altri farmaci, p.es. amiodarone o altri interferenti con l'assorbimento della tiroxina).

6 Sospetta tireotossicosi La corretta definizione di tireotossicosi esprime la esposizione del paziente a livelli eccessivi di ormoni tiroidei. Il termine non equivale automaticamente a quello di "ipertiroidismo" poiché nel novero degli stati di tireotossicosi troviamo anche alcune condizioni dove non si ha iperfunzione tiroidea come nella tiroidite ad esordio tireotossico, dove l'eccesso di ormoni proviene da una lisi dei follicoli e non da un funzionamento eccessivo, oppure negli stati di ingestione di ormoni tiroidei in eccesso (sovradosaggio terapeutico o accidentale o tireotossicosi "factitia"). Il MMG può sospettare una tireotossicosi in presenza dei classici segni (tachicardia, tremori, dimagrimento, eretismo etc.) ma bisogna tener presente che negli anziani, l'espressione clinica tende ad essere particolarmente insidiosa, rappresentata solo da aritmie saltuarie, oppure da astenia o adinamia. Nella diagnostica standard di base della tireotossicosi il dato da richiedere è sempre il TSH. Nel caso questo risultasse soppresso, il dosaggio deve essere seguito dall'esame delle frazioni libere di T3 e T4 per distinguere le condizioni di franca tireotossicosi da quelle dette "subcliniche" che non sempre richiedono un provvedimento terapeutico immediato. Saranno però necessarie anche indagini atte ad identificare la "causa" della tireotossicosi, solitamente di interesse specialistico. Queste dovrebbero essere sempre orientate dall'aspetto clinico del paziente: p.es la scintigrafia non è richiesta in ogni caso ma solo in caso di patologia nodulare associata o nel sospetto di una tireotossicosi secondaria a patologia flogistica o ad interferenze farmacologiche. Anche nei pazienti affetti da tireotossicosi, la positività della ricerca degli autoanticorpi anti-tg ed anti-tpo può rivelarne una patogenesi autoimmune. La positività della ricerca degli autoanticorpi anti recettore per il TSH (TSH rec. Ab o TBIA) è un dato molto più specifico in favore della etiopatogenesi autoimmune della tireotossicosi, ma la sensibilità delle metodiche disponibili per la routine laboratoristica non è soddisfacente. Nella pratica clinica l'esame non è di solito ritenuto necessario per la diagnosi di malattia di Basedow; è indicato invece nelle gravide a termine affette da m. di Basedow ( anche pregresso), per la previsione della tireotossicosi del neonato da transfert degli anticorpi materni. Monitoraggio della terapia dell'ipertiroidismo Sospetta tireotossicosi Esame da richiedere: TSH Nota : Stoccaggio del siero per ft3, ft4 da eseguire solo in caso di riscontro di TSH soppresso per valutazione del livello di produzione ormonale. Ipertiroidismo in trattamento recente (fino a 2 mesi) con anti-tiroidei Da richiedere: ft3, ft4 Obiettivo: riportare ft3 ed ft4 a valori normali Nota: Il TSH nelle prime fasi (primi 2-3 mesi) della terapia è normalmente soppresso e non deve quindi essere richiesto in tale periodo Ipertiroidismo in trattamento protratto (oltre i 3 mesi) Da richiedere: TSH, ft4 Obiettivo: mantenere TSH ed ft4 a valori normali Nota : In caso di TSH elevato anche in presenza di ft4 normale si deve sospettare un sovradosaggio della terapia antitiroidea L'abitudine di eseguire regolari controlli della conta leucocitaria è inutile ai fini del riconoscimento della agranulocitosi da antitiroidei. Più consigliabile l'esecuzione immediata dell'esame in caso di sintomi quali iperpiressia, stomatite o segni cutanei di intolleranza. La terapia medica della tireotossicosi può essere diversa a seconda della patogenesi (m. di Basedow, gozzo multinodulare tossico, adenoma tossico, tiroidite etc.) ed a seconda della condizione clinica del paziente.

7 Il prodotto più frequentemente utilizzato in Europa è il metimazolo (in Italia Tapazole ). La somministrazione del metimazolo avviene in 1-3 dosi giornaliere, preferibilmente dopo i pasti per migliorarne la tollerabilità gastrica. All'esordio della malattia vengono utilizzate normalmente dosi maggiori che vengono poi ridotte in base alla evoluzione clinica e degli esami. Nel monitoraggio immediato della terapia medica dell'ipertiroidismo la richiesta del TSH è inutile in quanto regolarmente soppresso per almeno 3-4 mesi, anche in presenza di terapia efficace o addirittura eccessiva. Normalmente è sufficiente dosare la sola tiroxina libera (ft4), che è l'indice più sensibile della attività tiroidea, il dosaggio dell' ft3 può essere un utile complemento di indagine in quanto, soprattutto nelle fasi iniziali della terapia medica, può esservi una risposta più precoce per la ft4 e più lenta per la ft3. Nei pazienti in trattamento con propiltiouracile (ora non disponibile in Italia, ma vi si ricorre in caso di intolleranza al metimazolo ed è l'unica terapia autorizzata in Italia nelle pazienti gravide) è frequente il riscontro di una ft3 ridotta rispetto al corrispondente valore di ft4 per un effetto di inibizione della trasformazione da tiroxina a tri-iodotironina. L'obiettivo delle prime fasi della terapia è di portare rapidamente i livelli di ormoni tiroidei nei limiti di norma. Questo effetto di normalizzazione almeno fino al terzo-quarto mese è improbabile per il TSH, la cui sintesi a livello ipofisario risulta inibita per lunghi periodi, anche dopo il ripristino di una funzione tiroidea accettabile. Il dosaggio del TSH nella fase immediatamente successiva alla istituzione della terapia, può condurre alla erronea interpretazione della persistenza di una situazione di tireotossicosi, e non dovrebbe essere effettuato, per evitare decisioni terapeutiche errate. Nei pazienti in trattamento con terapia antitiroidea da oltre 3 mesi la determinazione del TSH, oltre al ft4 può essere in grado di svelare un sovradosaggio della terapia antitiroidea; il riscontro di livelli elevati di TSH anche in presenza di ormoni tiroidei normali è segnale di sovradosaggio della terapia antitiroidea e ne richiede la riduzione. Per il monitoraggio delle terapie protratte con antitiroidei, si rende necessario un controllo ogni 3-6 mesi o anche più frequente in caso di anomalie cliniche o di malattie ad evoluzione rapida. Il suggerimento della determinazione regolare di un esame emocromocitometrico per identificare il raro effetto collaterale della agranulocitosi da antitiroidei ( si calcola 1/1000 trattati) non ha alcun rilievo pratico in quanto tale evenienza, si manifesta in tempi brevissimi e non ha alcuna utilità un esame eseguito a paziente asintomatico; l'indicazione degli esperti è di istruire il paziente a ricorrere al medico di famiglia in caso di iperpiressia, stomatite e/o sintomi sospetti per reazione allergica, che sospenderà la cura e richiederà in quei specifici casi l'esame della conta leucocitaria.

8 Comparsa di dolore nella regione tiroidea Il dolore in sede tiroidea (spesso irradiato alla regione mastoidea) può essere dovuto a tireopatie flogistiche oppure alla espansione acuta di lesioni nodulari dovuta a colliquazione o emorragia intralesionale. La presentazione può essere acuta in individui precedentemente esenti da patologie tiroidee note, oppure sovrapposta a tireopatie già identificate o addirittura in trattamento. La presenza di dolenzia spiccata, spontanea o provocata, di febbre e di altri segni di compromissione generale può orientare direttamente verso il sospetto di una forma flogistica; la contemporanea comparsa di sintomi di tireotossicosi può suggerire una dismissione di ormoni tiroidei da lisi follicolare. Dolore in sede tiroidea Esami da richiedere: - di base TSH, VES, PCR, antic. anti TPO - ecografia - es. citologico su agoaspirato in caso di espansione di noduli tiroidei In ogni caso è necessario eseguire una ecografia per documentare eventuali lesioni nodulari colliquate, il prelievo per TSH per identificare una eventuale tossicosi da lisi follicolare, e la determinazione di VES e PCR per la valutazione della componente flogistica. In presenza di un quadro tipico la scintigrafia non è indispensabile ma risulta utile per una eventuale conferma diagnostica in casi dubbi, per esempio nelle forme con dolorabilità modesta o fugace. L'agoaspirato si rende indispensabile nell'eventualità della concomitante presenza di lesioni nodulari in espansione, anche a scopo evacuativo. Bibliografia: Harrison Principi di medicina interna. Fauci, Braunwald, Kasper, Hauser. McGraw Hill Italia, 2009, 17 edizione