La farmacoresistenza: dimensioni e motivi.
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- Gilberto Borghi
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1 La farmacoresistenza: dimensioni e motivi.
2 La farmacoresistenza La riduzione in efficacia di un farmaco antimicrobico Negli ultimi decenni la antibiotico-resistenza è aumentata pericolosamente ed è comparsa in organismi che si pensavano immuni Il 60% di tutte le infezioni nosocomiali sono dovute a batteri MDR, la maggior parte dei quali sono VRE, MRSA e VRSA Persone infette con batteri MDR hanno un rischio di mortalità più elevato, passano più tempo in ospedale, aumentando rischi e costi.
3 Aumento uso antibiotici Diagnosi inadeguata Aumento ceppi resistenti Aumento ospedalizzazi oni Uso inappropriato Trasferimento geni Mutazioni
4 Crisi degli antibiotici Negli ultimi 40 anni nessuna nuova classe di antibiotici anti G- Me t e le uove i fezio i vi ali fa Unica molecola un beta-chinino contro la tubercolosi due anni fa o se p e otizia pe l a da e to d a ati o E ola, e., l a ti ioti o esiste za è ui di è po a spi ta da pa te del pu li o quindi poca disponibilità a spendere soldi nella ricerca olto più i sidiosa, le ta el p og edi e e po o gla ou
5 Meccanismi Resistenza intrinseca Resiste za atu al e te p ese te pe l asse za di ta get o p ese za di a ie e atu ali G- per penicillina o vancomicina grazie a membrana lipidica Enterococci per cefalosporine grazie a proteine che legano la penicillina (PBPs) a bassa affinità
6 Meccanismi Resistenza acquisita Secondaria alla modificazione del genoma batterico che previene la funzionalità di un meccanismo antibiotico prima efficace. Trasferimento genetico orizzontale mediante cromosomi, batteriofagi, integroni, plasmidi e trasposomi, con meccanismi quali coniugazione, trasformazione e trasduzione
7 Strumenti della resistenza acquisita 1. Enzimi: capacità genetica (via plasmidi) o acquisita (trasformazione genetica che porta a maggiori mutazioni come strumento di sopravvivenza) di sintetizzare enzimi che disattivano, distruggono o denaturano gli antibatterici: beta-lattamasi dei G-, su carbapenemi, cefalosporine, cefamicina, penicilline Meccanismi 2. Pompe ad efflusso: trasportatori proteinacei che spostano all este o l a ti ioti o: E te o a te ia eae, Es he i hia oli, Pseudomonas aeruginosa contro amminoglicosidi e fluoro chinoloni. 3. Modificazioni del target batterico: prevengono la funzione dell a ti ioti o he o si può lega e
8 Strumenti della resistenza acquisita 4. Riduzione permeabilità della membrana e dei meccanismi di trasporto: l a ti ioti o o aggiu ge il itoplas a (naturalmente presente nei G-) Meccanismi 5. Ultraproduzione del target 6. Utilizzo di percorsi metabolici alternativi in modo da bypassare gli antibiotici e rendersi insensibili. Meccanismo responsabile per l'azione contro glicopeptidi come la bleomicina, decaplanina, ramoplanina, teicoplanina, telavancina, vancomicina, in Enterococcus gallinarum, Lactobacillus casei, Pediococcus pentosaceus.
9 Meccanismi Resistenza estensiva (XDR) Il fenotipo XDR porta alla resistenza ad antimicrobici molto specifici, molto rari o non ancora descritti: resistenza delle Enterobacteriaceae ai carbapenemi e dello Staphylococcus aureus alla vancomicina.
10 Meccanismi Risposta SOS: meccanismo regolatorio conservato indotto quando le cellule batteriche sono sotto stress con lesione al DNA, che porta ad aumento delle mutazioni al DNA, con apparenza di nuovi meccanismi di protezione Biofilm: la at i e poli e i a p otegge le ellule dall a ti ioti o, posso o o pai e sottopopolazio i di atte i pe siste ti o esistenza non ereditabile, la fisiologia dei batteri si può modificare a seguito di stress ossidativo, di ph o di nutienti, aumento frequenza di mutazioni
11 Patogeni resistenti
12 Cocco G+ anaerobio facoltativo, colonizza gli epiteli, produce tossine, danneggia tessuti e causa infezioni gravi nosocomiali: infezione ferite chirurgiche, infezioni cutanee superficiali, endocarditi, setticemia, infezioni sistemiche, dell'intestino, del tratto respiratorio, del tratto urinario. Staphylococcus aureus Batterio MDR più comune, 20% ceppi in Europa e il 33-35% in USA. Farmacoresistenza più comune: alla meticillina (e oxacillina) (MRSA), con prevalenza del 57%. Pazienti MRSA hanno il 64% di probabilità in più di morire. Tra le 10 cause di decesso nel mondo e implicate almeno indirettamente nell'1% dei decessi. P i ia i esiste za alla pe i illi a, a i esiste za a lo a fe i olo, e it o i i a, st epto i i a, sulfo a idi e tet a i li e, a i i t oduzio e meticillina (penicillina semisintetica), efficace su ceppi resistenti.
13 A i p i o eppo MRSA PC eta-lattamasi, acquisizione gene meca codificante proteina legante la penicillina (PBP2A) a bassa affinità per b-lattame. Staphylococcus aureus MRSA: resistente a tutti i beta-lattamici (carbapenemi, cefalosporine), e agli amminoglicosidi (clindamicina, eritromicina, chinoloni, rifampina, sulfonamidi e tetracicline). VRSA: dal casi di resistenza alla vancomicina in USA (gene VanA, modificazioni peptidoglicani di membrana) Nuova resistenza a clindamicina (40%)
14 Altri batteri G+ Streptococcus spp. S. pyogenes responsabile di erisipela, cellulite, impetigine, faringite, scarlattina. Casi gravi: miosite, fascite necrotizzante, sindrome da shock tossico, sequele come febbre reumatica e glomerulonefrite; polmonite, meningite, e batteremia occulta. Bacillus cereus e Lysteria monocytogenes Intossicazioni alimentari. B. cereus causa anche infezioni gravi: batteremia, setticemia, endocardite, osteomielite, polmonite e meningite.
15 Altri batteri G+ Enterobacteriaceae: espressione di New Delhi metallo-beta-lattamasi (NDM-1 ) causa resistenza generalizzata. Enterococcus spp. Grande importanza nosocomiale (12% infezioni in USA). Facilità alla resistenza (primi casi nel 1988: glicopeptidi), resistenza a b-lattamici, vancomicina, amminoglicosidi, lincosamidi, trimetoprim-sulfametossazolo. Geni responsabili: vana, B, C, D, E, F. Clostridium difficile produce spore termoresistenti e responsabili di intossicazioni alimentari e lesioni intestinali.
16 Grave resistenza in batteri responsabili di infezioni nosocomiali, in particolare Enterobacteriaceae come Acinetobacter baumannii, Klebsiella spp. e Pseudomonas aeruginosa grazie a betalattamasi ad ambio spettro (ESBL) e carbapenemasi, 16S RNA metilasi, che conferiscono resistenza ad amminoglicosidi Batteri G- Acinetobacter baumannii: tra i patogeni più importanti, infezioni nosocomiale, i u o o p o essi e spesso MDR, e i gite fatale ell 8 % dei asi. Resistenza ad amikacina, carbapenemi, cloramfenicolo, penicillina, tigeciclina. Klebsiella pneumoniare resistente ai carbapenemi (CRKP): UTI, infezioni delle ferite, setticemia neonatale meningite gravi, fatale nel 50% dei casi. Resistente a quasi tutti gli antibiotici. Pseudomonas aeruginosa: molto virulento, resistenza naturale ad antibiotici beta-lattamici, penicillina ed emergente a florochinoloni (32.6%)
17 Escherichia coli: 30% setticemie in GB, intossicazìoni alimentari, diarrea. Il 75% mostra di essere MDR, nuovo ceppo fortemente virulento. Resistenza a amoxicillina, levofloxacina, piperacillina, tetraciclina, cefalosporine di seconda generazione e di terza generazione, florochinoloni (31.3%). Maggior resistenza ad ampicillina (97,7%). Neisseria gonorrhoeae: nuove preoccupanti resistenze a penicillina Batteri G-
18 Batteri G Salmonella enterica Serovar Thyphimurium: febbre tifoidea, gastroenterite autolimitante. Resistenza a ampicillina, cloramfenicolo, acido nalidixico, trimetoprim sulfametossazolo. Shigella dysenterieae: causa della shigellosi. Resistenza a antibiotici beta-lattamici, 97% resistenza a amoxicillina, ampicillina, ciprofloxacina, acido nalidixico, norflaxacina, trimetoprim sulfametossazolo. Campylobacter spp.: responsabile campilobatteriosi, con crampi, febbri e dolori. Produzione di tossina che colpisce il sistema immunitario (cytolethal distending toxin). Resistenza a ciprofloxacina, eritromicina, fluoro chinoloni, beta-lattamici
19 1/3 della popolazione mondiale è infetta con Mycobacterium tubercolosis. Anche se la maggior parte non svilupperà la malattia, l i fezio e ausa. de essi/a o. Tubercolosi Malattia dimenticata, nessun incentivo per sviluppare nuovi farmaci, coinfezione con HIV, diagnosi e trattamento difficili Si usano principalmente farmaci sviluppati 50 anni fa. Il trattamento è spiacevole e molto prolungato (6-8 mesi) con molta noncompliance La non-compliance comporta forte farmacoresistenza (36%) con ceppi MDR e XDR
20 Trattamento Azoli come imidazolo e triazolo, in particolare fluconazolo: disturbano biosintesi ergosterolo. Candida Polieni: si legano all'ergosterolo nella membrana formando canali Echinocandine: inibizione sintesi beta-1,3- glucani, destabilizzazione membrana. Aumento resistenza a amfotericina B, clotrimazolo, fluconazolo, itraconazolo, nistatina Data la tossicità dei trattamenti le opzioni terapeutiche sono ridotte
21 Leishmania: causa Leishmaniosi, endemica in 90 paesi tropico/subtropico, prevalenza di 12 milioni, 350 milioni di persone in zone ad alto rischio. Trattamento con ospedalizzazione, monitoraggio costante, spesso doloroso e difficile, con antimoni pentavalenti (meglumina antimoniata e sodio stibogluconato). Protozoi Rischio di bassa efficacia e sviluppo farmacoresistenza. Amfotericina B nuovo farmaco liposolubile, efficace ma tossico e costoso Miltefosine idrosolubile, efficace ma ha molto effetti collaterali.
22 Vermi parassiti: trasmesso da molluschi (Biomphalaria, Oncomelania, Neotricula, Bulinus) causa schistosomiasi o bilarziasi, malattie dimenticata, colpisce 240 milioni di persone in aree tropicali e subtropicali, ne mette a rischio 700 milioni. Trattamento con Praziquantel, Oxamnichino Dati preoccupanti sullo sviluppo di MDR, ed in particolare di resistenza specifica al Praziquantel. Schistosoma
23 La farmacoresistenza: quali soluzioni?
24 Aree di possibile intervento 1. Uso appropriato di antibiotici in medicina e veterinaria 2. Attenzione alle resistenze in infezioni nosocomiali e di comunità 3. Velo izza e l app ovazio e di uovi a ti i o i i 4. Educazione del pubblico 5. Miglioramento delle infrastrutture 6. Regolamenti stringenti sulle prescrizioni di antibiotici 7. Sviluppare nuovi antibiotici 8. Rivalutare i vecchi e rigettati
25 Antimicrobici alternativi 1. Batteriocine/lantibiotici 2. Antibiotici peptidici 3. Interferenza batterica/probiotici/prebiotici 4. Terapia vaccinale: in particolare per S. aureus 5. Terapia batteriofaga. 6. Metalli antimicrobici: rame e argento, spesso in nanoforma. 7. Bendaggi con miele medicinale
26 OE e farmacoresistenza
27 Osservazioni L'azione degli OE sui patogeni non varia molto tra ceppi da laboratorio e ceppi selvaggi. Sembra che i patogeni non abbiano sviluppato una resistenza agli OE nonostante siano parte della biosfera da moltissimo tempo.
28 1. Modificazione del recettore o del sito attivo (aumentata affinità per l'antibiotico) 2. Degradazione enzimatica e modifica degli enzimi batterici che degradano gli antibiotici 3. Aumentata permeabilità della membrana cellulare Sinergia tra molecole 4. Inibizione delle pompe di efflusso. Organismo p-cimene timolo + + linalolo cimene Candida tropicalis 0,141 carvacrolo Timolo + carvacrolo linalolo/m + alfatimolo + carvacrolo + cimene entolo + terpinene carvacrolo + FIC eugenolo FIC eugenolo 0,504 Candida albicans 0,504 0,313 M. cattarhalis 0,281 0,133 S. aureus 0,281 0,508 E.coli 0,157 E. faecalis 0,508 B. cereus 0,258 0,312 0,5
29 Resistenza agli OE? Non è impossibile, il maggior utilizzo aumenterà la frequenza. Risposte alterate di E. Coli al timolo, probabilmente legate a modifiche della biosintesi dei lipopolisaccaridi e al QS. TTO e terpinen-4-olo non portano a resistenza multistep dopo 6 giorni ma necessario testarli per più tempo Meglio combinare OE e antibiotici, in modo da aumentare l'attività di entrambi e ridurre il rischio di resistenza
30 Aumento efficacia e riduzione tossicità di entrambi, aumento spettro di attività, prevenzione del fallimento della terapia quando si sospetti farmacoresistenza, prevenzione dello sviluppo di farmacoresistenze, abbassamento costi Sinergia con antibiotici
31 Me a is o d azio e Inibizione degli enzimi per la deattivazione degli antibiotici Disabilitazione delle pompe di efflusso batteriche Attivitá antiplasmidi. Mentha piperita su E. coli. Polifarmacia, farmacologia di rete, più difficile attivazione di resistenza, quantomeno one-step.
32 Molecola Organismo Sinergia Carvacrolo MRSA e E. coli Penicillina Carvacrolo e timolo Klebsiella oxytoca e Sphingomonas paucimobilis Ampicillina Carvacrolo, cinnamaldeide, Sphingomonas eugenolo, timolo paucimobilis Nitrofurantoina Geraniolo b-lattamici (ampicillina e penicillina), chinoloni (norflaxacina), cloramfenicolo Vari organismi
33 OE Organismo Aniba rosaeodora A. baumanii, B. cereus, B. subtilis, E. faecalis, E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa, Gentamicina S. enterica svr. T., S. marcescens, S. aureus, Y. enterocolitica Cinnamomum zeylanicum Acinetobacter spp Amikacina Citrus limon Acinetobacter spp Amikacina, imipenem e meropenem Coriandrum sativum Acinetobacter baumanii Sinergia Additività Vari antibiotici Croton zehntneri S. aureus Gentamicina e norflaxacina Helichrysum italicum A. baumanii, E. aerogenes, E. coli, P. aeruginosa MDR Vari antibiotici Helichrysum italicum Enterobacter aerogenes e geraniolo Ampicillina, norflaxacina, penicillina
34 Agente Organismo Sinergia Additività Lippia sidoides S. aureus Gentamicina Melaleuca alternifolia S. aureus e E. coli Tobramicina Melaleuca alternifolia K. pneumoniae Ciproflaxina (ma a volte antagonista) Mentha xpiperita K. pneumoniae S. aureus Ciproflaxina (ma a volte antagonista) Origanum vulgare E. coli ESBL Amoxicillina, Fluoro chinoloni, dossiciclina, lincomicina, lincomicina e florfenicolo, levofloxacina, maquindox, polimixina, arafloxacina ceftriaxone, ceftiofur Origanum vulgare B. cereus, B. subtilis, S. aureus Gentamicina Tobramicina A. baumanii, B. cereus, B. subtilis, E. faecalis, E. coli, K. Pelargonium graveolens pneumoniae, P. aeruginosa, S. Gentamicina enterica svr. T., S. marcescens, S. aureus, Y. enterocolitica Rosmarinus officinalis K. pneumoniae Thymus broussonetii e Thymus maroccanus Batteri resistenti al cloramfenicolo Thymus spp., carvacrolo Batteri MDR Ciproflaxina (ma a volte antagonista) Cloramfenicolo Cefixime, ciprofloxacina, gentamicina, pristinamicina 71% Cefixime, ciprofloxacina, gentamicina, pristinamicina 20%
35 Antagonismo! Rosmarinus officinalis + Melaleuca alternifolia antagonisti di ciprofloxacina su S. aureus e K. pneumoniae Mentha xpiperita + Thymus vulgaris sinergici o antagonisti di ciprofloxacina su S. aureus e K. pneumoniae a seconda dei rapporti utilizzati. Interazioni OE + antibiotici concentrazione-dipendenti Le combinazioni vanno usate con grande cautela e dopo
36 Patogeni ed oli
37 Clinica Melaleuca alternifolia Sperimentale MRSA Allium sativum Carvacrolo/timolo: anche MSSA e MS S. epidermidis Angelica dahurica radix (falcarindiolo) Eugenolo Armoracia rusticana Geraniolo Artemisia glavescens (secoguaianolidi) Syzygium aromaticum, Eucalyptus, Cymbopogon, Melaleuca alternifolia, Thymus vulgaris (polytoxinol): studio clinico su MRSA della tibia inferiore Molecole Boswellia spp., oleogommoresina Chaerophyllum libanoticum fruct. Citrus aurantium deterpenato, anche VISA E. globulus foglia E. globulus frutto (aromadendrene) anche su VRE E. citriodora (citronellolo e citronellale) E. radiata
38 Sperimentale MRSA Lantana camara S. aureus MDR Myrtus communis (mirtucommulone A) Ocimum basilicum a metil cavicolo Olea europaea fol. Origanum vulgare timolo/carvacrolo anche su S. epidermidis MR Satureja cuneifolia/hortensis/montana Tanacetum parthenium anche su B. subtilis e MSSA Thymus vulgare timolo Zataria multiflora: MRSA, MSSA e sinergia con vancomicina
39 Enterococci resistenti alla vancomicina (VRE) Eucalyptus globulus frutto ad aromadendrene Vari diterpeni abietanici estratto da Plectranthus spp. Due diterpeni da Salvia corrugata.
40 Agente E. globulus (aromadendrene) Foeniculum vulgaris Lantana camara Mentha piperita/spicata Ocimum basilicum MDR O. basilicum metil cavicolo/linalolo O. basilicum linalolo/geraniolo Origanum marjorama/onites/vulgaris O. vulgare carvacrolo Satureja cuneifolia Organismo VRE ESBL E. coli e K. pneumoniae E. coli e S. aureus ESBL E. coli e K. pneumoniae ESBL E. coli e K. pneumoniae S. epidermidis, E. faecalis, P. aeruginosa ESBL K. pneumoniae ESBL E. coli e K. pneumoniae ESBL E. coli e K. pneumoniae ESBL K. pneumoniae
41 Efficacia Agenti Clinico Ottima Cinnamomum zeylanicum Syzygium aromaticum Origanum vulgare Thymbra capitata Aloysia trhiphylla Buona Mentha xpiperita Achillea millefolium Stachys byzantina Cymbopogon citratus/martini Melaleuca alternifolia Sufficiente Baccharis notosergila Solidago chilensis Schinus polygamus Anthemis nobilis Lippia alba Mentha arvensis Santolina chamaecyparissus Candida spp. Melaleuca alternifolia risciacquo orale per candidosi orofaringea resistente al fluconazolo
42 OE Molecole Melaleuca alternifolia inalata pre anti-tb Citronellolo Eucalyptus citriodora inalata Linalolo Isopulegolo Tubercolosi MDR/XDR a-terpineolo Spatulenolo b-eudesmolo T-Cadinene Geraniolo Nerolo Nerolidolo Farnesolo Lattoni sesquiterpenici
43 Campylobacter Origanum minutiflorum (carvacrolo 74% e p-cimene 8%) attivo su Campylobacter spp. resistente alla ciproflaxacina
44 Agente In vitro su S. mansonii Apium graveolens Efficace al 96%, a 50 ppm, in 15 min. Ageratum conyzoides LC50: 199 microgr/ml in 24 ore Baccharis dracunculifolia Efficace al 100%, a 10 microgr/ml Bidens sulfurea Clinico Schistosoma Efficace al 100%, a 100 microgr/ml, in 48 ore Commiphora myrrha A 10mg/kg cura al 91,7-100% su S. haematobium e S. mansonii Tagetes erecta LC50: 81,47 microgr/ml in 24 ore SI Thujopsis dolabrata Plectranthus Eucalyptus spp. Attività cercaricida Piper cubeba LC50: 199 microgr/ml in 24 ore Nigella sativa Sinergia/additività con Praziquantel Zingiber officinale Attività cercaricida di S. japonicum Per os ratti 2,5 e 5,0 ml/kg riduzione numero di vermi adulti e di uova recuperate
45 Tre lattoni sesquiterpenici Thapsigargina da Thapsia garganica inibisce le ATP difosfoisrolasi di S. mansoni Vernodalina da Vernonia amygdalina attivo contro S. japonicum in vitro, ed in vivo in ratti a dose di 120mg/kg. Eremantina da Eremanthus elaeagnus inibisce penetrazione di S. mansoni. Schistosoma
46 Leishmania Nessun OE interessante al momento Sesquiterpeni da Elephantopus mollis, Neurolaena lobata, Jasonia glutinosa, Tanacetum parthenium
47 Batteri, funghi, virus ed altri agenti infettivi
48 Batteri
49 Caratteristiche Microrganismi unicellulari, procarioti. Si dividono in: Bacilli: a bastoncino Cocchi: a sfera; diplococchi: a coppia; streptococchi a catena; stafilococchi a grappolo Vibrioni: a virgola Spirilli: a spirale Spirochete: con più curve Gram positivi (molti peptoglicani) e Gram negativi (pochi peptoglicani) a seconda della colorabilità
50 Funghi patogeni
51 Caratteristiche Microrganismi unicellulari, eucarioti, eterotrofi Parete cellulare di glucani e chitina Candida, Aspergillus, Cryptococcus
52 Virus
53 Definizione Parassita i tra ellulare o ligato i fettivo Le dimensioni vanno da 20 nm a nm Impacchetta il suo genoma in una particella per trasmetterlo di pepite in ospite Il genoma contiene informazioni per iniziare e completare il ciclo infettivo nella cellula Vivente o non vivente? Forse organismo a due fasi: virione e cellula infetta
54 Struttura
55
56 Ciclo infettivo Legame a recettori di superficie Adsorbimento Penetrazione Fusio e dell i volu ro lipoprotei o Denudamento Sintesi virale Assemblaggio Rilascio
57 Il costo delle malattie infettive
58 Antivirali Dopo 50 anni di ricerca ci sono solo 30 farmaci antivirali, la maggior parte contro HIV Influenza A e B ASV HIV HBV
59 Virus Sia i farmaci antivirali (acyclovir) sia i vaccini possono causare insorgenza di resistenza nei virus. Questa seconda resistenza è la meno conosciuta. 1. Virus epatite B, vaccinazione nei primi anni 80. Nel 1990 primo caso di resistenza. Aumenta la frequenza della resistenza negli individui vaccinati. 2. Influenza aviaria (H5N2). Continuano ad emergere nuove linee virali resistenti. 3. Malattia di Marek, ausata dal virus dell Herpes ei polli. Pri e va i azio i egli a o 60. Tre ge erazio i. 4. Infectuous Bursal Disease (IBD) nei polli, causato da un birnavirus.
60 Batteri Paesi industrializzati: 2% decessi, aumento della mortalità del 58% negli USA nell'ultimo decennio. Paesi non industrializzati: prima causa di decessi in bambini sotto i 5 anni; 21% morbilità e mortalità. European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-NET): ogni anno pazienti con infezioni MDR, in particolare MRSA, VRE, E. coli e Pseudomonas aeruginosa resistenti ai fluorochinoloni, Klebsiella pneumoniae resistente a ceftazidima, Acinetobacter baumanii MDR, Mycobacterium MDR, Streptococcus MDR
61 Batteri 2010: S. aureus MRSA superiore al 25% in sette stati EU (Cipro, Grecia, Ungheria, Italia, Malta, Romania, Spagna) e del 50% in Portogallo Preoccupanti: resistenza Klebsiella pneumoniae ai carbapenemi (G- negativo responsabile infezioni nosocomiali). Resistenza di Enterobacter alle cefalosporine.
62 Perché? Molti patogeni comuni hanno sviluppato farmaco resistenza rispetto ad antibiotici di prima generazione. Molte grandi case farmaceutiche si sono concentrate sullo sviluppo di farmaci per patologie della civiltà, come diabete, CVD, ecc. 3. Il costo di sviluppo per un antibiotico va dai 400 ai 700 milioni di euro oggi: due nuovi antibiotici in USA (ceftarolina fosamil - cefalosporina di 5a generazione, e il macrociclico fidaxomicina, entrambi per Clostrydium) mentre sono in fase II o III nove molecole endovena contro G-. Il potenziale di virulenza dei G+ e dei G- aumenta, come visto nel caso della crisi da E. coli 0104:H4 in Germania
63 Gli oli essenziali come agenti antinfettivi
64 Olii essenziali Cosa è un olio essenziale? Da dove proviene? Come si ottiene? Che caratteristiche ha?
65 Composizione Terpenoidi: mono e sesquiterpeni, raramente diterpeni, alifatici, aliciclici, aromatici, ossigenati (pinene, farnesene, linalolo, acetato di linalile, timolo, ecc.). Ossilipine: derivati da acidi grassi poliinsaturi (jasmonati, octadecanoidi, 3-esenale, 3,6-nonadienale, ecc.). Fenilpropanoidi: derivati da L-fenilalanina (eugenolo, isoeugenolo, apiolo, cinnamaldeide, ecc.)
66 Attività biologiche Antimicrobica Spasmolitica Espettorante Rubefacente Modulante del SNC Digestiva aromatica Carminativa Antiossidante Antinfiammatoria Insetto-repellente Analgesica locale
67 Attività antimicrobica Attività con maggior supporto sperimentale Forte concordanza con dati di ecologia e fisiologia vegetale ma... La maggior parte degli studi è in vitro, solo parzialmente ge eralizza ili all attività siste i a Molti studi sono meno che perfetti in termini di metodologia,
68 Organismi testati Virus patogeni, sia animali sia vegetali Funghi micotossigeni e lieviti patogeni Molti ceppi batterici Amebe Parassiti
69 Molecole attive Gruppo idrossilico soprattutto se legato a sostituente alchilico (timolo, carvacrolo, eugenolo, cinnamaldeide). Gli OE ad alto tenore di fenoli sono più attivi degli altri Lunghezza composti alifatici nelle serie omologhe importante per intensità e specificità (G + o G -) Configurazione cis- più attiva di trans- (cis-ocimene vs. trans-ocimene)
70 Esempi di molecole attive Fenoli Origanum hirtum (carvacrolo); Syzygium aromaticum (eugenolo); Satureja montana e Thymus vulgaris (timolo, carvacrolo) Alcoli Lavandula angustifolia (linalolo); Pelargonium spp. (geraniolo); Melaleuca alternifolia (terpinen-4-olo); Mentha spp. (mentolo) Aldeidi Cinnamomum zeylanicum (cinnamaldeide); Cymbopogon spp. (citrali)
71 Principali OE a fenoli Olio essenziale Cinnamomum zeylanicum fol Foeniculum vulgare Ocimum basilicum Origanum hirtum Pimpinella anisum Satureja montana Molecola caratterizzante eugenolo anetolo eugenol metil etere 60% carvacrolo, timolo anetolo % carvacrolo Syzygium aromaticum eugenolo Thymus vulgaris timolo, carvacrolo Trachyspermum ammi timolo
72 Principali OE ad alcoli Olio essenziale Molecola caratterizzante Citrus spp. α-terpineolo Cymbopogon spp. citronellolo, geraniolo Eucalyptus citriodora citronellolo Lavandula vera; L. x hybrida linalolo, lavandulolo, terpineolo, borneolo, geraniolo Melaleuca alternifolia; M. quinquenervia terpinen-4-olo Mentha spp mentolo Ocimum basilicum linalolo Origanum majorana α-terpineolo, terpinen-4-olo, linalolo Pelargonium spp citronellolo, geraniolo Ravensara aromatica α-terpineolo Salvia sclarea linalolo, α-terpineolo; sclareolo
73 Effetti Carvacrolo su Bacillus cereus a basse concentrazioni 1. Estende la fase di latenza 2. Riduce la crescita specifica massima 3. Riduce la densità finale della popolazione ad elevate concentrazioni 1. Riduce esponenzialmnte la viabilità batterica 2. Aumenta la fluidità della membrana 3. Porta a fuoriuscita di K+ e H+ 4. Riduce il delta di ph transmembranico 5. Collassa il potenziale di membrana 6. Inibisce la sintesi di ATP 7. Morte cellulare
74 Target batterici Effetti su parete e membrana cellulare Disturbo produzione ATP e omeostasi ph Trascrittoma e proteoma cellulari Quorum sensing Anti-ureasi
75 1. Lesioni della membrana citoplasmatica e della parete cellulare, aumento permeabilità e fluidità della membrana, disintegrazione e rilascio di lipopolisaccaridi (carvacrolo, timolo, eugenolo, cinnamaldeide) 2. Interazione con proteine di membrana o periplasmatiche (carvacrolo, timolo, eugenolo) 3. Inibizione enzimi metabolismo energetico (ATP-asi) in G+, riduzione potenziale di membrana e forza motrice protonica dei flagelli, quindi motilità (eugenolo, cinnamaldeide, carvacrolo, para-cimene) Membrana e parete cellulare
76 4. Affinità per la membrana, espansione, riduzione temperatura di fusione (p-cimene, citrali). Membrana e parete 5. Modifica permeabilità tramite integrazione nel doppio strato lipidico, fluidificazione e successivo adattamento del cellulare profilo lipidico (timolo, carvacrolo) 6. Forse inibizione uptake glucosio e glicolisi (eugenolo, cinnamaldeide) 7. G+ e G- rispondono diversamente agli OE, con differenti lesioni delle pareti cellulari (solitamente più gravi per i G+)
77
78 Aumento di permeabilità e fluidità della membrana rende impossibile bloccare il passaggio passivo di H+ e K+ Carvacrolo: carrier transmembrana cationi Riduzione significativa del ph intracellulare Crisi cellulare Omeostasi ph
79 Carvacrolo come carrier transmembranico
80 Carvacrolo: espressione e folding proteine di membrana, espressione HSP in E. coli, inibizione sintesi di flagellina Timolo: espressione HSP60 (GroEL) e HSP70 con misfolding delle proteine di membrana Timolo: percorso del citrato ed ATP-asi, disturbo processi energetici Target intracellulari
81 I microrganismi associati a biofilm sono da 50 a 500 volte più resistenti dei microrganismi planctonici Le molecole QS presenti in G- e G+ regolano produzione di biofilm, motilità, resistenza allo stress, virulenza e capacità di fare colonia. Quorum-sensing Molecole interessanti: cinnamaldeide, citrali, carvone, alfa-pinene. Attivi: Syzygium aromaticum, Pelargonium, Lavandula, Rosa, Rosmarinus e Piper spp. (in particolare Piper bredemeyeri), Allium sativum Meno attivi: Citrus, Eucalyptus e Lippia alba
82 L ureasi è fo da e tale per al u i patoge i (Helicobacter pylori e Klebsiella pneumoniae) per idrolizzare urea ad ammonia Cuminum cyminum mostra attività antiureasi su K. pneumoniae Anti-ureasi
83 Funghi Attività in genere simile a quella sui batteri Lisi membrana e danneggiamento mitocondri: TTO, CdG, Anethum graveolens Data la natura di eucarioti dei funghi, sostanze attive su di loro saranno attive anche sulle cellule umane
84 Target virali Più comune: disturbo strutture del virione necessarie per la penetrazione della cellula. Il carvacrolo lede la capsula virale Meno comune: inibizione sintesi proteica virale a livello post trascrizione (cinnamaldeide); inibizione trasmissione da cellula a cellula (Santolina insularis) Melaleuca alternifolia e Eucalyptus globulus agiscono sia prima sia durante la penetrazione
85 Sinergia negli oli essenziali
86 Sinergia Azio e u itaria di due o più ole ole tale he u a au e ta l attività delle altre i odo da ottenere un effetto finale maggiore di quello che si potrebbe ottenere con qualsiasi delle molecole prese singolarmente in quantità equivalenti.
87 Esempio Sette composti di Thymus vulgaris CT timolo (timolo, carvacrolo, linalolo, p-cimene, borneolo, alfa-terpinene, gamma-terpinene) in rapporto 1:1: 1% antagonistici 21% sinergici 42% additivi 36% indifferenti
88 Meccanismi Inibizione sequenziale di molti passaggi di un percorso metabolico Inibizione degli enzimi che espellono gli antimicrobici Interazioni di molti antimicrobici con le componenti della parete cellulare Interazioni con la membrana e/o la parete cellulare che portano ad un aumento della captazione di altri antimicrobici
89 Molti MS deboli Farmacodinamica Inibizione di molti step Attività sulla membrana Farmacocinetica Sinergia Azione enzimatica Polifarmacia Analogie Farmacologia di rete
90 Due step intracellulari Cinnamaldeide Eugenolo CarvacroloEugenolo/ cinnamaldeide Anti efflusso Farmacocinetica p-cimene Carvacrolo Geraniolo Antibiotico Timolo Carvacrolo Due step di membrana AcrA Proteina intracellulare Enzima Produzione ATP Antibiotico Sintesi proteica
91 La potenza individuale di una molecola non determina il potenziale della combinazione La sinergia è più probabile tra una molecola potente ed una debole: carvacrolo + cimene; eugenolo + mentolo Parametri L additività è più pro a ile o due ole ole egual e te attive: carvacrolo + timolo Le caratteristiche chimiche che rendono una molecola più antibatterica rendono più difficile il partizionamento nella membrana La mancanza delle caratteristiche antibatteriche rende più facile l i filtra e to della e ra a, e la fa ilitazio e del passage di altre molecole
92 Parametri Tre caratteristiche chimiche rilevanti delle coppie sinergiche: 1. proprietà lipofiliche dei monoterpeni 2. potenza dei gruppi funzionali 3. solubilità acquosa di uno dei due composti
93 Applicazioni
94 Agiscono su diverse strutture e target: più difficile comparsa di resistenza Sono attivi su batteri, funghi, protozoi e virus: interessanti in caso di infezioni miste. Caratteristiche OE Oltre ad essere antibiotici possono essere antinfiammatori, immunomodulanti locali, antiossidanti e rigenerativi cutanei Al momento non sono un sostituto per le terapie antibiotiche sistemiche, ma sono molto interessanti per i trattamenti topici
95 Contatto diretto con le mucose infette. Inalazioni e fumigazioni Cautele Areosol: non più di 10 minuti, areare la stanza Fumigazioni: poche gocce in acqua non bollente, applicazioni frequenti, occhi ben chiusi Bambini: acqua meno calda, no eucalipto, menta e OE irritanti, fumigazioni dirette e areosol prolungato
96 Materiale Dosi Olio vegetale 600 ml Oleolito Iperico 200 Unguento respiratorio OE Eucalyptus globulus 50 OE Thymus vulgaris 40 OE Melaleuca alternifolia 40 OE Cymbopogon spp. 40 OE Mentha x piperita (Rosmarino per bambini) 30 Applicare al torace al mattino e prima di andare a letto. Usare puro in adulti, diluito 1:3 in olio v
97 Penetrazione transdermica accoppiata a inalazione lenta Applicazioni topiche Igiene delle mani. Ferite Ferite infette Infezioni dermatologiche
98 Melaleuca alternifolia Syzygium aromaticum Miscela antivirale topica Eucalyptus globulus/citriodora Cymbopogon spp. Salvia officinalis Thymus/Origanum
99 Gli OE più attivi
100 Nome botanico OE antibatterici Composto più attivo Tolleranza delle mucose Aniba rosaeodora linalolo buono Cinnamomum spp. cortex cinnamaldeide dermocaustico Citrus bergamia linalolo, cumarine buono Cymbopogon martini geraniolo, citrali buono Eucalyptus citriodora citrali buono Lavandula spp. varie buono Melaleuca alternifolia terpinen-4-olo ecc. medio Origanum spp. Carvacrolo irritante Pelargonium spp. varie buono Salvia spp. vari (borneolo, linalolo) medio Satureja montana carvacrolo irritante Syzygium aromaticum Eugenolo irritante/medio Thymus vulgaris timolo irritante Trachispermum ammi Carvacrolo irritante
101 OE antimicotici Nome botanico Composto più attivo Tolleranza delle mucose Cinnamomum spp. cortex cinnamaldeide dermocaustico Cymbopogon flexuosus/citratus citrale buono Cymbopogon martini geraniolo buona Eucalyptus globulus 1,8-cineolo Laurus nobilis vari buono Litsea citrata citrale medio Melaleuca alternifolia Terpinen-4-olo buona Melaleuca quinquenervia alfa-terpineolo, 1,8-cineolo Origanum spp. carvacrolo irritante Pelargonium x asperum Citronellolo eccellente Satureja montana carvacrolo irritante Thymus vulgaris CT timolo timolo irritante
102 OE antivirali Nome botanico Composti attivi Artemisia arborescens Artemisia vulgaris a- e b-tujone, 1,8cineolo, carveolo Target Tollerabilità HSV 1, 2 Tossico YFV Cinnamomum camphora alfa-terpineolo, 1,8CT cineolo cineolo HSV Eccellente Cinnamomum camphora Linalolo CT linalolo HSV Eccellente Cinnamomum zeylanicum Cinnamaldeide Influenza Irritante, sensibilizzante Cymbopogon citratus/flexuosus Geraniale e nerale HSV Buona Cymbopogon martinii Geraniolo HSV Eccellente Eucalyptus globulus 1,8-cineolo HSV Eccellente
103 OE antivirali Nome botanico Composti attivi Hyssopus officinalis Laurus nobilis Target Tollerabilità HSV 1 buono/medio b-ocimene, 1,8-cineolo, ae b-pinene Lippia alba/origanoides YFV Lippia junellana/turbinata Virus Junin Litsea citrata nerale e geraniale HSV Media Melaleuca alternifolia Terpinen-4-olo, alfaterpineolo, terpinolene HSV 1, 2, influenza Buona H1N1 Melissa officinalis Citrali, citronellale HSV 1, 2 Mentha xpiperita mentolo HSV 1, 2, e aciclovir resistenti medio
104 OE antivirali Nome latino Composti attivi Origanum vulgare Rosmarinus officinalis CT verbenone Tollerabilità YFV Verbenone Salvia fruticosa/officinalis Santalum album Target santalolo HSV Eccellente HSV 1 Buona HSV 1 buono Syzygium aromaticum Media Thymus vulgaris timolo e carvacrolo HSV 1 irritante Thymus vulgaris CT tujanolo Tujanolo HSV Eccellente Trachyspermum ammi Timolo HSV Irritante Zingiber officinale HSV 1
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