Stunning, hibernation and viability of

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1 Stunning, hibernation and viability of the myocardium. Imaging molecolare Acquisition con PET protocols Raffaele Giubbini, Barbara Paghera Raffaele Giubbini Cattedra e U.O. di Medicina Nucleare Università e Spedali Civili Brescia giubbini@med.unibs.it 1

2 Targeting moiety Viruses - gene targeting Antibodies Peptides Small molecules Dual recognition Inherent Diseased tissue Atherosclerosis Neuro-degenerative Tumour Signal agent PET - 18F, 64Cu, 125I SPECT - 99mTc, 111In Biomarker/Target Physiologic state Receptor Enzyme DNA/RNA Examples Overactive cell receptors Over/under-expressed proteins Over/under-expressed genes Gene mutations, omissions, multiple copies

3 Anatomy Dall anatomia all imaging molecolare: unità di misura Biology Zeptomolar Mole/Kg Attomolar Mole/Kg Optical Stem cell function Femtomolar Mole/Kg Signal transduction Picomolar Mole/Kg ~10 2 atoms/cell NM/PET Gene expression Physiology Receptors MRS Metabolism MRI ~3x10 7 atoms/cell Perfusion Echocardio, NM/PET X Ray Angio MSCT X Ray Pump function ~10 9 atoms/cell Nanosystems Protein dynamics Nanomolar 10-9 Mole/Kg Micromolar 10-6 Mole/Kg Millimolar 10-3 Mole/Kg

4 Più di 100 neurotrasmettitori ciascuno correlato ad uno specifico Recettore Enzima Proteina vettore Targets potenziali per il neuroimaging PET/SPECT

5 Abass Alavi MD The First Brain FDG Image

6 The First Whole-Body FDG Image Abass Alavi MD

7 Brain FDG study Abass Alavi MD University of Pennsylvania

8 Abass Alavi MD

9 Targets che possono essere studiati con la PET

10 Demenza

11 Classificazione (DSM IV) DEMENZE Demenze primarie (degenerative) - Malattia di Alzheimer (AD) - Atrofie lobari - Demenze associata a disturbi extrapiramidali Demenze secondarie - Demenza vascolare - Cause metaboliche, tossiche, nutrizionali - Cause infettive - Tumori, trauma cranico - Idrocefalo normoteso

12 18 F-FDGFDG L uptake di FDG si correla all attività dell esochinasi

13 DIAGNOSI DIFFERENZIALE NORMALE FTD 18 F-FDGFDG NORMALE AD

14 18 F-FDG: FDG: follow-up AD NORMALE Ipometabolismo glucidico nella corteccia associativa Esordio AD Progressione dell ipometabolismo nella corteccia associativa Diagnosi definitiva

15 La PET con 18F-FDG FDG evidenzia ipometabolismo glucidico indicativo di morte cellulare e conseguente perdita permanente delle funzioni cognitive Nei pazienti MCI sono presenti alterazioni funzionali, ma è Attualmente difficile stabilire se un MCI progredirà ad AD Queste limitazioni hanno incoraggiato i ricercatori a cercare nuove tecniche di imaging in grado di diagnosticare ancora più precocemente l AD l e monitorare la risposta alla terapia Avrebbe un significato enorme che l imagingl dell amiloide permettesse l identificazione l dei pazienti a rischio di AD all interno del gruppo eterogeneo degli MCI

16 Imaging dell amiloide 10 aa fa sviluppo di RF per l amiloide l PIB.N-methyl-11C]2-(4 - (methylamino)phenyl-6-hydroxy- benzothiazole 1 studio 11 C-PIB Upsala,, Svezia, 2002 in collaborazione con l Università di Pittsburgh (Karolinska Institutet e Uppsala University) > 500 soggetti sono stati studiati nel mondo

17 TRACCIANTI PER L AMILOIDEL

18 11C-PIB PET marcatore per l amiloidel 512 KeV 20 min

19 La PET con traccianti per l amiloide l ha mostrato più elevati livelli di amiloide cerebrale in pazienti con demenza rispetto ai controlli (Verhoeff et al Am J Geriatr Psych 2004) 11 C-PIB (Klunk WE et al Ann Neurol 2004) 16 AD lieve; 09 HC Significativo accumulo nella corteccia associativa parieto- temporale e frontale e nel cingolo posteriore (13/16AD; 0/9 HC) Uptake basso e simile nel ponte e cervelletto di entrambi i gruppi

20 Significativa correlazione inversa tra l uptakel di 11 C-PIB e di 18 F-FDG FDG (Klunk et al; 2004)

21 Come procede il deposito di amiloide nel cervello dei MA? Furumoto S, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2007, Vol. 7, No. 18

22 Studio di follow-up a 2 aa con 11 C-PIB (Engler H, Forsberg A, Almkvist O, et al. Brain ) - non significativi cambiamenti nell accumulo di PIB rispetto al basale - evidente ipometabolismo glucidico in tutti i pazienti, specie quelli con peggioramento delle performance cognitive di più di 3 punti al MMSE

23 Come procede il deposito di amiloide nel cervello dei MA? Engler H, Forsberg A, Almkvist O, et al. Brain

24 7 MCI converters ---> elevato uptake di PIB al basale convertirono a MA dopo 2 aa 10 MCI non converters ---> > basso uptake di PIB al basale (Forsberg A, Engler H, Almkvist O, et al. Neurobiol Aging )

25 Come procede il deposito di amiloide nel cervello dei MA? Forsberg A, Engler H, Almkvist O, et al.. Neurobiol Aging

26 VANTAGGI - L imaging dell amiloide con 11C-PIB è stato considerato uno dei più significativi progressi nel campo della ricerca sull AD negli ultimi anni (Nature Medicine - vol 12:7, p767,2006) LIMITI - il decadimento rapido (20 ) ) e la non facile produzione lo rendono non adatto per un uso come agente diagnostico di routine nella maggior parte dei centri 18F (emivita 110 ) Gli sforzi attuali, che derivano dalla stretta collaborazione tra i radiofarmacisti dell Universit Università di Pittsburgh, sono quelli di commercializzare PIB marcato con 18 F che ha un emivita più lunga ed è più facile da utilizzare come futuro strumento per la diagnosi ed il monitoraggio della terapia

27 Disturbi del movimento

28 La diagnosi di IPD non è sempre agevole in fase iniziale (diagnosi non corrette 20-25%) 25%) Meara et al., 1999; Jankovic et al., 2000

29 Parkinsonismo Neurodegenerativo Pseudo-parkinson Secondario (IPD) Multi system atrophy (MSA) Corticobasal degeneration (CBD) Progressive sopranuclear palsy (PSP) Lewi body disease (LBD) Idrocefalo normoteso M. Binswanger (SAE) Tumori frontali AIDS-Encefalopatie Farmaci Ictus Trauma cranico Flogosi Intossicazione

30 RADIOFARMACI RECETTORIALI: IL SISTEMA DOPAMINERGICO 18 F-L-DOPA PET Attività DOPAdecarbossilasi 18 F-Fluoroetilspiperone 11 C-Raclopride Recettori D2 (post-sinaptici) SPECT 123 I-EPIDEPRIDE Recettori D2 123 I-IBZM (post-sinaptici) 123 I-ß-CIT 123 I-FP-CIT 99m Tc-TRODAT Trasportatore della Dopamina (DAT)

31 IPD: 18 F-DOPA Normale IPD 1. La riduzione dell uptake di 18 F-DOPA è più marcata nel putamen 3. Si correla alla severità della malattia 2. E asimmetrica e diviene più simmetrica col progredire della malattia

32 18 F-DOPA: PARKINSONISMI ATIPICI Se un paziente con sindrome acinetico-rigida ha un uniforme uniforme riduzione della captazione di 18F-DOPA nello striato è più probabile un PARKINSONISMO ATIPICO IPD MSA Brooks et al., Ann Neurol 1990;28:547 da Antonini et al. Brain 1997; 120:2187

33 SPECT CON MARCATORI DEL DAT ( 99m Tc-TRODAT; 123 I-ß-CIT, 123 I-FP-CIT: DaTSCAN): risultati simili alla 18 F-DOPA PET ET IPD LBD

34 RACLOPRIDE SND: il legame della raclopride è ridotto negli striati IPD: il legame della raclopride rivela un incrementato numero di recettori D2 nel putamen, probabilmente legato ad un meccanismo di compenso alla riduzione di Dopa. 18F-DOPA IPD: riduzione dell uptake di Dopa nel putamen SND: il legame della Dopa è ridotto negli striati

35 IPD/PARKINSONISMO ATIPICO IPD/PARKINSONISMO ATIPICO PSP Normale IPD 18 F-DOPA 11 C-Raclopride

36 PSP DIAGNOSI DIFFERENZIALE DIAGNOSI DIFFERENZIALE

37 MALATTIA CEREBROVASCOLARE

38 TRACCIANTI PET Caratteristiche fisiche F(x) esplorata Di flusso 15 O 2 -H 2 O 512 KeV,, 2 min CBF 15 O 2 -CO 512 KeV,, 2 min CBV Di metabolismo 15 O KeV,, 2 min CMRO 2 18 FDG 512 KeV,, 110 min CMRglc Ipossia 18 F-FMISO/FETNIM FMISO/FETNIM 512 KeV,, 110 min Tessuto ipossico Recettoriali 11 C-Flumazenil 512 KeV,, 20 min Vitalità cellulare

39 Con la PET è possibile evidenziare: Alterazioni nel territorio di distribuzione del vaso colpito Di grado severo e focale Talvolta multiple Estensione cortico- sottocorticale Deficit di metabolismo (CMRgcl) 18 F-FDGFDG Danno funzionale estensione maggiore del danno strutturale (ischemia perinfartuale)

40 Con la PET è possibile evidenziare: Deficit di perfusione (CBF) ( 15 O 2 -H 2 O) Consumo di ossigeno ( 15 O 2 ) PRESENZA DI TESSUTO CEREBRALE VITALE Marker di integrità neuronale: ( 11 C-Flumazenil) si lega ai recettori GABAergici ampiamenti distribuiti nei neuroni corticali integri presenti nella sostanza grigia

41 Penombra ischemica Attualmente l obiettivo principale dell imaging funzionale è la precisa identificazione dell estensione della PENOMBRA ISCHEMICA per un ottimale selezione delle opzioni terapeutiche e il miglioramento prognostico ICTUS ISCHEMICO IN FASE ACUTA: mismatch tra deficit di perfusione/ deficit di captazione del flumazenil. Esiste un area di ipoperfusione in cui il tessuto è ancora vitale e che può trarre beneficio dalla trombolisi < penombra >

42 Vitalità (Heiss et al. 2000) Captazione del Flumazenil CBF e vitalità tissutale nelle prime 3 h di un ictus ischemico acuto: nessun difetto di captazione del FMZ e normale TC di controllo Ictus ischemico acuto: CBF e vitalità tissutale nelle prime 3 h. Vasta area di ridotta captazione del FMZ corrispndente a vasto infarto alla TC di controllo

43 Effetto della trombolisi CBF: prima della terapia CBF: controllo a 24h MRI: controllo a 2 settimane CASO 1 CASO 2

44 All interno della penombra esiste un mismatch tra CBF, severamente ridotto ( misery perfusion ) ed aumentata estrazione di ossigeno. La sopravvivenza del tessuto è legata ad un più efficiente utilizzo dell ossigeno => in questa condizione si verifica un incremento della frazione di estrazione dell ossigeno (OEF) Questo effetto può essere valutato confrontando la perfusione (CBF) (H 2 O 15 ) ed il consumo di ossigeno (CMRO 2 ) misurato con inalazione di O 15

45 ICTUS ACUTO TESSUTO VITALE nella parte posteriore dell infarto identificato da preservata estrazione di O 2 e legame del flumazenil

46 Epilessia

47 Indicazione Valutazione pre-chirurgica di pazienti epilettici: (Epilessia parziale, semplice o complessa) - Farmaco-resistente resistente da almeno 2 aa -Facile localizzazione del focus epilettogenico e della sua propagazione primaria (epilessia temporale) - Facile rimozione del focus (no danno funzionale)

48 Fase ictale: rara (pazienti con crisi non convulsive durante l esame) incrementato metabolismo glucidico nel focus epilettogenico Fase interictale interictale: ipometabolismo glucidico e più ristretta area di ridotta captazione di 11 C-Flumazenil

49 Epilessia focale in un cavernoma Szelies et al FASE INTERICTALE

50 Epilessia Temporale FASE INTERICTALE Pz. con epilessia parziale complessa non responsiva alla terapia MRI: normale T1 MRI 18 F-FDG: ipometabolismo glucidico ippocampo dx FDG- PET 11 C-FMZ: ridotto uptake nell ippocampo dx FMZ- PET

51 FASE ICTALE FASE ICTALE

52 Visualizzazione e caratterizzazione dei tumori cerebrali maligni

53 Studi diversiiversi di neuroimaging potrebbero essere utilizzati per ottenere ulteriori informazioni sulla biologia del tumore e monitorare la risposta alla terapia (Jacobs et al. 2001) Alterazioni della BEE MRT (T1+Gd) => Metabolismo glucidico [ 18 F]FDG Proliferazione => Uptake aminoacidico [ 11 C]MET

54 PET: 18 F-FDGFDG 11 C-MET SPECT Tc-MIBI/ MIBI/Tetrofosmina 99m Tc - Diagnosi precoce - Informazioni sull attivit attività biologica - Diagnosi differenziale recidiva/radionecrosi - Guidare la biopsia - Follow-up

55 IL METABOLISMO TUMORALE È DIVERSO DA QUELLO DEL TESSUTO NORMALE: ALCUNI DI QUESTI CAMBIAMENTI POSSONO ESSERE VISUALIZZATI CON LA PET Uptake e fosforilazione del glucosio sono incrementati: ciò è probabilmente correlato ad un cambiamento dell attivit attività dell esochinasi esochinasi ( 18 F-FDG) FDG) (Dominguez et al., Metabol. Brain Dis. 1987; Lowry et al., J Neurochem ) Metablismo aminoacidico è aumentato ( 11 C-Metionina, 18 F-Fluorotirosina) Fluorotirosina) Avendo un ridotto uptake nei neuroni normali, vi è un elevato rapporto tumore/fondo con netta distinzione tra tumore e tessuto normale

56 Uptake del glucosio significativamente aumentato nei gliomi maligni (WHO III e IV) rispetto agli astrocitomi di basso grado. DiChiro et al., Invest Radiology 1987 I valori di captazione hanno una stretta correlazione con la prognosi persino nell ambito di tumori dello stesso grado. Hoelzer et al., J et al., J Comput Assist Tomogr 1993 Nei gliomi a rapida crescita, coesistono tessuto proliferativo e necrotico: ciò determina un disomogeneo uptake di glucosio che è un importante segno di malignità. Nella radionecrosi non si evidenzia ipermetabolismo

57 GLIOMA AD ALTO GRADO MRI-T1 18 F-FDG 11 C-metionina GLIOMA A BASSO GRADO

58 MRI + Gd MRI + Gd COREGISTRAZIONE 11 C - Metionina 18 F-FDGFDG A.Jacobs

59 Follow-up con 18 F-FDG FDG e 11 C-MET Tumore a basso grado del lobo parietale sx (WHO II): elevato uptake di 11 C-MET, non di 18 F-FDG Incrementato uptake 11 C-MET (crescita tumorale) Controllo post-radioterapia: riduzione dell uptake di 11 C-MET e Significativo incremento ipometabolismo dell uptake Area glucidico di 11 C-MET incrementato => Recidiva! metabolismo glucidico perilesionale: recidiva? Controllo post-chirurgico: tessuto proliferante perilesionale

60 Recidiva/radionecrosi (Thiel et al. 2000) Follow-up in paziente operato e sottoposto a radioterapia per tumore cerebrale maligno. MRI: vasta struttura cistica del lobo parietale dx; presenza di tessuto non caratterizzabile medialmente alla cisti Fusione di immagini (MRI e 11 C-MET: incrementato uptake di 11 C-MET (tumore!)

61 PET SPECT sestamibi tetrofosmine MRI putamen TG PSP IBZM raclopride SND PET/CT scinti MSA GABA